循證醫學證據的制造——

系統評價與及Meta分析循證醫學

EvidenceBasedMedicine遵循臨床研究證據的醫學提倡結合三方面作出臨床決策

認真、慎重地使用最新、最好的研究證據結合臨床專業知識和技能尊重病人的選擇Thebuzzwordinmedicineinthe21stcentury:

Whereistheevidence?臨床證據的分級分級證據類型Ia(best)SystematicreviewofRCTsIbIndividualrandomizedcontrolledtrialIcAllornonecaseseries2aSystematicreviewofcohortstudies2bRCTwith<80%follow-uporcohortstudy2c3aOutcomesresearch3bSystematicreviewofcase-controlstudies4Individualcase-controlstudy5(worst)Expertopinion證據類型的“金字塔”式分級/EBM2/2100.htm系統評價

SystematicReview“Asystematicreviewisareviewinwhichthereisacomprehensivesearchforrelevantstudiesonaspecifictopic,andthoseidentifiedasthenappraisedandsynthesizedaccordingtoapredeterminedandexplicitmethod”

系統評價是按照既定規則進行的，針對具體問題的，全面收集研究證據并進行識別、合成和總結，并可從方法學角度評價的綜述“Ameta-analysisisthestatisticalcombinationofatleast2studiestoproduceasingleestimateoftheeffectofthehealthcareinterventionunderconsideration”

薈萃分析是通過對可組合的多個各自獨立的研究結果進行組合或整合統計學分析，獲得某個臨床干預措施效應量的唯一一個數據值薈萃分析Meta-Analysis綜述性文獻的類型綜述系統評價薈萃分析單病例薈萃分析Weoftenneedtomakesenseofmultiplestudiesaddressingthesamequestion我們經常需要準確判斷針對一個問題的多項研究的真假Wecaneitherpickthosestudiesthatmostagreewithourpreconceptionsormakeanunbiasedassessmentofasmanyofthestudiesaspossible可以選擇與我們的觀點一致的研究,也可以毫無偏見的評估所有的研究Theunbiasedapproachisknownassystematicreview,andwhendonewellcanleadtothemostreliablesynthesisofthedata這種毫無偏見的途徑就是系統評價,如果使用恰當可以成為最可靠的臨床證據為什么進行系統評價?Answeraspecificquestion回答一個特定的問題Reducebiasintheselectionandinclusionofstudies盡可能的降低選擇和納入研究的偏倚Appraisethevalidityandqualityoftheincludedstudies恰當地評估納入研究的真實性和質量Tosummarisethemobjectively總結它們并獲得最客觀地結論系統評價的目的系統評價流程研究主題設計方案討論總結統計分析評估偏倚摘錄資料選擇文獻檢索文獻系統評價工具書ClinicalQuestion

臨床問題不但是找查證據的第一步，而且提出一個好的、可回答的問題本身就是循證醫學實踐的第一步針對使用證據提出的問題除影響檢索策略制定，還可從檢索結果所涉及的問題來判斷該證據能否用于臨床決策參考針對提供證據提出的問題將影響系統評價或指南的制定的全過程:如證據類型和數據庫的選擇、檢索策略制定，臨床相關性和真實性評價及結果變量的分析等為什么首先提出問題?臨床問題包括哪些要素?P–PatientsI-InterventionC-ComparisonO–Outcome目標人群干預措施對照措施臨床結局Patient/Population問：“我怎樣來描述我所治療的病人?”

注意準確和簡潔例：高眼壓性的原發性開角型青光眼Intervention問：“哪個是我考慮的干預措施?”

注意專指性例：0.005%拉坦前列素滴眼液Comparison問：“什么是用于對照的治療措施?”

注意專指性例：0.5%噻嗎心安滴眼液Outcome問：“我所關注的結局是什么?”/“什么是干預所帶來的影響？”

注意專指性例：降低IOP的效果確定問題的范圍多大?提供證據(doer)為解決單個證據結論不一致的問題，回答尚無確切答案的問題或解釋臨實踐中所遇到的變異問題等臨床問題的范圍不宜太寬使用證據(user)根據當前臨床工作的需要窄寬提問范圍信息量多，異質性增大推廣受限，同質性增大如何構建好的臨床問題?

應考慮三個方面：FocusedAnswerableRelevant聚焦的可答復的有價值的StudyProtocol

研究方案設計方案根據制定的臨床問題，初步確定檢索策略及選擇標準檢索并獲取相關的文獻閱讀文獻，修訂檢索策略及選擇標準，并確定質量評分標準、統計學方法制定最終的研究方案SearchStudies

檢索文獻如何確定檢索途徑?多種渠道、多種方式的全面檢索電子數據庫（PUBMED,EMBASE,COCHRANE）網絡檢索（GOOGLE學術,YAHOO!,會議資料）手工檢索（紙質資料,參考文獻）“陰性”結果的文獻不容易被發表Whatwewanttoachieve?

臨床問題：研究對象、干預措施、對照措施、臨床終點檢索詞：MeSH、自由詞Howcanwedo?納入文獻的類型(干預性研究：RCT)檢索數據庫(Cochrane、PubMed、Embase)如何確定檢索策略?PubMedDatabasePubMed數據庫是美國國立醫學圖書館建立的一個醫學文獻檢索系統，完全免費，包括Medline、Pre-Medline、PublisherSuppliedCitation三部分/pubmed

自由詞檢索單詞、短語、縮寫

glaucoma,ocularhypertension,POAG著者姓名

ChengJW,ChengJ,SmithJ期刊相關信息:刊名全稱、縮寫、ISSN

JournalofGlaucoma,JGlaucoma,1057-0829

主題詞檢索醫學主題詞(MedicalSubjectHeadings,MeSH)

總計2萬多個醫學詞匯，樹狀結構表如：Glaucoma,Cataract,OrbitalNeoplasms副主題詞

80多個副主題詞檢索限制鍵(Limits)文獻類型(TypeofArticle)語種(Languages)出版日期(PublishedDates)年齡(Ages)性別(Gender)研究對象(Species)檢索規則截詞檢索

glaucom*:glaucoma,gluacomas,glaucomatic詞語檢索

“primaryopen-angleglaucoma”,“deepsclerectomy”邏輯運算

AND,OR,NOTEmbaseDatabase由Elsevier公司出品,ExcerptaMedica荷蘭醫學文摘的在線版本,收錄自1974年起的內容,涵蓋70多個國家/地區出版的5000多種期刊,覆蓋各種疾病和藥物信息無可匹敵的歐洲、亞洲文獻匯總

Medline+Embase=EMBASE.comCochraneLibraryCochrane圖書館(CLIB)是一個的收集高質量衛生保健決策證據的檢索系統,收錄內容包括：CLIB協作網系統評價、來自衛生技術評價、經濟評價等系統評價的摘要信息和單個臨床試驗相關信息等系統提供的檢索界面可對多個數據庫同時進行檢索/SelectStudies

選擇文獻選擇文獻要點制定選擇標準多人獨立選擇詳盡的選擇流程策略可重復ExtractData

摘錄資料摘錄資料要點預讀文獻確定需要的資料編制一個詳細的列表

識別文獻的“命名”

試驗設計方案基線資料臨床治療終點可能導致異質性的相關資料多人獨立重復摘錄RiskofBias

偏倚風險納入研究的真實性，決定了系統評價的結論可靠程度納入研究的偏倚程度，決定了研究結果的真實性大小如果單項研究的結果存在偏倚，而且在完全不考慮真實性的情況下進行合并，則系統評價的結果也會存在偏倚而不可靠

非但不能成為最佳證據，甚至會產生錯誤評價納入研究真實性，是系統評價的最核心部分為什么評估研究真實性?研究真實性外部真實性：是否提出一個適當的問題內部真實性：是否恰當地回答了問題偏倚風險評估質量評價偏倚及偏倚風險偏倚,一種系統誤差,指研究結果或推論偏離真實值,導致高估或低估干預效應偏倚風險的不同可以解釋納入研究的變異性,比如解釋結果的異質性隨機序列產生

分配隱藏受試者和研究者的施盲結局評價者的施盲不完全結局數據選擇性報告其他偏倚偏倚風險評估工具選擇偏倚選擇偏倚實施偏倚測量偏倚減員偏倚報告偏倚每項條目的偏倚風險匯總圖每項研究每項條目的偏倚風險結果質量評價質量評分系統：Jadad評分標準

Delphi評分表格StatisticalAnalysis

統計分析EffectSize

效應尺度分類變量(DichotomousOutcome)每個病人的結局只能是兩種可能性之一，如生與死，痛或不痛，吸煙與不吸煙等怎樣選擇反應效果的統計量(OR，RR，RD)?取決于我們希望從綜合的統計量中得到什么信息：從交流的意義上看?從效果指標間的一致性來看?從數學特性上來看?分類變量的效應尺度OddsRatio比值比(優勢比)RelativeRisk相對危險度(RiskRatio)RiskDifference危險差發生未發生合計治療組aba+b對照組cdc+dOR=(a/b)/(c/d)RR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]RD=a/(a+b)-c/(c+d)ORRRRD名稱比值比相對危險度危險差名義病例組與對照組暴露率之比干預組與對照組結局發生率之比干預組與對照組結局發生率之差公式(a/b)/(c/d)[a/(a+b)]/[c/(c+d)]a/(a+b)-c/(c+d)指標類型相對(比值)相對(比值)絕對(差值)適用范圍病例對照研究(回顧性的病因學分析)隊列研究，隨機對照研究(前瞻性)隨機對照研究(前瞻性)分類變量的效應尺度連續性變量(Continuous

Outcome)數值變量：如血壓、身高等資料需正態分布偏態分布，中位數等不適合所有試驗的測量單位相同時選權重均數差(WMD)各試驗測量單位不同時選標準化均數差(SMD)方法學不及分類資料成熟連續性變量的效應尺度WeightedMeanDifference

加權均數差StandardizedMeanDifference標準化均數差均數標準差治療組MaSDa對照組MbSDbWMD=Ma–MbSMD=Ma–MbSD

HeterogeneityTest

異質性檢驗什么是異質性?任何變量都可能導致文獻之間的異質性了解合并各單個研究的結果是否合理？理論上各單個研究結果應該是相同的-合并才合理實際上不可能完全相同(機遇的作用)，但差異不應該有統計學的顯著性如果各試驗結果之間差異有顯著性，應該了解原因進行相應處理各個試驗治療效果一致則支持這可能是真正的效果如何識別異質性?通過圖表各研究的可信區間重疊越多，同質性越好各研究的可信區間重疊越少，異質性越明顯不重疊者異質性有顯著性差異如何識別異質性?通過統計學檢驗同質性好時，Q值應該與自由度為K-1的2值一致(K為研究的數目)，將2值作為Q值看Q(2)值越大提示異質性越大Q(2)值大于自由度(K-1)，提示存在異質性P>0.10,同質；P≦0.10,異質I2的計算及其意義?RevMan軟件，出現新的異質性指標I2

I2=×100%I2可用于衡量研究結果異質性程度大小的指標。描述有各個研究所致的，而非抽樣誤差所引起的變異(異質性)占總變異的百分比I2不大于50%，異質性是可以接受的Q–(K-1)Q解釋：亞組分析、Meta-回歸、敏感性分析不進行結果的定量合并：只做定性的描述分析忽略：采用固定相應模型(fixedeffectsmodel)原因：采用隨機相應模型(randomeffectsmodel)異質性的處理OverallEffect

匯總效應量什么是匯總效應量?用多個獨立研究的某個指標的合并統計量反映試驗效應，即匯總效應量(overalleffect)如何選擇效應模型?固定效應模型：假定個體研究的方差齊性

Mantel-Haenszel法隨機效應模型：假定個體研究的方差非齊性結果更保守DerSimonianandLaird法可信區間(ConfidenceintervalCI)真值可能存在的范圍，反映結果的精確性常規選擇95%CI范圍越寬，橫線越長，說明樣本量小，結論不精確可靠范圍越窄，橫線越短，說明樣本量大，結論較精確可靠Meta-分析圖(森林圖)一條短橫線代表一個試驗結果的可信區間(CI)，越短結果越精確、越肯定中線代表兩組效應量相等最下方的棱型符號代表所納入試驗的綜合結果短橫線/棱型符號與中線接觸或相交示差異無統計學意對不利結局，短橫線在中線左邊示有效，在右邊示無效，對有利結局則相反統計分析軟件免費軟件ReviewManager5.2收費軟件STATAMetaModuleComprehensiveMetaAnalysis2.0

PublicationBias

發表偏倚什么是發表偏倚?當結果陽性并有統計學意義時，應解釋結果是否受發表偏倚的影響發表偏倚指陽性結果的研究較陰性結果的研究更易得到發表的傾向對系統評價結果的影響：使其結果不真實，造成對臨床實踐的錯誤導向發表偏倚的可能原因研究的設計和實施導致的發表偏倚小樣本的研究,只選擇可能是機遇造成的陽性結果發表選擇易于出現陽性結果的療效判斷指標,研究效果被夸大觀察指標的增多,或進行亞組分析，產生陽性結果的可能性會增大發表偏倚的可能原因研究者是否送交研究報告產生的發表偏倚雜志編輯對陽性結果的偏好產生的發表偏倚因資助機構不同產生的發表偏倚應對發表偏倚的措施全面收集發表與未發表的研究報告全面登記即將進行的臨床試驗并跟蹤陽性結果,注意發表偏倚檢驗是否存在發表偏倚的可能，如漏斗圖說明發表偏倚的可能性和影響如何識別發表偏倚？BMJ2001;323:101–5.漏斗圖對稱性統計學檢驗Egger法Begg法失效安全數Sensitivityanalysis

敏感性分析敏感性分析目的是了解系統評價結果的穩定性和可靠性指改變某些影響結果的重要因素,如納入標準、研究質量差異、失訪情況、統計方法和效應量的選擇,重新進行Meta分析,觀察匯總效應量的變化敏感性分析結果沒有本質改變:Meta分析結果較為可信結果不同:存在與干預措施效果相關、潛在的重要因素,慎重解釋結果和作出結論不同效應模型的敏感性分析同質:固定效應模型異質:分析原因;分層處理等達到同質,固定效應模型;分層處理仍不同質,隨機效應模型異質:固定效應模型+隨機效應模型,結果的相似度,確定小樣本研究對匯總效應量的影響Discussion

討論—解釋結果結果的總結結果的強度證據的質量:納入研究的方法學質量及其不足之處系統評價本身的方法及可能的偏倚系統評價結論的穩定性與既往研究和綜述進行比較的相同點和不同點結果的解釋系統評價的結論可以應用于哪些特定的人群干預的效果受哪些因素的影響結果的實用性對臨床實踐的意義：結果是否能幫助指導一般的決策或特異情況下的決策？對臨床研究的意義：重視說明結果的不肯定性(如果存在)，指出進一步研究的方向結論的描述Theresultsofyoursystematicreview(evenifinincludesameta-analysis)maybewrong有時系統評價也會出現錯誤的結論，即使它還包含薈萃分析也不能幸免

NEnglJMed1997;337:536-42.系統評價并不是神話！Prospectiveobservationalstudies MOOSERandomisedcontrolledtrials PRISMAGeneticassociations HuGEreviews嚴格執行質量體系，避免錯誤！CaseOneofSystematicReview

系統評價案例之一EuropeanGlaucomaSociety:TerminologyandGuidelinesforGlaucomaIIIndEdition.18751925197819921994199619982001200520062008毛果蕓香堿腎上腺素噻嗎洛爾噻嗎洛爾/毛果蕓香堿多佐胺拉坦前列素溴莫尼定噻嗎洛爾/多佐胺噻嗎洛爾/溴莫尼定Tafluprost貝美前列素曲伏前列素拉坦前列素/噻嗎洛爾貝美前列素/噻嗎洛爾曲伏前列素/噻嗎洛爾局部抗青光眼藥物vanderValkR,etal.

Ophthalmology

2005;112:1177-1185開角型青光眼的藥物干預研究對象：原發性開角型青光眼、高眼壓癥干預措施：所有常用的局部抗青光眼藥物觀察終點：藥物作用高峰、低谷的眼壓相對下降值資料來源：Medline,Embase,Cochrane數據庫

2000年12月收錄資料：28篇隨機對照臨床試驗vanderValkR,etal.

Ophthalmology

2005;112:1177-1185藥物作用高峰的眼壓相對下降值（%）安慰劑倍他洛爾噻嗎洛爾布林唑胺多佐胺溴莫尼定拉坦前列素曲伏前列素貝美前列素ChengJW,etal.Ophthalmology

2009;116:1243-1249研究對象：正常眼壓性青光眼干預措施：所有常用的局部抗青光眼藥物觀察終點：藥物作用高峰、低谷的眼壓相對下降值資料來源：Medline,Embase,Cochrane數據庫

2008年10月收錄資料：15篇隨機對照臨床試驗正常眼壓性青光眼的藥物干預安慰劑倍他洛爾噻嗎洛爾布林唑胺多佐胺溴莫尼定拉坦前列素曲伏前列素貝美前列素ChengJW,etal.Ophthalmology

2009;116:1243-1249藥物作用高峰的眼壓相對下降值（%）ChengJW,etal.JGlaucoma

2009;18:652-657研究對象：慢性閉角型青光眼干預措施：噻嗎洛爾,拉坦前列素,曲伏前列素,貝美前列素觀察終點：藥物作用高峰、低谷的眼壓相對下降值資料來源：Medline,Embase,Cochrane數據庫

2008年7月收錄資料：9篇隨機對照臨床試驗慢性閉角型青光眼的藥物干預藥物作用高峰、低谷、日均的眼壓相對下降值（%）ChengJW,etal.JGlaucoma

2009;18:652-657CaseTwoofSystematicReview

系統評價案例之二TrabeculectomyExcessivefiltrationMorecomplicationNPGSLesscomplicationEfficacy?PARTONEThecompletesuccessrateofallNPGSPARTTWOThecomparisonbetweenNPGSandtrabeculectomyPARTTHREEThecomparisonbetweenNPGSwithandwithoutimplantPARTFOURThecomparisonbetweenNPGSwithandwithoutmitomycinCPARTFIVEThecomparisonbetweenNPGSwithMMCandTEwithMMC制造系統評價的經驗高質量的系統評價是最佳參考，“依葫蘆畫瓢”是初寫者的途徑可持續發展是系統評價做大做強的根本，要“咬定一個方向不放松”，切勿“東打一錘，西敲一榔頭”RecommendedJournalsGeneralClinicalJournals

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