本抗結(jié)核病藥1第1頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五2第2頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五3講授內(nèi)容：抗結(jié)核藥抗麻風(fēng)藥（自學(xué)）【內(nèi)容提要】3第3頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五【學(xué)習(xí)要求】掌握常用的一線抗結(jié)核病藥的作用特點(diǎn)、耐藥性、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。（藥藥之間區(qū)別）熟悉

二線抗結(jié)核病藥的特點(diǎn)、抗結(jié)核病藥的治療原則。4第4頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五結(jié)核病是由結(jié)核分支桿菌感染所致的慢性傳染病。肺組織：80%---肺結(jié)核。（俗稱癆病）肺外組織：消化系統(tǒng)—腸結(jié)核泌尿系統(tǒng)—腎結(jié)核生殖系統(tǒng)—卵巢結(jié)核骨骼系統(tǒng)—脊柱結(jié)核腦組織---結(jié)核性腦脊髓膜炎【知識前瞻】“十癆九死”5第5頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五歷史上，曾同天花、鼠疫、霍亂等烈性傳染病一樣。1882年3月24日，德國科學(xué)家羅伯特·科赫宣布發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌。每年的3月24日是“世界防治結(jié)核病日”

(WorldTuberculosisDay)。

1905年獲得諾貝爾獎(jiǎng)【概況】6第6頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五?目前全球總疫情：20億人口感染了結(jié)核菌。現(xiàn)癥結(jié)核病人2000萬。每年新發(fā)病人數(shù)1000萬。每年還有300萬人死于結(jié)核病。WHO報(bào)道：傳染病中首要?dú)⑹帧?第7頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五?結(jié)核病再度流行的主要原因：艾滋病的傳播促進(jìn)了結(jié)核病在全球的回升。多藥耐藥性(multipledrugresistance)結(jié)核桿菌感染，使治療效果大大降低。抗結(jié)核治療的延誤或不充分。8第8頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五9肺結(jié)核的臨床癥狀？

?9第9頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五【肺結(jié)核的臨床表現(xiàn)】

(一)全身癥狀發(fā)熱：見于病情進(jìn)展期，常表現(xiàn)午后低熱。重癥病人有不規(guī)則高熱，

發(fā)熱常常代表結(jié)核病的活動(dòng)性。2.盜汗：入睡或醒時(shí)，全身出汗，內(nèi)衣盡濕。3.疲倦乏力、精神萎靡、體重減輕、食欲不振，心跳加快。10第10頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五（二）局部癥狀

1.咳嗽、咳痰（粘液痰--粘液痰內(nèi)混有黃白色膿性小塊）

2.咯血

痰中帶血--炎性病灶，毛細(xì)血管通透性增加；

中量咯血--小血管損傷；

大量咯血--空洞型A破裂。

3.胸痛部位不定，往往為隱痛。

4.呼吸困難11第11頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五【抗結(jié)核藥物治療發(fā)展史】發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌之前營養(yǎng)支持療養(yǎng)（對癥）發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌之后使用化療藥物（對因）

1944鏈霉素第一個(gè)抗結(jié)核藥

1946

對氨基水楊酸聯(lián)合用藥

1952異煙肼“標(biāo)準(zhǔn)”化療方案

70年代利福平短程化療12第12頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五二線藥對氨水楊酸異煙肼利福平鏈霉素吡嗪酰胺乙胺丁醇

一線藥?抗結(jié)核病藥包括：新型抗結(jié)核藥利福定利福噴汀13第13頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五異煙肼(isoniazid,INH,雷米封）一、一線代表藥1952年開始用于臨床吸收口服、注射均可。分布廣泛分布于腦，胸、腹膜腔、淋巴結(jié)，纖維病灶等。代謝肝乙酰化（快、慢型）。排泄

原型和代謝產(chǎn)物（乙酰異煙肼、異煙酸）由尿排泄。

腎功能不全及老年患者無需調(diào)整劑量。【體內(nèi)過程】14第14頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五●快代謝型-乙酰化異煙肼多（黃種人占50%）

。●慢代謝型-游離異煙肼多（黃種人占26%，白種人占50%-60%）

。意義：根據(jù)代謝類型確定給藥方案。1次/日，快代謝型；1次/周，慢代謝型。15第15頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五【抗菌機(jī)制】?抑制分枝桿菌酸合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁合成受阻。?抑制DNA合成。?與細(xì)菌菌株內(nèi)的一種酶結(jié)合，代謝紊亂而死亡。16第16頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五【抗菌譜及作用】高度選擇性?有繁殖期殺菌和靜止期抑菌作用。?高濃度殺菌，低濃度抑菌。?能殺滅細(xì)胞內(nèi)外結(jié)核菌。17第17頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五耐藥機(jī)制：

？

1、過氧化氫酶減少、丟失，異煙肼難以活化。

2、菌膜通透性降低，藥物攝取減少。

【耐藥性】

易產(chǎn)生耐藥性，無交叉耐藥強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥18第18頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五【臨床應(yīng)用】各種類型的結(jié)核病首選單用

早期、輕癥結(jié)核病或預(yù)防給藥。聯(lián)用

其他類型的結(jié)核病。劑量：1.急性粟粒性結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎：需大劑量（600mg/d）口服或靜滴均可。2.普通結(jié)核：

1次/d

晨起空腹頓服（200-300mg/d）。19第19頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五1、神經(jīng)系統(tǒng)（1）C.N.S：常用量偶有失眠、頭昏、輕度精神興奮，可逐漸消失。大劑量（>500mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常：如興奮、神經(jīng)錯(cuò)亂、驚厥等，故癲癇、精神病史、嗜酒者慎用。（2）周圍神經(jīng)炎：

四肢麻木、肌震顫、痛覺過敏、肌萎縮等。

【不良反應(yīng)】少、輕20第20頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五Why?：

INH致VitB6缺乏所致。具體：結(jié)構(gòu)與vitB6相似,與vitB6競爭性拮抗，阻礙vitB6形成輔酶。vitB6排泄增加。

vitB6

是谷氨酸脫羧酶的輔酶，使谷氨酸轉(zhuǎn)化為GABA。●宜補(bǔ)充VitB6。21第21頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五2、肝毒性：

可致暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、肝小葉壞死。

快代謝型易見。（為乙酰異煙肼所致）。故應(yīng)定期查肝功能，與利福平、吡嗪酰胺合用時(shí)尤應(yīng)注意。22第22頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五3、過敏反應(yīng)4、胃腸道反應(yīng)血液系統(tǒng)：粒細(xì)胞減少，血小板減少，溶血性貧血等23第23頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五【藥物相互作用】1.異煙肼有肝藥酶抑制作用，增加苯妥英鈉、雙香豆素、交感胺的血藥濃度。2.VitB6、糖皮質(zhì)激素可降低本藥療效。3.乙醇增加其肝毒性。24第24頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五【臨床評價(jià)】優(yōu)點(diǎn)：1、給藥途徑廣：po、im、iv、腔內(nèi)給藥均可。2、穿透力強(qiáng)，體內(nèi)分布均勻：Vd=0.6L/kg。

表現(xiàn)：（1）可透入細(xì)胞內(nèi)，殺死巨噬細(xì)胞內(nèi)TB菌。（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織。（3）腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿。25第25頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五3.耐藥性可產(chǎn)生，但無交叉耐藥。特點(diǎn)：（1）耐藥菌對人體毒力減低，治療仍有效。（2）耐藥不持久。（3）合并用藥，顯著降低其耐藥性。4.療效好，毒性低。

26第26頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五利福平(rifampin)本品1965年上市。【體內(nèi)過程】吸收口服吸收快、完全；分布分布廣泛，穿透力強(qiáng)；代謝經(jīng)肝臟代謝，代謝物仍有抗菌活性；排泄主要從膽汁排泄，有肝腸循環(huán)；分泌物(尿、糞、淚液、痰等)呈桔紅色。

肝藥酶誘導(dǎo)劑27第27頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五【抗菌譜及作用】廣譜?分枝桿菌、G+、G-、病毒、衣原體。?對靜止期和繁殖期細(xì)菌均有作用。?細(xì)胞內(nèi)外抑菌和殺菌藥。?高濃度殺菌，低濃度抑菌。28第28頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五【作用機(jī)制】【耐藥性】易產(chǎn)生；不宜單用。[可能與

RNA聚合酶β亞單位（靶位）突變易產(chǎn)生耐藥，以及膜通透性的改變有關(guān)。]但與其他抗生素?zé)o交叉耐藥。抑制RNA聚合酶，阻礙mRNA合成→→→抑菌、殺菌。29第29頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五【臨床應(yīng)用】?各種類型結(jié)核病聯(lián)用

?初治：異煙肼＋利福平

?復(fù)治：利福平＋乙胺丁醇＋吡嗪酰胺?麻風(fēng)病；?耐藥金葡菌等敏感菌引起感染，尤其膽道感染；?預(yù)防流行性腦膜炎，及流感桿菌腦膜炎；?沙眼治療；30第30頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五【不良反應(yīng)】?肝損害（長期大量使用時(shí)）常見于慢性肝病、酒精中毒、老年人、合用異煙肼者。?胃腸刺激反應(yīng)較常見。?“流感樣綜合征”?過敏反應(yīng)?致畸胎作用孕期禁用。31第31頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五【禁忌癥】

?嚴(yán)重肝病；

?膽道阻塞；

?對本藥過敏者；

?妊娠3個(gè)月婦女；

?老年人、嗜酒、營養(yǎng)不良者。32第32頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五【抗菌機(jī)制及作用】?與二價(jià)金屬離子絡(luò)合，干擾菌體RNA合成。?對胞內(nèi)胞外繁殖期結(jié)核桿菌，有較強(qiáng)抑制作用。?對其它細(xì)菌無效。乙胺丁醇(ethambutal)33第33頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五【臨床應(yīng)用】用于各型肺結(jié)核和肺外結(jié)核。

?主要與異煙肼、利福平合用，用于初治的常規(guī)用藥。?與利福平及其它抗結(jié)核藥聯(lián)用，用于復(fù)治。?異煙肼、鏈霉素治療無效的患者，此藥有效。34第34頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五【不良反應(yīng)】?長期—引起視神經(jīng)炎，定期作眼科檢查。?胃腸道反應(yīng)。?過敏性皮疹、關(guān)節(jié)痛、無力、頭痛、頭暈、智力減退、定向障礙。35第35頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五胞內(nèi)殺菌藥【機(jī)制】

酰胺酶作用下生成吡嗪酸，產(chǎn)生抗菌作用。【耐藥性】易產(chǎn)生，但無交叉耐藥。吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)36第36頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五【臨床應(yīng)用】對異煙肼、利福平聯(lián)合用藥及不能耐受其它抗結(jié)核藥物的復(fù)治病人。【不良反應(yīng)】毒性較大。（1）肝損害：轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸。

（2）誘發(fā)痛風(fēng)、關(guān)節(jié)痛等（本品減少尿酸排泄）

現(xiàn)改為低劑量、短療程作短療程強(qiáng)化治療時(shí)，肝毒性明顯降低。37第37頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五

1944年上市，為治療TB的第一個(gè)藥物特點(diǎn)：1.對浸潤性、粟粒性結(jié)核療效好（接近異煙肼）。2.穿透力差：難進(jìn)入細(xì)胞，對纖維化、干酪化厚壁空洞骨結(jié)核療效差。3.易產(chǎn)生耐藥性，必聯(lián)合用藥。4.毒性大，≦1g/d為宜，療程2~3月。鏈霉素(streptomycin)二、二線代表藥38第38頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五對氨水楊酸鈉（para-aminosalicylicacid，PAS）【機(jī)制】

競爭性抑制二氫碟酸合成酶，阻止二氫葉酸合成，從而使蛋白質(zhì)合成受阻，抑制結(jié)核桿菌的繁殖。胞外抑菌藥【應(yīng)用】

與異煙肼和鏈霉素聯(lián)合使用。影響利福平吸收，不宜與利福平合用。39第39頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五利福噴汀（rifapentine）利福定（rifandin）特點(diǎn)：1.抗菌機(jī)制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)等均同利福平，有交叉耐藥。2.利福噴汀為長效，（2次/周）與利福平每日給藥量相當(dāng)。三、新型抗結(jié)核藥物40第40頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五四、抗結(jié)核藥的用藥原則1.早期用藥

可獲好療效？

（1）病灶區(qū)血液供應(yīng)未受損害，藥物易達(dá)病灶區(qū)。 （2）結(jié)核桿菌生長旺盛，對藥物敏感。2.聯(lián)合用藥

（1）療效↑

（2）延緩耐藥性產(chǎn)生。（3）毒性減少（適當(dāng)降低單藥劑量）

41第41頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五3.堅(jiān)持全療程規(guī)律用藥

（1）長療程法（18個(gè)月）①初始：較強(qiáng)藥物聯(lián)合治療6~9個(gè)月左右。

癥狀消失、空洞關(guān)閉、痰菌陰性。②鞏固療效：繼續(xù)用藥至少一年。可聯(lián)合用藥或間歇療法（2次/w）42第42頁，共47頁，2023年，2月20日，星期五（2）短程療法（6個(gè)月）

為強(qiáng)效療法----適于初治。作法：1、一線藥：（異煙肼、利福平、吡嗪酰胺）三聯(lián)或四聯(lián)，2個(gè)月。2、異煙肼+利福平，4個(gè)月（可間歇療法）。優(yōu)點(diǎn)：

1、療效好，復(fù)發(fā)率低。

2、患者順應(yīng)性好，康復(fù)早。