放線菌素D拼合治療癌癥第1頁/共19頁放線菌素D（actinomycinD）由鏈霉菌產生的、可與DNA結合，阻擋RNA聚合酶的移動，抑制RNA合成的一種抗生物素。放線菌素D又稱更生霉素，分子中含有一個苯氧環結構，通過它連接兩個等位的環狀肽鏈。其為細胞周期非特異性藥物，但對G1期前半段最敏感，即相當tRNA合成時。第2頁/共19頁放線菌素D分子式第3頁/共19頁放線菌素D作用于RNA的具體機制放線菌素D能與DNA雙螺旋結合產生細胞毒性。與脫氧鳥苷間形成的結晶性復合物的調衍射研究表明本品的酚惡嗪酮（phenoxazone）環平面可嵌入到DNA的鳥苷和胞苷的堿基對之間，其肽鏈部分則沿著螺旋小溝伸展。這樣，就使本品與DNA結成的復合物很穩定，結果阻斷了RNA多聚酶對DNA的轉錄。對RNA合成的抑制作用主要是RNA鏈的延伸而不是影響它的起始。第4頁/共19頁放線菌素D-適應癥①實體瘤。與長春新堿、阿霉素合用，治療維耳姆期(Wilms)瘤；與氟尿嘧啶合用治療絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎；與環磷酰胺、長春堿、博來霉素順鉑合用，治療睪丸瘤；與阿霉素、環磷酰胺、長春新堿合用，治療軟組織肉瘤、尤因(Ewing)瘤；也可用于治療惡性淋巴瘤的聯合化療方案中。②與放射治療合用，提高腫瘤對放射治療的敏感性。本品濃集并滯留于有核細胞內，妨礙放射修復。第5頁/共19頁

長期以來，傳統抗癌藥物大都是作用于腫瘤細抱的DNA合成和細胞分裂過程，它們主要包括抗代謝藥和烷化劑等。盡管傳統抗癌藥物具有一定的臨床療效，但由于它們無法區分腫瘤細胞和正常機體細胞，因而會引起嚴重毒副反應。如放線菌素可引起白細胞及血小板減少。因此必須對其進行優化設計，靶向作用于癌細胞。第6頁/共19頁單克隆抗體由單一雜交瘤細胞克隆分泌的只能識別一種表位（抗原決定簇）的高純度抗體。單克隆抗體可直接用于人類疾病的診斷、預防、治療以及免疫機制的研究，為人類惡性腫瘤的免疫診斷與免疫治療開辟了廣闊前景抗體可以識別并結合于特定的抗原。治療的抗體往往識別腫瘤特異抗原（只在腫瘤細胞表面）。注射進入人體后，隨循環經過全身，遇見腫瘤抗原就結合（隨機發生，并不是可以找到腫瘤）。這樣，如果抗體的另外一端還攜帶了藥物，這樣就可以把藥物運輸到腫瘤旁邊了。第7頁/共19頁藥物拼和DNA作為抗腫瘤藥物的作用靶點，一般通過共價結合和非鍵結合而產生作用。因為單克隆抗體是作用于癌細胞表面抗原而放線菌素D是進去細胞作用于細胞內DNA，故易采用非共價鍵結合的方式將兩者相連。主要包括外部靜電作用、嵌插結合、溝區結合三種方式。因為放線菌素有兩條相同肽鏈故其表面有靜電作用，當其與單克隆抗體結合時，作用力弱，與癌細胞表面特異抗原結合后，單克隆抗體構像發生改變，放線菌素脫落并進入癌細胞內，從而發揮其作用，達到殺死癌細胞的目的。第8頁/共19頁參考文獻1DactinomycinImpairsCellularRespirationandReducesAccompanyingATPFormationZhiminTao,?SyedS.Ahmad,?HarveyS.Penefsky,§JerryGoodisman,*?andAbdul-KaderSouidMol.Pharm.,2006,3(6),pp762–772PublicationDate(Web):September23,2006Copyright?2006AmericanChemicalSociety2CaspaseActivationbyAnticancerDrugs:?TheCaspaseStormZhiminTao,?JerryGoodisman,*?HarveyS.Penefsky,?andA.-K.Souid*§Mol.Pharmaceutics,2007,4(4),pp583–595PublicationDate(Web):April17,2007Copyright?2007AmericanChemicalSociety3AntineoplasticAgents.536.NewSourcesofNaturallyOccurringCancerCellGrowthInhibitorsfromMarineOrganisms,TerrestrialPlants,andMicroorganismsGeorgeR.Pettit*?,FionaHogan?,Jun-PingXu?,RuiTan?,ToshihikoNogawa?etc.J.Nat.Prod.,2008,71(3),pp438–444PublicationDate(Web):March8,2008Copyright?2008TheAmericanChemicalSocietyandAmericanSocietyofPharmacognosy第9頁/共19頁第10頁/共19頁第11頁/共19頁第12頁/共19頁第13頁/共19頁Inserttexthere第14頁/共19頁第15頁/共19頁PictureFrame第16頁/共19頁InserttexthereInserttex