基礎胰島素起始時機探討第1頁/共55頁基礎胰島素是口服降糖藥失效后的一線胰島素治療方案中國2型糖尿病防治指南(2013版)一線治療二甲雙胍α-GI/胰島素促泌劑二線治療胰島素促泌劑/α-GI/DPP-4抑制劑/TZD三線治療基礎胰島素/預混胰島素每日1-2次胰島素促泌劑/α-GI/DPP-4抑制劑/TZD/GLP-1受體激動劑四線治療基礎

+

餐時胰島素/預混胰島素類似物每日3次基礎胰島素/預混胰島素

每日1-2次生活方式干預生活方式干預主要路徑備選路徑如果HbA1c不達標(7.0%)，進入下一步

第2頁/共55頁我們仍不清楚:真實世界中基礎胰島素起始治療的有效性和安全性實際臨床工作中基礎胰島素起始治療的現狀第3頁/共55頁主要內容123中國胰島素起始治療現狀及時起始胰島素治療的必要性胰島素起始治療的時機4起始胰島素后的劑量調整第4頁/共55頁研究目的ORBIT研究是為了評價中國基礎胰島素起始治療的現狀，以及真實世界中基礎胰島素治療的效果以及安全性第5頁/共55頁研究設計8個地區的200家醫院

20,000名口服降糖藥治療失效的2型糖尿病患者(HbA1c>7%)在起始基礎胰島素治療后6個月的時間中進行3次隨訪

每次隨訪時收集詳細的胰島素治療相關信息隨訪1隨訪3隨訪23個月3個月第6頁/共55頁入選/排除標準主要入選標準18-80歲確診2型糖尿病

入組前僅應用口服降糖藥治療3個月內在入組的醫院檢測過HbA1c且≥7%醫生建議起始基礎胰島素治療

愿意起始基礎胰島素值來哦，并且醫生已經處方了基礎胰島素愿意參加本研究并簽署知情同意主要排除標準確診1型糖尿病在過去兩年內曾接受任何種類的胰島素治療(短期應用胰島素不足一個月除外)罹患任何重大疾病，或者其他任何研究者認為不宜參加研究的情況，難以完成6個月的隨訪正在或計劃妊娠，哺乳期婦女

正在或最晚1個月前參加其他臨床研究第7頁/共55頁初級終點基礎胰島素治療的有效性HbA1c以及空腹血糖較基線時的變化基礎胰島素治療的安全性嚴重以及輕微低血糖事件的發生情況體重變化基礎胰島素的應用情況

不同種類的基礎胰島素的應用現況起始胰島素劑量以及基礎胰島素的劑量調整情況第8頁/共55頁研究結果真實世界中基礎胰島素治療的有效性真實世界中基礎胰島素治療的安全性基礎胰島素起始治療的現況第9頁/共55頁

隨訪1時N=18995基線特征變量數值男性52.5%年齡(歲)55.4±10.4住院患者56.0%糖尿病病程(年)6.4±5.3糖化血紅蛋白(%)9.6±2.0空腹血糖(mmol/L)11.7±4.0第10頁/共55頁HbA1c水平的變化與基線相比，V2HbA1c顯著下降，V3時的進一步下降幅度較小HbA1c(%)第11頁/共55頁空腹血糖水平的變化FPG(mmol/L)與基線相比，V2FPG顯著下降，V3時的進一步下降幅度較小第12頁/共55頁研究結果真實世界中基礎胰島素治療的有效性真實世界中基礎胰島素治療的安全性基礎胰島素起始治療的現況第13頁/共55頁低血糖（每100人月）

第14頁/共55頁每次隨訪時的體重變化（kg）Visit2-Visit1Visit3-Visit1N平均值SD

N平均值SD

總體16528-0.012.27

163380.102.94

醫院級別

0.042.18

0.232.87

二級醫院8612

8423

三級醫院7916-0.072.36

7915-0.033.01

體重變化無顯著性差異第15頁/共55頁研究結果真實世界中基礎胰島素治療的有效性真實世界中基礎胰島素治療的安全性基礎胰島素起始治療的現況第16頁/共55頁ORBIT研究：中國T2DM患者起始胰島素治療偏晚ORBIT研究中，起始基礎胰島素治療的患者基線HbA1c為9.6±2.0%，FPG為11.7±4.0mmol/L。提示中國T2DM患者起始胰島素時機普遍較晚9.6±2.0%HbA1c11.7±4.0mmol/LFPG第17頁/共55頁ORBIT研究：多數患者HbA1c>9%才起始胰島素治療ORBIT研究發現，55.1%的患者HbA1c>9%時才起始基礎胰島素治療基線不同HbA1c范圍的患者比例患者比例（%）第18頁/共55頁36.4%的患者起始胰島素治療前已存在并發癥ORBIT研究發現，在起始基礎胰島素治療前，36.4%的患者已存在至少一種并發癥患者比例（%）基線時伴不同并發癥的患者比例第19頁/共55頁基礎胰島素的劑量(IU/kg/d)Visit1(處方劑量)Visit2(患者自報)Visit3(患者自報)NMeanSDN*MeanSDN*MeanSD總體189940.180.07137670.200.08123580.210.09醫院級別

二級醫院94430.180.0872070.210.0964820.220.10

三級醫院95510.170.0765600.190.0758760.200.08第20頁/共55頁基礎胰島素起始治療降糖效果好HbA1c顯著下降，從基線的9.6%下降至7.4%基礎胰島素起始治療相對安全嚴重低血糖發生率很低未見到明顯的體重變化起始基礎胰島素治療較晚基線時HbA1c水平高達9.6%，空腹血糖高達11.7mmol/L劑量調整不積極基礎胰島素起始劑量在基線時僅0.18IU/kg/d6個月后基礎胰島素僅上調0.03ORBIT主要研究結果小結第21頁/共55頁主要內容123中國胰島素起始治療現狀及時起始胰島素治療的必要性胰島素起始治療的時機4起始胰島素后的劑量調整第22頁/共55頁2型糖尿病的病理生理基礎2型糖尿病顯著的病理生理學特征為胰島素調控葡萄糖代謝能力的下降（胰島素抵抗）和胰島β細胞功能缺陷所導致的胰島素分泌減少RhodesCJ,etal.EurJClinInvest2002,32(S3):S3-S132型糖尿病胰島素抵抗InsulinresistanceIR葡萄糖攝取肝糖產生β細胞功能缺陷β-celldysfunction胰島素分泌受損第23頁/共55頁及時起始胰島素治療，更好地改善β細胞功能及時起始胰島素治療可顯著提高HOMA-β水平，保護內源性胰島素的分泌，改善β細胞功能125例新診斷的T2DM患者（FPG≥9.0mmol/L，HbA1c≥9.0%）分別接受甘精胰島素+OAD或單純OAD治療，并進行為期1年的隨訪P=0.000P=0.000治療前后lg（HOMA-β）變化MuPW,etal.DiabetesMetabResRev2012,28(3):236-240PennartzC,etal.DiabetesCare2011,34(9):2048-2053P=0.03lg（HOMA-β）胰島素分泌（mU/kg-1·min-1）P=0.0071P=0.043治療前后胰島素分泌的變化及時起始胰島素治療，可顯著提高T2DM患者的第一和第二時相胰島素分泌對14名接受二甲雙胍治療、FPG>7mmol/L的T2DM患者，追加甘精胰島素治療8周，

治療前后分別行靜脈葡萄糖耐量實驗第24頁/共55頁經胰島素治療后體內β細胞量大于OAD治療、飲食干預胰島素治療的肥胖T2DM患者體內β細胞量高于OAD治療以及飲食干預的患者ButlerAE,etal.Diabetes2003,52(1):102-110β細胞量（%）T2DM患者第25頁/共55頁ORBIT研究提示及時起始基礎胰島素治療，治療后的血糖（HbA1c、FPG）達標率更高第26頁/共55頁基線HbA1c越低，起始基礎胰島素治療后HbA1c達標率越高ORBIT研究表明，基線HbA1c越低，起始基礎胰島素治療后的HbA1c達標率（HbA1c＜7%）越高不同基線HbA1c范圍患者終點時的HbA1c降幅及達標率HbA1c較基線的變化（%)HbA1c<7%的患者比例（%）第27頁/共55頁基線FPG越低，起始基礎胰島素治療后的FPG達標率越高ORBIT研究表明，基線FPG越低，起始基礎胰島素治療后的FPG達標率(FPG<7mmol/L）越高不同基線FPG范圍患者終點時的FPG降幅及達標率FPG較基線的變化（mmol/L)FPG<7mmol/L的患者比例（%）基線FPG第28頁/共55頁基線糖尿病病程越短，起始基礎胰島素治療后HbA1c、FPG達標率越高ORBIT研究顯示，基線時糖尿病病程越短，起始基礎胰島素治療后HbA1c達標率（HbA1c<7%）越高、FPG達標率（FPG<7mmol/L）越高糖尿病病程（年）患者比例（%）不同病程患者HbA1c達標率比較糖尿病病程（年）患者比例（%）不同病程患者FPG達標率比較第29頁/共55頁ORBIT研究提示血糖達標（HbA1c<7%）的患者，起始胰島素治療更早（HbA1c、FPG、病程、OAD治療時間）第30頁/共55頁達標患者中，多數基線HbA1c水平較低ORBIT研究顯示，終點時HbA1c達標（HbA1c<7%）的患者中，約60%患者基線HbA1c<9%HbA1c達標患者的基線HbA1c范圍比較患者比例（%）第31頁/共55頁達標患者中，多數基線FPG水平較低ORBIT研究顯示，終點時HbA1c達標（HbA1c<7%）的患者中，約47%患者基線FPG<10mmol/LHbA1c達標患者基線FPG范圍比較患者比例（%）第32頁/共55頁達標患者中，多數患者糖尿病病程及OAD治療時間較短患者比例（%）患者比例（%）糖尿病病程（年）OAD治療時間（年）HbA1c達標患者糖尿病病程比較HbA1c達標患者OAD治療時間比較ORBIT研究顯示，終點時HbA1c達標（HbA1c<7%）的患者中，50.16%患者糖尿病病程小于5年，40.17%患者使用OAD治療時間小于3年第33頁/共55頁主要內容123中國胰島素起始治療現狀及時起始胰島素治療的必要性胰島素起始治療的時機4起始胰島素后的劑量調整第34頁/共55頁何時起始胰島素治療？起始胰島素治療的時機選擇，需考慮以下因素：糖尿病病程、HbA1c水平、口服降糖藥使用情況何時起始胰島素治療病程？口服降糖藥？HbA1c？第35頁/共55頁及時起始胰島素治療MOTIV研究EARLY研究2種OADs控制不佳后，加用第3種降糖藥的回顧性觀察研究第36頁/共55頁MOTIV研究：起始胰島素治療時的病程越短，

HbA1c達標率越高，低血糖風險越小MOTIV研究發現，起始胰島素治療時糖尿病病程<10年的患者HbA1c<7.0%的患者比例為50.74%，是病程≥20年的患者的1.4倍KimSS,etal.ActaDiabetol2014,51(4):655-661不同糖尿病病程患者起始胰島素治療后的HbA1c達標率（%）P<0.0001MOTIV研究是一項開放、非干預、多中心、前瞻性、觀察性的韓國研究。納入566個中心的6616例糖尿病患者，62.5%（n=4136）的患者病程<10年，31%（n=2052）的患者病程≥10年且<20年，6.5%（n=428）的患者病程≥20年。評估起始胰島素治療時的病程與血糖控制情況之間的關系P=0.0234在HbA1c達標的人群中，不同糖尿病病程患者起始胰島素治療的低血糖發生率（%）第37頁/共55頁EARLY研究：真實世界中起始基礎胰島素治療時病程越短，HbA1c下降越多二甲雙胍單藥最大劑量治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者及早起始基礎胰島素治療，起始胰島素治療時的糖尿病病程越短，HbA1c下降越多HanefeldM,etal.DiabetesStoffwHerz2012,21:91-97HbA1c（%）1.44%1.22%EARLY研究是一項開放、多中心、前瞻性、觀察性、為期24周的臨床研究。納入1438例二甲雙胍單藥最大劑量治療后血糖控制不佳（HbA1c≥7.5%）的2型糖尿病患者。患者在醫生的指導下選擇胰島素（甘精胰島素或NPH）起始治療。評估起始胰島素治療時糖尿病病程、HbA1c水平與終點血糖控制情況之間的關系第38頁/共55頁EARLY研究：真實世界中起始胰島素治療時HbA1c越低，患者達標越好二甲雙胍單藥最大劑量治療后血糖控制不佳的2型糖尿病患者，起始基礎胰島素治療時的HbA1c越低，患者終點時的血糖達標情況越好HanefeldM,etal.DiabetesStoffwHerz2012,21:91-97終點時HbA1c達標率（%）+26.6%不同組終點時HbA1c達標率的比較第39頁/共55頁多項經典研究顯示：糖尿病患者在HbA1c≥7.5%時即應考慮起始胰島素治療多項起始胰島素治療的經典研究顯示：在患者HbA1c≥7.5%時應考慮起始基礎胰島素治療起始胰島素治療的經典研究起始治療前的用藥方案起始治療前的HbA1c水平INSIGHT0~2種OADs7.5-11.0%LANMET1~2種OADs≥8.0%LAPTOP2種OADs7.5-10.5%APOLLOOADs7.5-10.5%Treat-to-Target1~2種OADs7.5-10.0%GersteinHC,etal.DiabetMed.2006,23(7):736-742Yki-J?rvinenH,etal.Diabetologia.2006,49(3):442-451JankaHU,etal.DiabetesCare.2005,28(2):254-259BretzelRG,etal.Lancet2008,371(9618):1073-1084RiddleMC,etal.DiabetesCare2003,26(11):3080-3086第40頁/共55頁2種OADs控制不佳的糖尿病患者加用第3種OAD治療起始胰島素治療OR第41頁/共55頁2種OADs控制不佳時，起始胰島素治療的療效優于3種OADs治療2種OADs控制不佳的2型糖尿病患者，起始胰島素治療的HbA1c降幅大于加用第3種OAD治療LevinPA,etal.JManagCarePharm2014,20(5):501-512HbA1c降幅（%）美國一項回顧性觀察研究分析了真實世界中2種OAD控制不佳時加用第3種降糖藥物后的降糖效果及醫療花費情況，納入了在2000年1月至2011年3月間的美國IMPACT數據庫中51771例2型糖尿病患者，隨訪時間為2年。第42頁/共55頁指南推薦，1-2種OAD控制不佳時即可開啟胰島素治療臨床上最常見的起始胰島素治療的患者為：1-2種OAD治療血糖控制不達標的患者各指南推薦的胰島素治療起始時機和治療方案1.AACE/ACE.EndocrPract2015,21(4):438-447

2.ADA/EASD.Diabetscare2015,38(1):140-1493.InternationalDiabetesFederation.GlobalGuidelineforType2Diabetes20124.中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2013年版）5.中華醫學會內分泌學分會.成人2型糖尿病胰島素臨床應用的中國專家共識2013單藥治療3個月血糖不達標起始基礎胰島素治療二甲雙胍治療失效后起始基礎胰島素治療兩種口服藥物聯合治療而血糖仍不達標時(HbA1c≥7.0%)起始基礎胰島素或預混胰島素兩種或以上口服藥失效(HbA1c≥7.0%)基礎胰島素、基礎胰島素、預混胰島素、基礎+1針餐時胰島素、胰島素強化治療第43頁/共55頁起始胰島素治療的時機起始胰島素治療的時機病程較短病程越短，達標率越高1-2種OADs治療血糖控制不佳HbA1c較低指南建議≥7.0%時研究提示≥7.5%時第44頁/共55頁主要內容123中國胰島素起始治療現狀及時起始胰島素治療的必要性胰島素起始治療的時機4起始胰島素后的劑量調整第45頁/共55頁ORBIT研究提示起始基礎胰島素治療后，劑量增加較小第46頁/共55頁ORBIT研究終點時基礎胰島素劑量僅增加0.03IU/kg/dORBIT研究顯示，中國T2DM患者起始基礎