藥物基因組學與個體化治療和新藥研發詳解演示文稿當前1頁，總共72頁。（優選）藥物基因組學與個體化治療和新藥研發當前2頁，總共72頁。藥物不良反應非常嚴重!嚴重藥物不良反應在住院病人中的總發生率:6.7%

致死性藥物不良反應在住院病人中的總發生率:0.32%引起死亡主要原因第

4~6位醫院費用5~9%與藥物不良反應有關20年來因產生嚴重藥物不良反應被淘汰的上市藥:40種總住院人數：5000萬/年因藥物不良反應住院人數：250萬/年嚴重不良反應人數：50萬/年因藥物不良反應死亡人數：19萬/年中國美國ClassenDC,JAMA1997;277:301-17LazarouJ,JAMA.1998;279:1200-5Needetal.NatureGenetics37:671,2005當前3頁，總共72頁。ADRs造成的經濟損失驚人！中國：每年因藥物不良反應增加醫藥費40億。美國：1998年，因劑量過高以及不必要的處方藥有關的醫療費用就超過了1000億美元。2000年，與藥物相關的發病率與死亡率所造成的費用超過了1770億美元。英國：每年因藥物不良反應增加醫藥費11億英鎊。當前4頁，總共72頁。被撤出市場的藥物適用癥毒性原因阿洛司瓊（Alosetron）腸道綜合癥缺血性結腸炎遺傳變異阿司咪唑（Astemizole）變態反應QT延長西立伐他汀（Cerivastin）高脂血癥橫紋肌溶解西沙必利（Cisapride）胃十二指腸返流QT延長右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺動脈高壓羅非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛心臟猝死特非那定（Terfenadine）變態反應QT,扭轉型室速地來洛爾（Dilevalol）高血壓肝毒性舍吲哚(Sertindole)精神分裂癥QT,扭轉型室速特羅地林（Terodiline）尿失禁扭轉型室性心動過速1990至今因遺傳變異致嚴重毒性而從市場撤出的藥物由于嚴重毒性，近年來被FDA召回的藥物達40余種！制藥企業損失：400億美元；當前5頁，總共72頁。藥物在部分人中無效和療效差惡性腫瘤老年滯呆糞尿失禁丙型肝炎骨質疏松癥偏頭痛（慢性）風濕性關節炎偏頭痛（急性）糖尿病哮喘心律失常精神病抑郁癥（SSRI）鎮痛（Cox2）有效率（%）80706050403020100DatafromFelixW.Frueh,OfficeofClinicalPharmacologyCDER/FDA，32ndInternationalMeetingLouisville,KYMay22,2006當前6頁，總共72頁。受試者人數血漿濃度A種族藥物無效率增高B種族藥物毒性率增加治療窗種族間差異種族內差異藥物反應有種族內和種族間差異當前7頁，總共72頁。年齡老年，兒童，新生兒

性別體重/身高

合并癥病程決定藥物反應的因素器官功能肝臟,腎臟,心臟基因型

遺傳環境因素食物

/吸煙/合并用藥藥物反應當前8頁，總共72頁。基因環境0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發性高血壓病冠心病I糖尿病苯妥英鋰水揚酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松遺傳在藥物代謝中的作用DatafromTrevorNicholls,Oxagenreport,2000當前9頁，總共72頁。...CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG...A腺嘌呤T胸嘧啶G鳥嘌呤C胞嘧啶藥物反應差異的生物學基礎:單核苷酸多態性（SNP）發生頻率超過1%最常見的遺傳變異1SNP/300-600bp5SNPs/基因CAGCGCAACT5’3’染色體10q24.2CYP2C9基因第430bpCYP2C9*1CYP2C9*2T正常酶活性低酶活性細胞細胞核染色體基因堿基DNA分子9個外顯子全長55kb編碼490個氨基酸10----占人類遺傳變異的90%當前10頁，總共72頁。...CCATTGAC......CCATTGAC...…GGTAACTG...…GGTAACTG......CCATTGAC......CCGTTGAC...…GGTAACTG...…GGCAACTG......CCGTTGAC......CCGTTGAC...…GGCAACTG...…GGCAACTG...wt/wt野生型純合子SNPs的基因型XXXwt/mut野生心型雜合子mut/mut突變純合子當前11頁，總共72頁。藥物代謝酶表型和效應（基因劑量效應）-------藥物代謝酶基因型最低有效濃度最小毒性濃度血漿藥物濃度慢代謝者

中間代謝者

超快代謝者當前12頁，總共72頁。口服40mg奧美拉唑后的時間（h）奧美拉唑平均95%可信限(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXCYP2C19的基因型和表型AUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2當前13頁，總共72頁。1975：異喹胍多態性1985：PCR應用1990：CYP2D6等位基因XXXNortriptylline500mg100-450mg10-20mg（normaldose）Debrisoquin/4-OH-debrisoquin人數PMIMIMUMCYP2D6多態性基因型和表型當前14頁，總共72頁。CYP2D6genotype

andpropafenone02004006008001000120014001600UMEMIMPM33127695108018%Afib15%AfibDose:3x150mg/dayAfib placebo: 33% propafenone: 16%?-blockadeCNS-sideeffectsPropafeneone[ng/ml]當前15頁，總共72頁。乙醛脫氫酶基因突變體（血）內酒精不能變水乙醛脫氫酶基因正常體（血）內酒精變水乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶酒精（乙醇）乙醛水為什么喝同樣量的酒有的易醉，有的不醉？當前16頁，總共72頁。體（血）內藥物適量0個突變體（血）內藥物過少藥物代謝酶藥物在體內生成代謝產物（藥效改變）體（血）內藥物過多藥物轉化過多1個突變藥物轉化居中2個突變藥物轉化過少無效安全有效毒性當前17頁，總共72頁。遺傳變異在藥物毒性發生中的作用環節懷鏡因素

藥物毒性藥物相互作用遺傳變異靶點代謝細胞轉運體藥物當前18頁，總共72頁。藥物代謝動力學藥物效應動力學藥物毒性基因組基因變異(基因多態性)藥物靶點藥物轉運體藥物代謝酶遺傳變異在藥物毒性發生中的作用環節當前19頁，總共72頁。CaseReport特羅地林，抗膽堿藥，治療尿失禁引起QT延長，產生嚴重心臟毒性，主要是尖端扭轉型心動過速，導致1991年從市場撤出

發生毒性的個體血濃度顯著升高，與CYP2C19基因突變相關當前20頁，總共72頁。MonahanBPetal.JAMA1990;264:2788–2790Torsadesdepointes

尖端扭轉型心動過速當前21頁，總共72頁。特羅地林（Terodiline）當前22頁，總共72頁。CaseReport62y.o.男，因肺炎住院以“標準”劑量的可待因鎮咳發生昏迷

查嗎啡血濃度為預期的20倍查CYP2D6基因型，為超快代謝者NEJM,30Dec2004當前23頁，總共72頁。可待因O-去甲基反應N-去甲基結合反應嗎啡嗎啡-3-葡萄苷酸結合物可待因-6-葡萄苷酸結合物去甲可待因去甲可待因-6-葡萄苷酸結合物CYP2D6CYP3A4可待因代謝當前24頁，總共72頁。TPMT:硫嘌呤甲基轉移酶（thiopurinemethyltransferase）XO:黃嘌呤氧化酶（xanthineoxidase）HGPRT:次黃嘌呤磷酸核糖基轉移酶（hypoxanthineguaninephosphoribosyltransferase）TIMP:磷酸硫肌苷（6-thioinosinemonophosphate）MTMP:甲基硫肌苷6-S-methylthioinosinemonophosphateTGN:硫鳥嘌呤核苷酸（6-thioguaninenucleotides）6-MP:巰嘌呤（6-mercaptopurine）MeMP:甲基巰嘌呤（6-S-methylmercaptopurine）6-TU:硫尿酸（6-thiouricacid）6-MPTGNMeMPTPMT6-TUXOHGPRTDNATPMT生物激活途徑解毒途徑TIMPMTMP

TPMT(多種)酶促進反應步驟(嘌呤再利用)TPMT在6-巰基嘌呤代謝中的作用TPMT和生物激活酶均存在于造血細胞

（hematopoiteticcells）;XO僅存在于肝臟內當前25頁，總共72頁。TPMT多態性與TGN蓄積量和6-MP毒性10.80.60.40.20Cumulativeincidence500040003000200010000DeficientHeterozygoteWild-typeTPMTphenotypeTGN(pmol/8·106RBC)DeficientHeterozygoteWild-type00.511.5

2

2.5yr180ALLchildren/6-MP75mg/m2JNCI1999;91:2001%withtoxicity1008060401200LowHigh當前26頁，總共72頁。根據病人TPMT基因型選擇6-MP劑量減少毒性010203005005000毒性毒性CellularTGN常規劑量的MP減少6-MP劑量TPMT-缺損01020300246810*2,*3A,*3CPercent*1TPMTActivity

常規劑量010203005005000CellularTGNTPMTAllelesATGATGG238CATGG460AA719CATGA719C*1*2*3A*3Cw/m:65%劑量m/m:6-10%劑量當前27頁，總共72頁。急性淋巴細胞性白血病是最常見的小兒白血病基因檢測確定患者基因型有助于制定較為精確的適合個體的治療方案治愈率在1960年代僅為4%,而現在可達80%基因檢測導向抗癌藥物應用顯著提高了小兒白血病的治愈率Source:NewEnglandJournalofMedicine,2006,200l;PersonalizedMedicineCoalition,2006.個體化治療使急淋治愈率顯著提高遺傳檢測確定小兒白血病患者的DNA突變,令醫生能精確選擇適合個體的治療方案治愈率(%)當前28頁，總共72頁。依立替康代謝依立替康(前藥-無活性)(羧酸)酯酶SN-38(活性)UGT1A1(肝內)SN-38G膽汁(TA)6TAA12345(TA)7TAA12345UGT1A1activitySN-38concentration6/67/76/67/7當前29頁，總共72頁。抗癌藥依立替康毒性和其代謝酶基因突變(UGT1A*28)相同臨床診斷病人毒性：10%2個突變:*28/*28毒性發生率高：50%

換藥或減量1個突變:wt/*28毒性發生率居中：12.5%

換藥或減量0個突變:wt/wt毒性發生率低：0%

應用常規劑量當前30頁，總共72頁。異煙肼(Isoniazid,INH)肼(Hydrazine,Hz)酰胺酶(Amidase)乙酰異煙肼(Acetylisoniazid,AcINHNAT2泛影葡胺肼

(Diacetylhydrazine)(肝)毒性代謝產物GST解毒CYP2E1乙酰肼(Acetylhydrazine,AcHz)NAT2NAT2酰胺酶(amidase)異煙肼代謝當前31頁，總共72頁。INH-利福平

(RFP)引起的肝臟毒性與NAT2基因型正常肝臟毒性發生率

(%)020406080100合計(n=114)RA(n=46)SA(n=15)IA(n=53)***P<0.01當前32頁，總共72頁。卡馬西平因引起的SJS

卡馬西平癲癇性發作,神經痛等神經性疾病多形糜爛性紅斑(Stevens-JohnsonSyndrome，SJS)中毒性皮膚溶解壞死(ToxicEpidermalNecrolysis,TEN)HLA-B*1502多形性紅斑，發熱、喉嚨痛、畏寒、頭痛和全身不適，小胞、紫癜、壞死，死亡率30~40%Stevens-JohnsonSyndrome(SJS)andToxicEpidermalNecrolysis(TEN)當前33頁，總共72頁。國家/地區正常人群中的HLA-B*1502(%)CBZ-SJS/TEN人群的

HLA-B*1502(%)美國白人:0%;亞裔:4.9%歐洲1-2%;愛爾蘭:0%中國江北漢族:1.9%江南漢族:7.1%臺灣漢人:8.6%;泰人:5.7-8.6%漢人:100%香港14.5%漢:100%;4%新加坡中國人:5.7%;馬來人:12%;印度人:8.3%馬來西亞馬來人:15.7%;中國人:5.7%;印度人:0%;

緬甸人:1%馬來人:75%;印度人:100%泰國8.5-27.5%83.3%印度尼西亞16%印度孟買:1.9%;坎德仕:6%;比爾:4%;旁遮普:1%日本0.2%韓國0.4%NeurologyAsian,2008;13,15-21亞洲人HLA-B*1502和卡馬西平所致SJS/TEN當前34頁，總共72頁。藥物不良反應發生率與突變基因頻率相關5000不良反應基因突變頻率發生率當前35頁，總共72頁。多態性與藥物反應安全性和差異引起ADRs的藥物有59%是經由多態性藥物代謝酶所代謝7-22%的其他隨機選擇的藥物為多態性藥物代謝酶的底物HuangSM,GoodsaidF,RahmanA,etel.ToxicologyMechanismsandMethods.2006;(16)89-99.

當前36頁，總共72頁。Patients(n=422)CYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389ArgCYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389GlyRandomizedCYP2D6*1*10+Arg389ArgCYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389ArgCYP2D6*1*10+Gly389ArgCYP2D6*10*10+Gly389GlyCYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly25mg,bid12wConventionalPersonalized125mg,bid12w25mg,bid12w50mg,bid12w141001041491104HPptsstratifiedbyCYP2D6&1Rgenotype當前37頁，總共72頁。BPresponsetometoprololinHPpts.*⊿DBPP=0.009comparedwithgroupA.Efficacyofgenotypedirectedmetoprololmonotherapy(B)wassignificantlyhigherthanconventionaltherapy(A)Genotypebasetherapyvsconventionaltherapy當前38頁，總共72頁。個體化藥物治療的意義毒性，但有效毒性、且無效無毒性、也無效安全、有效相同診斷相同治療相同診斷個體化治療安全有效當前39頁，總共72頁。當今疾病治療觀察診斷治療監控反應調整方案觀察診斷治療遺傳分析安全有效未來疾病治療治療方式的轉移當前40頁，總共72頁。生物標記檢測藥物或代表藥1CC趨化因子受體5(CCR-5)1馬拉維若(抗逆轉錄病毒藥)2EGFR表達等1Panitumab（EGFR單抗）、吉非替尼（大腸癌）3Her2/neu過表達1西妥昔單抗4費城染色體陽性反應等1達沙替尼bFDA批準藥品說明書中的遺傳變異要求檢測推薦檢測有報告當前41頁，總共72頁。生物標記檢測藥物或代表藥5C蛋白缺損(遺傳性或獲得性）2華法林6TPMT變異2硫唑嘌呤7UGT1A1變異2伊立替康8HLA-B*1502等位基因2*卡馬西平9尿素循環障礙(UCD)2丙戊酸10CYP2C9突變等2華法林11VitK環氧化還原酶(VKORC1)變異

2華法林12家族性高脂蛋白血癥

LDL受體缺損或突變2阿托伐他汀13G6PD缺損2拉布立酶14HLA-B*5701等位基因2阿巴卡韋FDA批準藥品說明書中的遺傳變異2*.在危險人群中檢測當前42頁，總共72頁。生物標記檢測藥物或代表藥15C-KIT表達3伊馬替尼甲磺酸16PML/RAR()表達(維甲酸受體反應/無反應)3維甲酸17UGT1A1變異等3尼羅替尼18CYP2C19突變3伏立康唑19CYP2C9突變3塞來昔布20CYP2D6變異3托莫西汀

21CYP2D6和其他變異3鹽酸氟西汀22第五對染色體長臂間隙基因缺損3來那度胺23DPD缺損3卡培他濱24EGFR表達3埃羅替尼25EGFR表達等3吉非替尼（頭頸癌）26G6PD缺損等3伯氨喹27NAT變異3異煙肼，馬利蘭28費城染色體陽性反應者3馬利蘭FDA批準藥品說明書中的遺傳變異當前43頁，總共72頁。藥品說明書FDA確認的與基因多態性基因藥物（具有相似劑量調整的藥物）CYP2C19伏立康唑、奧美拉唑,

泮托拉唑、艾美拉唑、雷貝拉唑、地西泮、那非那韋CYP2C9塞來考昔、華法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻嗎洛爾、氟西汀、奧氮平、西維美林、托特羅定、特比萘芬、；曲馬多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛、普羅帕酮、硫利達嗪、普羅替林、可待因

DPYD卡培他濱、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、異煙肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、6-巰基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1華法林當前44頁，總共72頁。藥物基因組學研究平臺–個體化用藥咨詢中心-新藥研究藥物基因組學服務醫生病人、受試者咨詢中心接受咨詢(包括電話)決定檢測項目并送檢解釋檢測結果的臨床意義治療方案建議送檢檢測通道咨詢解釋送檢提供PGt&PGx信息個體化施治新藥研究服務檢測中心醫生、企業當前45頁，總共72頁。CentersofClinicalServiceforPMinChina當前46頁，總共72頁。中南大學臨床藥理研究所遺傳分析室臨床服務SNP檢測項目檢測基因檢測內容位點EGRF信號蛋白(K-Ras)西妥昔、帕尼療效預測Condons12/13細胞色素氧化酶(CYP3A5)免疫抑制藥他克莫司起始劑量預測CYP3A5*3人類谷胱甘肽S轉移酶P1(GSTP1)順鉑、奧沙利鉑藥物毒性和療效預測GSTP1*B(A342G)葡萄糖醛酸轉移酶(UGT1A1)伊立替康藥物毒性預測UGT1A1*28UGT1A1*6胸苷酸合酶(TYMS)5-氟尿嘧啶毒性與療效預測TYMS_2R/3R胞苷脫氨基酶(CDA)吉西他濱骨髓抑制毒性反應預測CDA*3硫代嘌呤甲基轉移酶(TPMT)巰嘌呤、咪唑嘌呤毒性與療效預測TPMT*3C表皮生長因子受體(EGFR)吉非替尼、埃羅替尼療效預測EGFR_I/D人白細胞抗原(HLA)卡馬西平皮膚-粘膜毒性預測HLA--B*C1502/A細胞色素氧化酶(CYP2D6)β1受體阻斷藥療效與劑量預測CYP2D6*10β1腎上腺素受體(β1-R)β1R_Gly389Arg細胞色素氧化酶(CYP2C9)--AT1受體阻斷藥療效與劑量預測華法令起始劑量及毒性反應預測VKORC1_1639G>A維生素K環氧化物還原酶亞基1(VKORC1)CYP2C9*3血管緊張素轉化酶(ACE)ACEI類藥物療效與劑量預測ACE_I/D細胞色素氧化酶(CYP2C19)氯吡格雷抵抗預測CYP2C19*2CYP2C19*3當前47頁，總共72頁。檢測基因檢測內容位點乙醛脫氫酶(ALDH2)硝酸甘油療效預測(冠心病)exon12(G>A)細胞色素氧化酶(CYP1B1)紫杉醇療效預測(乳腺癌)CYP1B1*3多藥耐藥基因(MDR1)紫杉醇、環孢霉素療效預測(卵巢癌、肝腎移植)MDR1-G2677T/AMDR1-CA3435TMDR1-T1236C四氫葉酸還原酶(MTHFR)5-FU毒性預測(卵巢癌)、療效預測(胃癌)MTHFRC677T甲氨蝶呤毒性預測二氫嘧啶脫氫酶(DPYD)5-氟尿嘧啶毒性預測(消化道癌)DPYD*2A卡培他濱毒性預測(復發乳腺癌)胸苷酸合酶(TYMS)5-FU、雷替曲塞，培美曲塞，諾拉曲塞毒性與療效預測TYMS_2R/3RX射線修復交叉互補基因1(XRCC1)鉑類：依托泊甙療效預測XRCC1(Ar399Gl)細胞色素氧化酶(CYP2D6)他莫西芬療效預測CYP2D6*10硫酸基轉移酶(SULT1A1)SULT1A1*2谷胱甘肽硫轉移酶A1(GSTA1)環磷酰胺療效預測GSTA1*B有機陰離子轉運蛋白1B1(SLCO1B1)依立替康毒性預測多位點中南大學臨床藥理研究所遺傳分析室臨床服務SNP檢測項目當前48頁，總共72頁。男性，56yr，高血壓病，官員Metoprolol20mgbid;血壓和交感興奮不能控制基因檢測：1-Gly389Gly建議：增加metoprolol劑量180%40mgbid;血壓和交感興奮得以控制Case1當前49頁，總共72頁。男性，26yr，焦慮癥給以buspirone和Buspar治療基因檢測: CYP2C9:EM CYP2C19:EM, CYP2D6:IM建議：以較小劑量開始Case2當前50頁，總共72頁。男性,64yr，腸癌

給藥:Cetuximab基因檢測:K-RAS基因第12與13密碼子突變建議:換藥Case3當前51頁，總共72頁。組織結構和管理參與的國家（104）確定藥物名單和服務方案規范程序(如共同IRB知情同意)周邊國家和地區樣本收集和分析整合到公共醫療衛生體系和藥業地區性PGx中心研究支撐教育和培訓樣本處理基因組分析促進合作協調中心協調研究建立各個國家特色的知識庫開發和啟動培訓計劃執行委員會優化執行過程指導

整合到國家政策PharmacogeneticsforEveryNationInitiative

藥物基因組學為所有國家服務行動計劃當前52頁，總共72頁。任務和目標PharmacogeneticsforEveryNationInitiative

在104個國家推廣藥物基因組學知識：教育和培訓幫助上述國家建立符合自己種族特點的個體化藥物治療方案推動各國政府制定相關政策收集、分析、建立各國人群的藥物基因組學數據庫，為藥企發現和開發新藥提供藥物基因組學服務建立網絡，提供服務當前53頁，總共72頁。PGENI地區中心:

藥物基因組學研究和應用方面在國際上有高度信譽的研究中心當前54頁，總共72頁。PGENI地區中心:地區性中心的任務研究支撐教育和培訓樣本處理基因組分析促進合作區域輻射當前55頁，總共72頁。緊密合作單位醫科院阜外醫院(共建863平臺)浙江大學,中山大學(共建重大專項平臺)服務市場化推廣合同單位廣東華銀集團有限公司湖南邱則有專利戰略咨詢服務公司技術服務和推廣輻射基地華中科技大學生物醫藥研究院重慶醫科大學生命科學研究院藥物基因組學臨床試驗合同單位北京大學第一醫院北京軍區總醫院中南大學湘雅醫院皖南醫學院弋磯山醫院江西省人民醫院核心依托單位中南大學湖南宏灝基因生物科技有限公司湘雅三醫院湖南安信醫藥集團生物芯片國家工程中心湖南中藥現代化篩選分中心PGENI(亞洲地區中心)藥物基因組學技術服務試驗基地廣東麗珠制藥長沙國家生物產業基地（轄區企業）科技部藥物基因組學創新技術服務平臺服務平臺當前56頁，總共72頁。科技部藥物基因組學創新技術服務平臺臨床前藥物代謝動力學技術平臺

天然藥物篩選與安全性評價相關藥物基因組應用技術平臺

新藥臨床研究與遺傳變異相關藥物安全性評價關鍵技術平臺

個體化藥物治療基因檢測試劑盒研發與臨床應用技術平臺

重大疾病關聯分析與藥物基因組學研究技術平臺

藥物基因組應用技術平臺當前57頁，總共72頁。ChinesePharmacogenomics

Network當前58頁，總共72頁。藥物靶點發現藥物靶點確證先導化合物篩選化合物庫篩選上市先導化合物優化臨床前研究臨床試驗I/II/III期藥物基因組學遺傳藥理學基因組學研究發現、克隆表型分析（轉基因、基因敲除）

確定靶點（疾病模型）確定先導化合物評價ADMET優化設計臨床前研究臨床研究選擇更多、更好、針對性的靶點提高臨床試驗精確性預測效應和ADR針對特殊治療人群藥物基因組學已全面介入新藥研發的全過程當前59頁，總共72頁。PGt和PGx在藥物開發各階段中的應用藥物基因組學遺傳藥理學發現開發藥物靶標的鑒定藥物靶標的確證先導化合物篩選化合物庫篩選化合物結構優化臨床前研究臨床I-III期研究申報審批當前60頁，總共72頁。FDA官員重視藥物基因組學在新藥研發中的作用“Pharmacogenomicsholdsgreatpromisetoshedscientificlightontheoftenriskyandcostlyprocessofdrugdevelopment,andtoprovidegreaterconfidenceabouttherisksandbenefitsofdrugsinspecificpopulations.Pharmacogenomicsisanewfield,butweintendtodoallwecantouseittopromotethedevelopmentofmedicines.”藥物基因組學是行在藥物發展崎嶇艱辛道路上的探照燈；是研究特殊人群用藥的奠基石。所以我們會竭盡所能致力于研究藥物基因組學這個全新領域以促進醫學發展。

-MarkMcClennan,M.D. FDACommissionerNov,2003當前61頁，總共72頁。FDA與藥物基因組學2002:提出PGx是資料提交的‘安全港’概念2003:發布藥企提交資料指導原則草稿

2004:PG被確認為FDA通向未來的“重要途徑”中的關鍵機會交叉專業PG評估小組組成.FDA受理“自主基因組學數據的提交(VoluntaryGenomicDataSubmission,VGDS)”2005設立基因組網站藥企指導原則最終規定發布當前62頁，總共72頁。被撤出市場的藥物適用癥毒性相關基因突變阿洛司瓊（Alosetron）腸道綜合癥缺血性結腸炎SLC6A4(羥色胺轉運體)阿司咪唑（Astemizole）變態反應QT延長CYP2J2,西立伐他汀（Cerivastin）高脂血癥橫紋肌溶解CYP2C8,SLCO1B1(陰離子轉運體1B1)西沙必利（Cisapride）胃十二指腸返流QT延長SCN5A(鈉離子通道亞單位基因),KCNQ1右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺動脈高壓CYP2D6,BMPR2(骨形態發生蛋白II型受體)羅非考昔(Rofecoxib,Vioxx)疼痛心臟猝死UDP-葡萄糖苷酸轉移酶:UGT2B7,UGT2B15特非那定（Terfenadine）變態反應QT,扭轉型室速KCNQ1(鉀離子通道基因)地來洛爾（Dilevalol）高血壓肝毒性UGT(2001,UK)舍吲哚(Sertindole)精神分裂癥QT,扭轉型室速KCN

(1998,UK)特羅地林（Terodiline）尿失禁扭轉型室性心動過速CYP2C19(1991,UK)1990-基因變異致嚴重毒性而從市場撤出的藥物PGx可避免新藥的臨床毒性和市場召回當前63頁，總共72頁。開發費用(M=百萬美元)NoPGx:$324M

WithPGx:$245M54413816031Pre-ClinPhase1Phase2Phase3Phase4FromOxagen2730489445PGx可降低新藥研發費用和開發周期當前64頁，總共72頁。各期臨床試驗中遺傳藥理學的應用DatafromCMRInternationalInstituteforRegulatoryScience2003確定新靶點（9）靶點多態性（13）ADR分層研究（7）PK/PD分層研究（12）藥物有效性