前列腺癌的CAB及IHT治療第1頁/共74頁前列腺癌的發展過程

時間高分級

PIN轉移性CaP非激素依賴性CaPM1,>N1,DAI<T2N0M0T3-4N0M0局部晚期早期CaP晚期CaP第2頁/共74頁前列腺癌的治療

時間高分級

PIN轉移性CaP非激素依賴性CaPM1,>N1,DAI<T2N0M0T3-4N0M0局部晚期早期CaP晚期CaP

根治術

內外放療‘觀察等待’

放射治療

內分泌治療T3,HT后RP

內分泌治療治療方法:

化療姑息性放療鍶89內放療誘導分化劑實驗性治療第3頁/共74頁前列腺癌的初次治療

觀察等待治療(WatchfulWaiting)

根治手術(Radicalprostatectomy)

內放療(Brachytherapy)

體外放療（EBRT）

內分泌治療(HT)

實驗性前列腺癌局部治療第4頁/共74頁前列腺癌分類——根據危險因素低危前列腺癌(≤2Ta,PSA＜10，GS≤6)中危前列腺癌(2Tb,PSA10～20，GS=7)高危前列腺癌(≥2Tc,PSA＞20，GS≥8)

復發前列腺癌（PSAandclinicalrecurrence)

局限高危前列腺癌（localizedhighrisk)T1cT2c，PSA>20或GS≥8

局部進展前列腺癌（locallyadvancedPC)T3T4M0N0

轉移前列腺癌（MetastasisPC)第5頁/共74頁TheEffectofCastration,ofEstrogen,andofAndrogenInjectiononSerumPhosphataseinMetastaticCarcinomaoftheProstate

HugginsC,HodgesCV.CancerRes.1941;1:293-279.604020040506070Unitsper100mLSerumTime(Days)Stilbestrol,1mgdailyAcidPhosphatase

AlkalinePhosphatase第6頁/共74頁內分泌治療的方式(1)

最大雄激素阻斷MAB

聯合激素療法CABLHRH激動劑睪丸切除術單用抗雄激素藥雌激素治療甾體類及非甾體類抗雄激素藥物腎上腺來源雄激素的抑制劑第7頁/共74頁內分泌治療的方式(2)

新輔助內分泌治療(NHT)輔助內分泌治療(AHT)

間歇性內分泌治療(IHT)第8頁/共74頁手術去勢與藥物去勢

藥物去勢與手術去勢等效。

藥物去勢：優點：無手術危險,無潛在精神創傷,可間歇治療。患者更愿意接受LHRHa的治療。缺點：費用高，需每月去醫院注射。

睪丸切除：優點：單次治療，費用低。缺點：手術風險，潛在精神創傷，不能間歇治療。第9頁/共74頁患者選擇LHRHa的理由

避免手術(36%)

治療有效(18%)

藥物治療方便(10%)

醫生建議(10%)第10頁/共74頁MAB或CAB機制腎上腺產生的睪酮：5~10%睪丸產生睪酮：90~95%LHRHa通過抑制垂體LH而抑制睪丸產生睪酮，手術去勢直接去除睪丸來源的雄激素，但均對腎上腺來源的睪酮沒有影響。去勢聯合抗雄藥使雄激素阻斷更完全第11頁/共74頁CAB治療后DHT的清除Labrieetal,AntiandrogensinProstateCancer1996;ESOMonograph,Springer:63nd=不能檢測到去勢前去勢后聯合治療前列腺內DHTnd第12頁/共74頁22個CaP隨機試驗的綜合分析:

MAB與單獨去勢估計存活百分比10080604020012345+年MAB單獨去勢26.2%(3.5%1.9)p>0.1,nsProstateCancerTrialistsCollaborativeGroup,Lancet1995;346:265第13頁/共74頁CAB與單獨去勢的比較綜合分析:27個始于1991年以前的隨機試驗單獨去勢與MAB比較去勢：手術LHRHa：goserelin，leuprolidebuserelin，decapeptyl抗雄激素藥：尼魯米特，氟他胺，孕酮結果：5年生存率增加約2~3%PCTCG,Lancet1995;346:265PCTCG,Lancet2000;1491:355第14頁/共74頁內分泌治療需維持多長時間？終生：手術去勢，藥物去勢非激素依賴性CaP是否需要維持內分泌治療？

第15頁/共74頁聯合治療與單獨去勢相比

是否有生存優勢？第16頁/共74頁

康士得聯合治療的優勢

與單獨去勢相比，康士得聯合治療降低死亡風險達20％，在臨床和統計學上都體現了生存優勢。

康士得的這種生存優勢概率達98.5%。KlotzLH,etal.ASCOannualmeeting20042004年ASCO最新報告第17頁/共74頁康士得聯合治療對晚期CaP病人有生存優勢●1.SchellhammerPFetal.BrJUrol2004;InPress.

2.PCTCG.Lancet2000;355:1491-1498.

3.SchellhammerPFetal.Urology1997;50:330-336.

第18頁/共74頁單純去勢治療時，在某一特定時刻有100例患者死亡第19頁/共74頁聯合氟他胺治療時，在同一特定時刻有92例患者死亡,8例存活第20頁/共74頁聯合康士得治療時，在同一特定時刻有80例患者死亡，20例可存活第21頁/共74頁低危、中危PC治療——內分泌治療

Stage≤T2b,PSA＜20,GS≤7內分泌治療(HT)預期壽命＜10年嚴重疾病不能耐受手術方法：

單純去勢藥物去勢或手術去勢

去勢+抗雄

間歇內分泌治療

連續內分泌治療第22頁/共74頁根治性治療為主:聯合內分泌治療

根治術+輔助內分泌治療(RP+AHT)

新輔助內分泌治療+根治術(NHT+RP)

內放療+輔助內分泌治療(BT+AHT)

內放療+外放療(BT+EBRT)局限高危前列腺癌的治療（T1cT2c，PSA>20或GS>8)預期壽命＞10年預期壽命＞5年

內放療+輔助內分泌治療(BT+AHT)

內放療+外放療(BT+EBRT)不符合上述條件

內分泌治療或觀察等待治療第23頁/共74頁局部進展前列腺癌治療(T3-T4)臨床分期T3a

前列腺穿刺：兩側葉受累或包膜受累

影象學(MRI,B超)：包膜不完整或侵犯雙側精囊無異常

預期壽命＞10年：NHT+RP(可選擇)

預期壽命＜10年：NHT+EBRTEBRT+AHTHT治療BJUint.2005,95(6):751-6第24頁/共74頁

體外放療+輔助內分泌治療（XRT+HT）內放療+輔助內分泌治療內分泌治療（HT）

(LHRHonly，MAB，IHT)局部進展前列腺癌治療（T3b~T4）第25頁/共74頁轉移前列腺癌治療早期內分泌治療

藥物去勢（LHRHa）或手術去勢藥物或手術去勢+抗雄激素（MAB或CAB）

放療，放射性核素治療

鎮痛治療

雙膦酸鹽(zoledronicacid,Zometa)

降低骨相關事件發生率(SRE)骨轉移治療第26頁/共74頁

根治術前新輔助治療概念

前列腺癌患者，在根治性前列腺切除術前，進行一定時間的內分泌治療。Neoadjuvanthormonalablativetherapy——前列腺癌診斷治療指南第27頁/共74頁

根治術前新輔助治療

目的

減少腫瘤體積、降低臨床分期、進而延長生存率、同時將根治術的適應癥擴大至T3期。Neoadjuvanthormonalablativetherapy——前列腺癌診斷治療指南第28頁/共74頁

根治術前新輔助治療

藥物的選擇LHRH－A和抗雄激素LHRH-A抗雄激素藥物雌二醇氮芥

MAB方法療效更為可靠。時間3-9個月。

Neoadjuvanthormonalablativetherapy——前列腺癌診斷治療指南第29頁/共74頁

根治術前新輔助治療

結果（一）：可能降低臨床分期*歐洲402例前瞻性隨機，MBA，3個月。30％的病例臨床分期降低，15％的病例病理學降期，其中T2期有統計學意義，而T3期無統計學意義。Neoadjuvanthormonalablativetherapy*意大利303例前瞻性隨機，MBA，3個月。B期和C期均有20％的病例組織學證實臨床分期降低。Urology,2001,57(1):117-21.

EurUrol,2000,38(6):706-13.

——前列腺癌診斷治療指南第30頁/共74頁

根治術前新輔助治療

結果（二）可以降低前列腺切緣腫瘤陽性率10/11項隨機前瞻性3個月新輔助治療切緣腫瘤陽性率從37.1％-64.8％降低至8％-27.7％（統計學意義）

T11/1項有降低的趨勢，但無統計學意義

T27/7項降低的幅度為48.5％至81.6％（統計學意義）

T33/5項切緣陽性率從61％-64％降至26％-42％（統計學意義）

2/5項有降低的趨勢，但無統計學意義對于新輔助治療可以降低前列腺切緣腫瘤陽性率的結論，幾乎沒有異議。Neoadjuvanthormonalablativetherapy——前列腺癌診斷治療指南第31頁/共74頁

根治術前新輔助治療手術

手術時間、術中出血量、住院時間、手術并發癥、手術難易程度等無明顯區別NeoadjuvanthormonalablativetherapyJUrol,2000,164(11):1465-72.

第32頁/共74頁

根治術前新輔助治療

小結

新輔助治療可以降低臨床分期，降低前列腺切緣腫瘤的陽性率，提高局部控制率，長于3個月的治療可以延長無PSA復發的存活期，而對總存活期的作用需更長時間的隨訪。Neoadjuvanthormonalablativetherapy第33頁/共74頁

根治術前新輔助治療結果（三）減少局部復發率

一組歐洲402例前瞻性隨機研究顯示，T2期腫瘤應用新輔助治療者局部復發率為3％，而直接手術為11％（p=0.03）。NeoadjuvanthormonalablativetherapyUrology,2001,57(1):117-21.

——前列腺癌診斷治療指南第34頁/共74頁

根治術前新輔助治療

結果（四）長于3個月的治療可以延長無PSA復發

存活期*1項應用雄激素最大限度阻斷5個月的研究表明，自第3年開始，新輔助治療的無PSA復發生存期延長NeoadjuvanthormonalablativetherapyUrology2001;58:71-7.

——前列腺癌診斷治療指南第35頁/共74頁

根治術前新輔助治療

結果（五）不能降低淋巴結浸潤

6項隨機前瞻3個月新輔助治療方案比較了淋巴結的轉移情況，其中1項T2期治療后淋巴結浸潤減少，而其他無明顯區別。NeoadjuvanthormonalablativetherapyJUrol,2000,164(11):1465-72.

——前列腺癌診斷治療指南第36頁/共74頁

根治術前新輔助治療

結果（六）不能降低精囊浸潤

4項隨機前瞻性3個月新輔助治療方案比較了精囊的腫瘤浸潤率，新輔助治療不能降低精囊的浸潤。NeoadjuvanthormonalablativetherapyJUrol,2000,164(11):1465-72.

——前列腺癌診斷治療指南第37頁/共74頁輔助內分泌治療(AHT)：

適應癥：

根治術后病理切緣陽性

術后病理淋巴結陽性(pN+)

術后病理證實＞T3期

T2，伴高危因素(Gleason＞7，PSA＞20ng/ml)

＞T3期放療后輔助內分泌治療治療時機：

文獻報道早期治療優于延遲治療治療時限：

根據病理分期、副作用和患者經濟狀況而定第38頁/共74頁內放療聯合內分泌治療的適應癥前列腺體積＞60ml局限高危及T3前列腺癌新輔助內分泌治療和輔助內分泌治療第39頁/共74頁前列腺癌近距離放射治療前接受三個月的全雄阻斷治療取得了意外的良好療效UNEXPECTEDFAVOURABLEEFFECTSOF3-MONTHMAXIMALANDROGENBLOCKADEBEFOREBRACHYTHERAPYOFTHEPROSTATE前列腺癌診斷治療進展ProstateCancer:Localized(II)PodiumSunday,April26,2009,3:30-5:30pmRobertJ.A.M.Davitsetal,AUAAbstracts2009_000630第40頁/共74頁研究背景及目的前列腺近距離放療前進行三個月全雄阻斷治療（MAB）使前列腺病灶縮小更適合行近距離放射治療（BT）評估MAB治療對血清PSA水平、排尿癥狀改善的效果評估手段IPSS評分EORTC-P25(PR25)問卷RobertJ.A.M.Davitsetal,AUAAbstracts2009_000630第41頁/共74頁非MAB組不接受MAB治療N=216MAB組接受三個月MAB治療N=82

觀察指標PSA水平IPSS評分PR25評分隨訪研究方法碘125粒子植入治療N=298PSA水平:植入前,植入后1-3月,植入后每半年IPSS評分:植入前,植入后6周,5個月PR25評分:植入前,植入后6周,三個月,一年RobertJ.A.M.Davitsetal,AUAAbstracts2009_000630第42頁/共74頁結果兩組的PSA基線水平是相同的(P=0.51)PSA檢測:在BT治療后的第一次檢測MAB組的血清PSA水平低于非MAB組(P=<0.001,N=41vs84)在2.5年以后，MAB組仍然顯示出優勢(P=0.06)RobertJ.A.M.Davitsetal,AUAAbstracts2009_000630第43頁/共74頁結果IPSS評分治療前:MAB組(前列腺較大)高于非MAB組BT治療后一年:評分改善MAB組優于非MAB組(p=0.046，N=31vs101)PR25評分治療前:MAB組高于非MAB組BT治療后一年:評分改善MAB組優于非MAB組(p=0.01，N=38vs78)RobertJ.A.M.Davitsetal,AUAAbstracts2009_000630第44頁/共74頁結論近距離放療(BT)前接受三個月MAB治療療效滿意縮小前列腺改善排尿癥狀長期保持良好的PSA水平RobertJ.A.M.Davitsetal,AUAAbstracts2009_000630第45頁/共74頁前列腺癌患者接受去雄激素治療后性欲保留情況的預測因素分析PREDICTORSOFLIBIDOPRESERVATIONINMENONACTIVEANDROGENDEPRIVATIONTHERAPY前列腺癌診斷治療進展SexualFunction/Dysfunction/Andrology:Evaluation(I)PodiumMonday,April27,2009,10:30am-12:30pmKeithO'Brienetal,AUAAbstracts2009_000924第46頁/共74頁研究背景和目的研究背景去雄激素治療(ADT)導致睪酮水平低至檢測不到的水平導致性功能障礙，包括嚴重的性欲減退在臨床觀察中發現有些男性盡管睪酮達到去勢水平,但還保留性欲研究目的針對這些患者了解其保留性欲的相關預測因素KeithO'Brienetal,AUAAbstracts2009_000924第47頁/共74頁方法對接受ADT的患者進行問卷調查，了解其治療前及治療過程中性欲情況在問卷中性欲由10分量表進行分級0分表示完全喪失性欲10分表示性欲和正常青年男性相當此外所有患者完成了IIEF問卷的性欲部分KeithO'Brienetal,AUAAbstracts2009_000924第48頁/共74頁對問卷中性欲評分為0或1分與>=2分的患者作統計學比較分析性欲保留(評分>=2/10)的預測因素患者和配偶的年齡配偶的月經狀態血清總睪酮基線值ADT時間平均每月性生活次數和配偶的平均每月性生活次數首次性交年齡方法KeithO'Brienetal,AUAAbstracts2009_000924第49頁/共74頁結論接受ADT治療時，大部分患者均有嚴重性欲障礙有些患者可以保留性欲與保留性欲有關的預測因素主要有患者年齡較輕配偶年齡總睪酮基線水平治療前性生活頻率KeithO'Brienetal,AUAAbstracts2009_000924第50頁/共74頁間歇性內分泌治療

IHT的提出IHT指CaP行內分泌治療一段時間后PSA<0.2ng/ml，維持3-6月后可停止內分泌治療一段時間，待PSA回升至一定界值后重新開始內分泌治療，如此循環往復。持續內分泌治療不能延長CaP細胞進展到AI的時間；可使患者生活質量下降，如性欲低下，陽萎，疲勞，抑郁等,還增加了治療的相關費用。第51頁/共74頁間歇性內分泌治療的優點

生活質量提高可能延長雄激素依賴時間可能有生存優勢治療成本下降第52頁/共74頁CaP由AD轉化為AI的

可能機制尚不清楚，幾種學說：

克隆選擇學說

適應性學說

抗凋亡基因Bcl-2或P53基因突變

雄激素受體(AR)突變

多肽生長因子及其受體的作用第53頁/共74頁IHT治療的生物學基礎

在雄激素缺如或低水平狀態下，能夠存活的前列腺癌細胞可以通過補充的雄激素獲得抗凋亡潛能而繼續生長，從而延長進展到非激素依賴的時間。中華泌尿外科雜志2001,122:116.

第54頁/共74頁IHT治療的動物試驗(1)

Sato等將LNCaP種植于裸鼠體內，比較

IHT與連續雄激素阻斷(CHT)治療。

腫瘤發展到AI的時間,IHT組為77天,而

CHT組為26天。

IHT在動物模型中確有可能延遲發展到腫瘤非依賴的時間。SatoN,etal.SteroidBiochemMolecBiol1996,58:139.第55頁/共74頁IHT治療的動物試驗(2)

Goldenberg等在裸鼠移植瘤長至3g時將其閹割，當腫瘤縮小到40%原來體積時,將其移植到另一只沒有閹割過的裸鼠體內，計成一個周期。

4個周期(151+25天)后，腫瘤發展到AI期，與CHT組相比(51+25天)延長至少3倍。AkakuraK,etal.SteroidBiochemMolocBiol1996,59：501.第56頁/共74頁IHT治療動物試驗的結論

以上IHT動物實驗肯定了對雄激素依賴性前列腺癌，可通過IHT

治療延長雄激素依賴性的時間，即延遲非激素依賴性前列腺癌的發生。第57頁/共74頁IHT治療的臨床試驗(1)

Panl等研究了87例病人，第1,2,3,4治療周期中平均脫離治療的時間分別為15,10,8和7個月。

隨治療周期增加，脫離治療時間逐漸縮短，且有轉移患者平均脫離治療時間低于局限性病灶患者。

脫離治療期間患生活質量明顯提高，如性欲恢復等。

該研究中CaP發展到AI的時間平均為40個月。PanlJ,etal.WorldJUrol2000,18:183.第58頁/共74頁IHT治療的臨床試驗(2)Goldenburg等

1995年,47例IHT治療，

平均29月。

使腫瘤細胞對雄激素依賴時間延長3倍

對病變進展或生存時間無大的負面影響GoldenburgSL,etal.Uroloqy1995，45:839.第59頁/共74頁IHT治療的臨床試驗(3)Goldenburg等

1997年,62例。

平均隨訪40個月

初始MAB至少6個月

當PSA達到10-20ng/ml重新開始治療

第1、2、3治療周期患者脫離治療時間分別為10、8、5個月。

有轉移病人脫離治療時間較短，為總治療時間的

35%；而局限病灶者脫離治療時間為50%。GoldenburgSL,etal.JUrol1997,157:333.第60頁/共74頁IHT治療的臨床試驗(4)

Grossfeld等研究了47例局限性CaP患者(后文61例):

在治療的第1,2周期,每位患者平均有

50%的時間脫離治療,并且與接受CHT

的患者相比,生活質量明顯提高

IHT可能更適合于局限性CaP患者。GrossfeldGD,etal.Urology1998,51:137.GrossfeldGD,etal.Urology2001,58:240.第61頁/共74頁IHT治療的臨床試驗(5)

Zerbid和Conquy:68例病人(1/3伴轉移，2/3患者根治性術后PSA復發)。

停藥：PSA穩定后六個月重新開始治療：PSA大于4ng/ml。

第1周期治療中脫離治療平均時間為8個月(3－

24個月),第二治療周期中平均為6個月。

治療前性欲活躍者在治療間歇期可重獲性欲，所有患者均在脫離治療時有生活質量的改善。

ZerbidM,ConquySL.ProgrUrol1997,7:1026.第62頁/共74頁IHT治療的臨床試驗(6-1)

Crook等：54例

使用MAB阻斷，8個月后若患者PSA水平<4.0ng／ml，則行IHT治療。在PSA達到

10ng／ml時開始新的治療，1-5個周期。

第一周期中患者達到PSA最低值時間平均為

20周，第二周期為17周，第三周期為19周。CrookJM,Uroloqy1999,56:530第63頁/共74頁IHT治療的臨床試驗(6-2)

第一周期中73％患者平均經18周，血清睪酮水平恢復正常。與未恢復正常者相比,這些患者有更長時間脫離治療（34周vs.50周）。

在第二周期中，71％的患者經過17周時間恢復正常血清睪酮水平。

IHT可能更適合于局限性病灶及經過治療局部復發者。在治療間歇期，并非所有的患者血清睪酮水平均能恢復正常。CrookJM,Uroloqy1999,56:530第64頁/共74頁IHT