關于肺真菌病的診治幻燈第1頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五概述：★近年來真菌感染顯著增加。★深部真菌病正越益威脅到患者的健康。★肺部真菌肺真菌病占內臟真菌感染的首位。★肺真菌病的臨床診斷面臨不少問題，病情易被原發病所掩蓋，容易誤診或漏診。★肺真菌病的治療也面臨諸多問題。★病情多嚴垂，死亡率高，予后差。第2頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五關于真菌和真菌的一些基本概念

★真菌與細菌不同：真菌有細胞核、核膜和染色體,細菌只有單個染色體,而無真正的細胞核和核膜；真菌可有有性生殖或無性生殖；各種孢子有其分類學上的特點；在自然界可為一種形態，在宿主內可形成另一種形態。第3頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五★生物學性狀絲狀霉菌型：組織及培養基中均呈菌絲型生長，如曲霉菌、毛霉菌、青霉菌等;酵母型和酵母樣型：組織及培養基中均為芽生孢子，一般無菌絲，如隱球菌、念球菌等；

雙相型真菌：不同環境條件下，生長成酵母狀或菌絲體狀，隨條件相互變更，大多數致病性真菌為為雙相型。第4頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五★真菌的形態學特點真菌的營養體包括菌絲和菌絲體，前者由成熟的孢子在基質上萌發、形成一根根有或無橫隔膜的管形絲狀體；后者為菌絲繼續生長和不斷分支而長成豐茂的菌絲團。菌絲體分為營養菌絲體(潛入基質專司吸收和綜合養料)和生殖菌絲體(產生孢子或有生殖器官的菌絲體)。孢子為從母體上脫落下來的單細胞繁殖體，分為有性孢子(由經兩性細胞配合產生)和無性孢子(由菌絲分化或在孢子囊內形成的稱為無性孢子。孢子抵御不良環境條件的能力強于母體。子實體則為產生孢子的組織體。第5頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五真菌感染的病原學分類◆按真菌的致病性分類致病性深部真菌，如組織胞漿菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、孢子絲菌等，可使正常宿主患病，常經呼吸道感柒，予后較好，但也有危重病例;條件致病性真菌，如隱球菌、念珠菌、曲菌、毛霉菌等。患者常有基礎疾病或有誘發因素，使免疫力低下，無地域性分布，病情和預后與宿主免疫和防御機能損害程度有關。第6頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五◆按病原菌生長特性分類：

酵母菌組在組織和培養基內為芽生孢子，無菌絲，呈乳酪樣生長，主要有隱球菌屬，以新隱球菌最有臨床意義。酵母樣菌組在組織內以菌絲為主，在培養基內則為芽生孢子，呈乳酪樣生長，主要有念珠菌屬，其中以白色念珠菌最多見，次為熱帶念珠菌，還有近光滑念珠，近平滑念珠菌以及克魯斯念珠菌等。雙相菌組在組織內或37℃培養基中呈孢子型，在自然界呈菌絲體。主要有組織胞漿菌、皮炎芽生菌和球孢子菌等。霉菌組在組織及培養基內均呈菌絲型生長，主要有曲菌屬、毛霉菌科等，煙曲菌為曲菌病中最常見的致病菌。第7頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五肺真菌病的分類和感染途徑

肺真菌病大多數(75%以上)繼發于有嚴重疾病者，如白血病、惡性腫病、嚴重感染、器官移植、AIDS等。臨床上可以分為：內源性真菌引起的肺真菌病曲菌引起的肺真菌病機會性肺真菌病健康人發生的肺真菌病第8頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五內源性真菌引起的肺真菌病

正常人口腔和上呼吸道內寄生的真菌，如念珠菌屬和放線屬等，由于口腔衛生差,機體免疫、防御機能下降，吞咽障礙時，誤吸入肺而發病。如肺念珠菌和放線菌病等。第9頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五曲菌引起的肺真菌病

由吸入曲菌孢子引起過敏反應或侵犯肺組織引起發病，較常見。病理表現分：★定著型：肺結核凈化空洞，氣腫皰囊腔內、支氣管斷、殘端縫線處發生的曲菌病;★過敏性肺臟炎、過敏性支氣管、肺曲菌病等;★組織入侵型急性曲菌性肺類、肺膿腫、肺梗塞以及慢性壞死性肺曲菌病等。第10頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五機會性肺真菌病

幾乎全為機會性真菌感染，均為繼發性真菌病,多與下列危險因素有關：基礎疾病血液系腫瘤、其他各種惡性腫瘤等；激素和免疫抑制劑的應用；抗生素的應用，特別是廣譜抗菌藥物的長期應用和不合理應用等。第11頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五健康人發生的肺真菌病

即原發性肺真菌病，如隱球菌病、球孢子菌病、組織孢漿菌病和毛霉菌病等，以往臨床上少見。近年個案報告有增多，患者多為青壯年，常因直接吸入病原菌而發病。第12頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五肺真菌的臨床病型可分為：定著型(菌球)以曲菌球為代表，多為煙色曲霉菌。肺炎、肺膿腫、肉芽腫型煙色曲菌多見，白色念珠菌、隱球菌、奴卡氏菌、放線菌等也可引起。梗塞型由毛霉菌、AbsidiaRhigopus等藻菌類和煙色曲菌等致病。過敏型除煙色曲菌外，其他曲菌屬和真菌也能引起。胸膜型以白色念珠菌和曲菌屬多見，奴卡氏菌病、隱球菌病、放線菌病也可引起。第13頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五肺真菌病的診斷

臨床上根據病史、癥狀體征、X線、實驗室手段以及一些特殊檢查方法多能得到確診，但有時診斷困難，特別是伴有各種復雜或嚴重基礎疾病時，并容易誤診。第14頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五●癥狀體征

肺真菌病一般多由一系列癥狀體征，但缺乏特異性，不能藉此診斷。常見癥狀如發熱、咳嗽、咳痰、胸痛、血痰和咯血等。胸部體查可以聞及干、濕羅音，有時有肺實變和胸液體征。第15頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五●胸部X線

表現呈多形性，如肺紋理增重、班點或班片狀陰影、彌漫性小結節、塊影、空洞、肺不張和實變以及胸腔積液征等。較易誤診為支氣管炎、細菌性肺炎、肺癌、肺結核等。有時發現典型的曲菌球，是臨床診斷肺曲菌病的有力依據。第16頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五●有關病史

詳細的有關病史常對診斷肺真菌有重要參考價值,也可提供診斷肺真菌病的線索和依據。

☆基礎疾病肺真菌病患者常有肺部或和肺外等基礎疾病。呼吸系統的基疾病包括有COPD、支氣管擴張癥、肺癌、肺結核或塵肺等；肺外疾病主要見于惡性腫瘤、白血病、糖尿病、慢性肝病、尿毒癥、結締組織病和大面積燒傷等。艾滋病也是并發肺真菌病的基礎疾病，我國艾滋病的感染和發病者，增長明顯，應于重視。第17頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五☆誘發因素(危險因素)

誘發因素不少為醫源性的，如常見的有長期使用廣譜抗生素、糖皮質激素、免疫抑制劑、細胞毒藥物、器官移植、血液透析、多次輸血、嗜中性粒細胞減少、各種創傷性檢查和處置，如氣管插管和切開，機械通氣、各種體腔導管的插入和留置以及長時間重癥監護病房留住和念珠菌的移生繁殖等。第18頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五☆其他病史

職業史和接觸史對肺真菌病的診斷也有重要價值，某些職業易接觸高濃度的真菌孢子，如飼鴿、釀造、皮毛加工、挖掘地基和考古等。農民翻動大量發霉的谷草可吸入大量"嗜熱放線菌"孢子而發病。到真菌流行地區旅游，進入蝙蝠等動物棲息的巖洞，接觸鴿糞等有關病史。均有利于提供對各種肺真菌病的診斷線索。第19頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五●肺真菌病的病原學檢查

由于本病的臨床癥狀、體征以及X線檢查均缺乏明顯特異性，因此肺真菌的確診主要靠實驗室病原學檢查。.第20頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五一般原則與方法條件性致病菌是人體正常寄植菌，口咽部、糞、尿等標本檢出念菌等條件性致病真菌時，不應輊易診斷為深部真菌病，必須結合臨床其他各個方面，才能考慮診斷是否成立；數條件性致病真菌病多與細菌感柒并存，故對深部真菌感染的診斷有賴于痰、支氣管分泌物、血液、腦脊液、尿液、糞便等進行直接涂片、培養以及必要的病理檢查；直接涂片檢查簡易行，對早期診斷有重要意義，如對標本直接念珠菌檢查，陽性率較高，腦脊液墨質柒色對隱球菌菌檢出率可達50%有確診意義：病原菌的培養是診斷深部真菌病的重要依據，但必須要有好的質量控制，才能提高陽性率和準確率。第21頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五

1標本采集必須保證質量，要嚴格按照無菌操作規程；

2保證有一定數量，一般腦脊液、痰液、血液和骨髓不應少于5ml，胸液不少于20ml；

3標本應置于無菌容器內，并立即送檢；

4結合臨床，對不同真菌，對多種培養基應有所選擇，標準培養基為沙保培養基，培養時間至少4周；

5為抑制標本中其他細菌和真菌的污柒，可酌情在培養基中加入放線菌酮和氯霉素，或青霉素和鏈霉素等，但須注意放線菌酮可抑制隱球菌，氯霉素可抑制諾卡菌的生長。深部真菌病的診斷不能以痰、尿、糞等1次涂片或培養陽性結果為準，必須結合患者臨床表現、存在誘發和危險因素，反復進行多次真菌涂葉和培養，且多次陽性均為同一菌種時，才可確診；第22頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五●組織病理檢查

組織病理檢查，是深（肺）部真菌病的重要診斷方法、活組織來自纖支鏡刷、活檢，經皮針吸活檢，經皮肺活檢等，標本送病檢時，另一分同時送培養；病理組織學檢查時，選擇合適的柒色法至關重要，嗜銀柒色法可用于各種真菌檢查，PAS柒色法常用于皮炎芽生菌、球孢子菌、隱球菌等檢查，因此，臨床醫生和病理科醫生溝通，十分重要。第23頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五●免疫血清學檢查

方法較多(見表)，在許多深部真菌病應用也很廣泛，具有臨床診斷參考價值。近年來分子生物學技術己用于檢測深部真菌病原學，如白色念珠菌的DNA探針，組織胞漿菌核基因探針、PCR方法、限止性內切酶片段長度多態分析(RFLP)等，缺點是結果難以鑒別其為寄植菌抑或感柒菌。有的其檢測結果的特異性和準確性均有待進一步研究。第24頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五常見深部真菌感染實室檢查所見表常見深部真菌感染實室檢查所見.第25頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五肺真菌病的治療

★控制基礎疾病和誘發因素肺真菌病大多在基礎疾病和誘發因素的基礎上發生，因此積極控制基礎疾病和誘發因素、提高機體局部和全身免疫能力對于治療肺真菌病十分重要。糾正低蛋臼血癥；改善營養狀況；停用糖皮質激素或減量；停用或調整抗生素或針病原菌改用窄譜抗生素；加強醫療器械和各種處置材料的消毒等。第26頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五★抗真菌藥的應用

☆兩性霉素B和含脂類制劑兩性霉素B系多烯類抗生素，通過選擇性地與真菌細胞膜的麥角固醇（甾醇）相結合，使細胞膜通透性增加，細胞內物質外漏而起抑制和殺滅真菌作用，為廣譜抗真菌藥，該藥應用歷史己久，迄今仍是深部真菌病，特別是嚴重深部真菌感柒的首選藥物，但由于各種嚴重副作用，影響和限止了它的應用。近年來脂質體兩性霉素B己應用于臨床，該藥有三種劑型即：兩性霉素B脂質體劑型（AmBisome）；兩性霉素B含脂復合物（ABLC），商品名Abelcet；兩性霉素B膠體分散（ABCD），商品名Amphocil。亠第27頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五

所有這些制劑給藥后主要分布于體內網狀內皮系統豐富的臟器，如肝、脾等，減少了腎組織內藥物聚集，減少了腎毒性，故可適當加大劑量，以提高療效。對曲霉菌、插散性念珠菌病、原發性或艾滋病的隱球菌性腦膜炎等嚴重感柒療效較好。適用于深部真菌感染并顯著腎功能損害者、難治性侵襲性真菌感柒或不能耐受兩性霉素B或紐普通型兩性霉素B治療失敗者。一般脂質兩性霉素B劑型用量成人為3-5mg/kg，不良反應特別是腎毒性要較普通型兩性霉素B劑型輕和低。第28頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五投藥方法：初始1~5mg試用，逐日或隔日增加5mg，增至0.5~1mg/kg,每日或間日給藥，累積量1.5~3.0克，療程1~3月或視病情；5%GS稀釋，濃度不超過10mg/100ml,在2~6小時（20~30滴/分），避光滴注。毒性防止辦法：AmB滴液中加入2~3mg地塞米松可減少即刻反應；與其他抗真菌藥聯用，減少AmB劑量；定期復查肝、腎功能、ECG、血像離子。護肝、營養心肌、補鉀；Bun.Cr值超過正常值1倍，可隔日給藥、減量或停藥。第29頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五☆吡咯類（三唑類）抗真菌藥

吡咯類（三唑類）抗真菌藥有氟康唑和伊曲康唑等，它可干擾真菌細胞膜生物合成（抑制甾醇合成），發揮抗真菌作用。氟康唑水溶生高，蛋白結合率低，半衰期長，體內分布廣，可通過血-腦屏障，己廣泛應用于臨床，對念珠菌、新型隱球菌、等有較強抗真菌活性，但對組織胞漿菌、球孢子菌和芽生菌病作用較差，副作用較輕，常與兩性霉素B聯合應用以提高療效或減少兩性霉素B劑量，或作為兩性霉素B的替代用藥。伊曲康唑對曲霉菌、新型隱球菌有較高療效。劑量：氟康唑成人每日200-400mg，每日給藥一次，可口服或靜脈給藥，療程較長，視病情而定；尹曲康唑為口服用藥，成人深部真菌病一般劑量為每日200-400mg，療程視病情而走。第30頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五☆5-氟胞嘧啶影響真菌細胞核酸代謝起抗真菌作用。一般與其他抗真菌藥物聯合應用，以提高療效或減后者用量，以減輕副作用。☆其他藥物的應用奴卡菌感柒首選磺胺嘧啶或復方磺胺異惡唑，如對磺胺過敏或腎功能不全及腎移植者可用頭孢噻肟聯合亞胺培南治療，療程要長，以防疾病反復和復發。對放線曲病可用大劑量青霉素靜脈點滴。對于過敏性支氣管-肺曲病，還同時可用糖皮質激素，以緩解癥狀，縮短療程。第31頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五抗真菌藥物的聯合應用觀點：尚缺乏一致。目的：重癥感柒、耐藥和減少藥物毒性。聯合方式：

1.兩性霉素B+氟康唑能明顯縮短兩性霉素B療程，減少該藥的嚴重毒性，但兩藥可能發生拮抗，應慎重采用；

2.兩性霉素B+5-氟胞嘧啶；

3.氟康唑+5-氟胞嘧啶。

2、3兩種用法存在一定潛在問題，5-氟胞嘧啶引起粒細胞減少和胃腸毒性。該藥幾乎全由腎分泌排泄，影響腎毒性和該藥的腎廓清下降。第32頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五抗真菌藥物的予防性應用

關于抗真菌藥物的予防性應用，意見不統一，多數專家認為：對具有2個或以上深部真菌感柒危險或誘發因素的感柒性疾病患者，極有可能發生真菌感染者，特別是有真菌寄植的患者；經抗生素治療無效的危重非粒細胞缺乏的患者；在其痰、尿等標本中發現假絲酵毋菌寄植時應進予防性抗真菌治療，第33頁，共38頁，2023年，2月20日，星期五也有主張用于發生念珠血癥可能性較大的非粒細胞減少的患者或處于血管區留有導管正在給予高營養液體；或從2以上培養分離到念珠菌以及做過腹腔內復朵手術或骨髓移殖以及其他器官移殖須用大量抗生素和免疫抑制者等。

手術或骨髓移殖以及其他器官移殖須用大量抗生素和免疫