足劑量ARB對降壓及靶器官保護的應用探討

RAAS系統(tǒng)與高血壓循環(huán)RAS血管緊張素原轉(zhuǎn)換酶血管緊張素I血管緊張素II腎素小動脈平滑肌收縮醛固酮分泌交感神經(jīng)沖動發(fā)送外周阻力水鈉潴留高血壓RAS在心血管事件鏈中的作用1.AdaptedfromDzau,Braunwald.AmHeartJ1991;121:1244–1263.心/腦血管

死亡終末期心臟?。?/p>

腦損害&癡呆終末期

腎病危險因素

高血壓糖尿病

內(nèi)皮

功能障礙微量

白蛋白尿充血性心衰/再發(fā)卒中腎性

蛋白尿大量

蛋白尿心肌梗死

&卒中動脈粥樣硬化

和左室肥厚心室擴大／

充血性心衰重塑AngⅡAngII

是形成腎病的病理生理核心血管緊張素

II3.Brewster,Perazella.AmJMed2004;116:263–272腎小球硬化超濾過腎小球毛細血管高壓腎血管內(nèi)皮損傷氧化應激慢性腎病細胞、組織增生、纖維化炎癥腎單位減少科素亞?——全球第一個RAS抑制劑α1受體阻滯劑195019601970198019902000利尿劑β受體阻滯劑利血平(1949)卡托普利(1981)血管緊張素II受體拮抗劑科素亞

(1995)維拉帕米(1963)鈣拮抗劑硝苯地平(1975)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑普奈洛爾(1965)速尿(1964)哌唑嗪(1977)氫氯噻嗪(1958)RAS抑制劑全面干預心血管事件鏈腎小球血管收縮炎癥纖維化鈉重吸收腎臟肥大纖維化心臟增生肥大炎癥氧化纖維化血管收縮血管反饋回路AT1receptorReninAngIAngiotensinogenAngII生物效應ACEACE=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶;Ang=血管緊張素ACEIsARB4.Adaptedfrom:MüllerDN,LuftFC.

ClinJAmSocNephrol2006;1:221–8ARB靶器官保護存在劑量依賴性ELITEII平均劑量41mg

OPTIMAAL平均劑量45mg

LIFE平均劑量82mg

RENAAL平均劑量86mg

陽性結(jié)果中性結(jié)果系列研究提示：ARB類藥物的保護作用與劑量相關HEAAL研究氯沙坦50mgvs150mg陽性結(jié)果可否使用科素亞?100mg，使其降壓和保護作用最大化？科素亞?100mg強效降壓一項在輕至中度高血壓伴2型糖尿病患者中展開的為期8周的研究顯示：氯沙坦100mg進一步降低伴糖尿病高血壓患者血壓科素亞?100mg強效降壓氯沙坦50mg(n=87)治療4周氯沙坦100mg(n=33)繼續(xù)治療4周針對所有患者針對未達標*患者血壓自基線下降均值（mmHg）P＜0.001P＜0.001P＜0.001P＜0.001*治療4周后血壓>130/85mmHg；7.Pablos-VelascoPLetal.,JHypertens2002;20(4):715-719.科素亞?100mg強效降壓一項在高血壓合并糖尿病，冠心病，左心室肥大，心衰和外周動脈疾病患者中展開的為期10-14周的研究顯示：氯沙坦100mg為基礎的降壓治療強效降低高血壓伴糖尿病或冠心病患者的血壓氯沙坦100mg的使用比例為45.7%8.BonnerG,etal.,CurrMedResOpin2009;25(4):981-990.SBPDBP血壓自基線下降均值（mmHg）科素亞?100mg強效降壓氯沙坦50/100mg治療加用利尿劑治療*基線血壓：SBP160±13mmHg;DBP96±7mmHg*治療6個月后血壓：SBP137±8mmHg;DBP82±6mmHg9.Lozan

JV,etal.,NephroDianTransplant;2001;16[suppl1]:85-89.SBP/DBP自基線下降均值(mmHg)DBPSBPmmHg患者SBP/DBP達標率(＜90mmHg,%)一項在高血壓伴2型糖尿病和微量白蛋白尿患者中展開的為期6個月的研究顯示：滴定至氯沙坦100mg，82%的患者DBP達標科素亞?100mg強效降蛋白尿科素亞?100mg強效降蛋白尿尿白蛋白排出量增加是腎臟損害的標志微量白蛋白尿證實是心血管事件的獨立預測因素科素亞?100mg強效降蛋白尿RENNAL研究亞洲人群亞組顯示：氯沙坦顯著降低亞洲糖尿病腎病患者的蛋白尿47%P=0.001時間(月)06122436-60-50-40-30-20-1001020

蛋白尿較基線值的中位改變(%)安慰劑+常規(guī)治療科素亞+常規(guī)治療12.ChanJCNetal.DiabetesCare2004;27:874–879.尿酸是多種心血管相關死亡的危險因素高血壓、CVD、CKD的危險因素新近研究認為其可能是代謝綜合征與該類患者腎臟病變之間的紐帶血尿酸水平的降低可逆轉(zhuǎn)成人新發(fā)高血壓的發(fā)生率，并延緩已確診伴CKD高血壓患者的腎功能不全進展尿酸增高是新發(fā)糖尿病的獨立危險因素尿酸增加與卒中獨立相關科素亞?100mg強效降尿酸13.AdelE.Berbari.ESHUpdateonHypertensionManagement.2010.科素亞?100mg強效降尿酸一項在高血壓伴高尿酸血癥患者中展開的為期2個月的研究顯示：氯沙坦較厄貝沙坦顯著降低高血壓伴高尿酸血癥患者的血尿酸水平依那普利20mg氯沙坦50mg氯沙坦100mg厄貝沙坦150mg厄貝沙坦300mgP＜0.05P＜0.05血尿酸水平較基線改變均值（μmol/L）14.GregoireWurzneretal.Journalofhypertension.2001;19:1855-1860科素亞?100mg強效降尿酸一項在輕中度高血壓的患者中展開的為期12周的研究顯示：氯沙坦較纈沙坦顯著降低輕中度高血壓患者的血尿酸水平氯沙坦纈沙坦P=0.0115.Rushetal.CLINICALTHERAPEUTICS.2001;23(8):1166-117912周后血尿酸水平較基線改變均值（mg/dl）LIFE研究：

氯沙坦顯著降低心血管復合終點風險

風險降低13.0%p=0.021風險人數(shù)氯沙坦4605 452444604392 431242474189 41124047 38971889901阿替洛爾

4588 4494441443494289420541354066399238211854876阿替洛爾氯沙坦612182430364248546066024681012ARR:13.0%,p=0.021URR:14.6%,p=0.0091416百分率（%）LIFE研究顯示：氯沙坦較阿替洛爾顯著降低心血管死亡、卒中和心梗復合終點發(fā)生的風險達13%16.Dahlof.B,etal.,Lancet,2002,359:995-1003.LIFE研究中有50%的患者使用氯沙坦100mg藥物劑量氯沙坦阿替洛爾50mg434(9%)436(10%)50mg含氫氯噻嗪在內(nèi)的其它治療*844(18%)930(20%)100mg含或不含氫氯噻嗪在內(nèi)的其它治療*2284(50%)1979(43%)中斷研究藥物1043(23%)1243(22%)平均劑量82mg79mg*排除ACEI，ARB，β-受體阻滯劑16.Dahlof.B,etal.,Lancet,2002,359:995-1003.科素亞?100mg安全性如何？科素亞?100mg起始治療耐受性良好一項在伴有心血管風險的原發(fā)性高血壓患者中展開的為期10-14周的研究顯示：氯沙坦100mg起始治療整體耐受性良好，無嚴重不良反應發(fā)生8.Bonner

G,etal.,CurrMedResOpin2009;25(4):981–990大劑量氯沙坦耐受性良好HEAAL研究顯示：氯沙坦150mg總體臨床相關不良事件發(fā)生率很低氯沙坦

150mg氯沙坦

50mg平均隨訪時間(年)*4.74.7脫落率(%)28.327.3因不良事件脫落率(%)7.77.0平均劑量(mg/天)**128.945.6*隨訪時間=從分組到研究結(jié)束或首要終點出現(xiàn)**包括脫落藥物20.KonstamMAetal,Lancet2009;374:1840–48科素亞?100mg適用于哪些患者？2010版《中國高血壓防治指南》

推薦ARB適應癥ARB可降低高血壓患者心血管事件危險；降低糖尿病或腎病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿。尤其適用于伴左室肥厚心力衰竭心房顫動預防糖尿病腎病冠心病代謝綜合征微量白蛋白尿或蛋白尿患者不能耐受ACEI的患者氯沙坦是高血壓合并糖尿病患者的首選氯沙坦可同時抑制RAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活，降低血壓氯沙坦對糖脂代謝的作用，使高血壓合并糖尿病的患者獲益更多RASI對糖代謝的有利影響已經(jīng)得到證實，可改善胰島素抵抗，具有減少新發(fā)糖尿病的作用氯沙坦代謝產(chǎn)物EXP3179可激活PPAR-γ，促進脂聯(lián)素分泌，進一步改善胰島素抵抗一項納入143,153例入組時無糖尿病的患者的的薈萃分析顯示：ARB降壓治療最大幅度減低新發(fā)糖尿病的發(fā)生ARB最大程度降低糖尿病發(fā)生21.Lancet2007;369:201–07氯沙坦是高血壓合并糖尿病患者的首選長期使用氯沙坦100mg促進PPAR-γ活性

顯著增加PPAR-γ下游基因表達一項納入15名使用氯沙坦100mg至少2月患者的前瞻性臨床試驗顯示：長期使用氯沙坦100mg促進PPAR-γ活性，顯著增加PPAR-γ下游基因表達CD36基因/18smRNA比值ABCG1基因/18smRNA比值氯沙坦治療組與空白組CD36水平比值氯沙坦治療組與空白組ABCG1水平比值*3.75±0.95倍,與空白對照組比p=0.043;**252.02±46.86倍,與空白對照組比p=0.0045;22.Hypertension.2009;54:738-743氯沙坦是高血壓伴慢性腎病患者的首選改善腎臟血流動力學降低血壓，減輕腎血管阻力，增加腎血流量和腎小球濾過率抑制腎小球硬化ARB通過阻斷ANGII的致腎小球硬化作用，延緩腎臟病進