2006ADA/EASD專家共識

2型糖尿病中高血糖的治療主要內(nèi)容ADA/EASD專家共識的背景血糖達(dá)標(biāo)的要求降糖藥物的選擇控制高血糖的規(guī)則和步驟第一次兩大權(quán)威學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)表可明確參照的高血糖治療共識ADA和EASD將公認(rèn)的方法做了改進(jìn)，于2006年8月公布了2型糖尿病血糖控制初始和調(diào)整治療法則共識，以幫助醫(yī)生選擇最佳的2型糖尿病治療方法。共識強(qiáng)調(diào)達(dá)到和保持血糖在最接近正常的范圍是首要目標(biāo)。D.M.Nathan&J.B.Buse&M.B.Davidson&R.J.Heine&R.R.Holman&R.Sherwin&B.ZinmanDIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972Answer有效控制高血糖是一個(gè)重要問題2型糖尿病正成為一種流行病高血糖的治療在糖尿病的治療中有重要意義目前臨床醫(yī)生沒有一個(gè)明確的可以參照的方法當(dāng)前的管理沒有做到幫助血糖達(dá)標(biāo)和維持，血糖達(dá)標(biāo)率很低不同的降糖藥物的作用有多方面差別共識的產(chǎn)生是為指導(dǎo)和幫助臨床醫(yī)生選擇最適當(dāng)?shù)母哐侵委煷胧〥IABETESCARE.2006;29(8):19632006ADA/EASD專家共識充足的信息可供參考，推薦了選擇的順序及如何聯(lián)合治療血糖控制目標(biāo)選擇降糖藥物的原則降糖效力藥物降糖外的作用特定治療的評價(jià)和比較生活方式干預(yù)藥物治療如何開始和調(diào)整治療特殊的聯(lián)合治療的合理性特殊的考慮和特殊的病人DIABETESCARE.2006;29(8):1963-1972主要內(nèi)容ADA/EASD專家共識的背景血糖達(dá)標(biāo)的要求降糖藥物的選擇控制高血糖的規(guī)則和步驟既往或其他指南的血糖控制目標(biāo)HbA1C餐前餐后2小時(shí)中國糖尿病防治指南2005年版<6.5%4.4-6.1mmol/L4.4-8.0mmol/LCDA2003<7%4-7mmol/L5-10mmol/LADA2004<7%90-130mg/dl<180mg/dlIDF2005<6.5%<6.0mmol/L<110mg/dl<8.0mmol/L<145mg/dl血糖控制的最適合目標(biāo)血糖控制的最適合目標(biāo)，包括每天的血糖和HbA1c，并沒有系統(tǒng)的研究Themostappropriatetargetlevelsforbloodglucose,onaday-to-daybasis,andA1C,asanindexofchronicglycemia,havenotbeensystematicallystudied.DIABETESCARE.2006;29(8):1964ADA:Standardsof

medicalcareindiabetes–2006最新的ADA關(guān)于2006糖尿病標(biāo)準(zhǔn)治療，根據(jù)實(shí)用性和有效降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥的目的，建議：“大體”血糖控制目標(biāo)為HbA1c＜7%，對“個(gè)別病人”，在沒有低血糖的情況下，要盡可能使HbA1c接近正常(6%)DiabetesCare,2006;

29(Suppl.1):S4–42主要內(nèi)容ADA/EASD專家共識的背景血糖達(dá)標(biāo)的要求降糖藥物的選擇控制高血糖的規(guī)則和步驟

2型糖尿病在全球呈現(xiàn)流行的趨勢，血糖控制達(dá)標(biāo)能夠減少死亡率的認(rèn)識使糖尿病的治療進(jìn)入了一個(gè)新的階段。與2型糖尿病相關(guān)的代謝異常，如血脂異常、高血壓、高凝、肥胖、胰島素抵抗等成為糖尿病的治療中心。降糖藥的選擇取決于降糖作用、獎(jiǎng)糖以外的減少并發(fā)癥的作用、安全性、耐收性和經(jīng)濟(jì)費(fèi)用。除了對血糖的影響不同外，目前缺乏足夠的證據(jù)支持某種藥物或藥物聯(lián)合對并發(fā)癥的作用更優(yōu)。2006ADA/EASD共識

選擇降糖藥物的原則充分考慮藥物本身特點(diǎn)，包括降糖效力安全性、副作用、耐受性、依從性病人負(fù)擔(dān)、費(fèi)用降糖外的作用控制心血管病危險(xiǎn)因素預(yù)防心血管并發(fā)癥DIABETESCARE.2006;29(8):1964-1965單個(gè)干預(yù)措施的優(yōu)缺點(diǎn)

干預(yù)措施

有利

不利

生活方式干預(yù)低費(fèi)用，多獲益第1年大部分失敗

二甲雙胍對體重?zé)o影響、便宜胃腸道副作用，罕見乳酸酸中毒

磺脲類便宜低血糖，體重增加

格列奈類療程短一天3次，昂貴TZDs改善血脂譜水潴留、體重增加、昂貴

α-糖苷酶抑制劑對體重?zé)o影響較多胃腸道副作用，一天3次，昂貴

胰島素?zé)o劑量限制，便宜，改善血脂譜注射，監(jiān)測，低血糖，體重增加Exenatide

（GLP-1)降低體重注射，較多胃腸道副作用，昂貴，應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)少

普蘭林肽（pramlintide).降低體重注射，一天3次，較多胃腸道副作用，昂貴，應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)少DIABETESCARE.2006;29(8):1964抗糖尿病單一療法

干預(yù)降低HbA1c(%)優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)第一步初始生活方式干預(yù)1-2低費(fèi)用，較多益處多數(shù)第一年失效二甲雙胍1.5不影響體重，價(jià)格胃腸反應(yīng)，少數(shù)便宜乳酸中毒第二步聯(lián)合治療胰島素1.5-2.5無劑量限制，價(jià)格注射，低血糖，便宜，改善血脂監(jiān)測，體重增加磺脲類1.5價(jià)格便宜體重增加,低血糖

TZDs05-1.4改善血脂異常體重增加，水鈉潴留，昂貴其他藥物

α

糖苷酶抑制劑0.5-0.8對體重?zé)o影響胃腸反應(yīng)，昂貴格列奈類1-1.5作用時(shí)間短每日三次用藥,昂貴

Exenatide0.5-1.0減輕體重注射,胃腸反應(yīng),昂貴普蘭林肽0.5-1.0減輕體重胃腸反應(yīng),昂貴,經(jīng)驗(yàn)少主要內(nèi)容ADA/EASD專家共識的背景血糖達(dá)標(biāo)的要求降糖藥物的選擇控制高血糖的規(guī)則和步驟生活方式干預(yù)的作用增加糖尿病發(fā)生危險(xiǎn)的環(huán)境因素主要為導(dǎo)致肥胖的營養(yǎng)過剩及久坐不動(dòng)的生活方式成功的生活方式干預(yù)與以下因素有關(guān)開始干預(yù)時(shí)的空腹血糖水平體重的減輕程度DIABETESCARE.2006;29(8):1965減重減重始終可以改善血糖控制減重和運(yùn)動(dòng)也改善了CVD危險(xiǎn)因素，如血壓和脂質(zhì)異常以促進(jìn)減重和增加活動(dòng)為主要內(nèi)容的生活方式干預(yù)，應(yīng)該始終是糖尿病管理的一部分DIABETESCARE.2006;29(8):1965生活方式干預(yù)不能長期有效

地控制血糖體重的重新增加限制了生活方式干預(yù)長期有效地控制血糖生活方式干預(yù)，除了長期堅(jiān)持存在困難外，也會(huì)帶來一些不良作用β細(xì)胞功能隨著2型糖尿病的進(jìn)展而進(jìn)行性衰退，大多數(shù)病人需要增加藥物治療DIABETESCARE.2006;29(8):1965UKPDS研究發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞功能

在進(jìn)行性衰退HolmanRR.DiabetesResClinPract40(Suppll):S21-S25;1998

確診時(shí)細(xì)胞功能-12-10-8-6-4-20246020406080100進(jìn)行性的β細(xì)胞功能下降和血糖控制飲食和運(yùn)動(dòng)口服藥物胰島素β細(xì)胞功能虛線表示隨訪10年的病人，

實(shí)線表示研究入選的所有病人從隨機(jī)化開始計(jì)算年強(qiáng)化治療，平均HbA1c7.0%常規(guī)治療，平均HbA1c7.9%平均HbA1c(%)0151296369087Adaptedfrom:UKPDSStudyGroup1998二甲雙胍的安全性和耐受性單藥治療不會(huì)導(dǎo)致低血糖的發(fā)生總體耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)是胃腸道副作用乳酸酸中毒非常罕見（<1/100000）DIABETESCARE.2006;29(8):1965-1966二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)與劑量調(diào)節(jié)有關(guān)二甲雙胍總體耐受性好，最常見的不良反應(yīng)是胃腸道副作用，但通過指導(dǎo)調(diào)節(jié)劑量可以有效避免這個(gè)副作用起始低劑量（500mg），日1或2次，餐時(shí)服用（早餐和/或晚餐）；5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量,早餐或晚餐前增加至850或1000mg；提高劑量后如果發(fā)生胃腸道反應(yīng)，將劑量降至之前較低的劑量，過段時(shí)間再嘗試提高劑量通常最大劑量是每日2000毫克，劑量提高至3g/天療效增加不多，胃腸道的不良反應(yīng)限制了這種劑量的使用。在可耐受的前提下，應(yīng)該在1－2月內(nèi)增加到能達(dá)到最大效果的劑量DIABETESCARE.2006;29(8):1968-1969二甲雙胍的價(jià)格便宜二甲雙胍是唯一一個(gè)在全球范圍內(nèi)都可以輕易獲得的雙胍類藥物基于費(fèi)用的考慮，普通的二甲雙胍是治療的第一選擇在一些國家可獲得長效二甲雙胍，每天只需服用1次DIABETESCARE.2006;29(8):1965,1969對藥物降糖外作用的要求控制心血管病危險(xiǎn)因素高血壓脂代謝紊亂體重指數(shù)胰島素抵抗胰島素分泌能力

預(yù)防心血管并發(fā)癥DIABETESCARE.2006;29(8):1964-1965Cochrane：二甲雙胍有效改善舒張壓二甲雙胍?v胰島素

標(biāo)準(zhǔn)均差（95%CI）-1.45[-2.02,-0.88]-4.0-2.00利于二甲雙胍?

利于對照治療P值P＝0.0024.0SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;20:CD002966

薈萃分析證明：

二甲雙胍能全面調(diào)節(jié)血脂二甲雙胍治療的變化率(95%CI)p甘油三酯(mmol/L)-0.13(-0.21to-0.04)0.003總膽固醇(mmol/L)-0.26(-0.34to-0.18)<0.0001LDL-C(mmol/L)-0.22(-0.31to-0.13)<0.00001HDL-C(mmol/L)0.01(-0.02to-0.03)0.50WulffeleMGetal.JInternMed2004;256:1-14亞組，平均值超重患者體重變化（kg）隨機(jī)化后時(shí)間（年）

-505100246810氯磺丙脲常規(guī)格列本脲胰島素二甲雙胍UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-865.UKPDS34：二甲雙胍能控制體重UKPDS34:二甲雙胍改善胰島素

敏感性，有效控制血糖血漿胰島素0246810磺脲類胰島素飲食二甲雙胍-50-2502550隨機(jī)分組后時(shí)間(年)中位變化(pmol/L)糖化血紅蛋白

(HbA1C)二甲雙胍磺脲類飲食胰島素隨機(jī)分組后時(shí)間(年)中位%HBA1c67890246810UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.UKPDS－最令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)：

二甲雙胍使超重患者與糖尿病相關(guān)的

并發(fā)癥和終點(diǎn)事件降低年數(shù)

終點(diǎn)事件患者百分比傳統(tǒng)治療(C)時(shí)間（年）

終點(diǎn)事件患者百分比強(qiáng)化治療(I)二甲雙胍(M)UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet.Lancet1998;352:854-65.PRESTO：二甲雙胍組

無臨床終點(diǎn)事件的比例顯著為高a

血運(yùn)重建、心肌梗死或死亡隨訪時(shí)間（天）累計(jì)無事件比例a0100200150250500.50.60.70.80.91.0二甲雙胍治療n=887胰島素和/或磺脲類治療n=1110Kaplan-Meier分析,p=0.005死亡 1% 3%*心肌梗死 1% 3%*血運(yùn)重建 20% 22%

單個(gè)終點(diǎn)

二甲雙胍其他Kaoetal.AmJCardiol2004;93:1347-50.DIGAMI2：二甲雙胍顯著降低非致死性心梗和卒中風(fēng)險(xiǎn)-38-630-50-40-30-20-10010203040二甲雙胍磺脲類胰島素非致死性心梗和卒中風(fēng)險(xiǎn)變化率（%）P=0.03P=0.65P<0.0001IDF.DiabeticMedicine,2006；23(Suppl.4),abratP1505.N=1181例磺脲類通過刺激胰島素分泌降低血糖，降糖效力與二甲雙胍相似嚴(yán)重的副作用是低血糖。嚴(yán)重的低血糖事件不常見，但在老年人中發(fā)生率增加。嚴(yán)重的低血糖盡管很少見，但持續(xù)時(shí)間較長、可威脅生命。新一代磺脲類低血糖的發(fā)生危險(xiǎn)相對較低。使用磺脲類治療后體重增加2Kg是很常見的，體重的增加會(huì)對CVD危險(xiǎn)發(fā)生不良影響UGDP試驗(yàn)指出磺脲類有可能提高CVD死亡風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)UKPDS并未支持該論點(diǎn)。DIABETESCARE.2006;29(8):1966格列耐類通過刺激胰島素分泌發(fā)揮作用，結(jié)合在磺脲受體的不同位點(diǎn)，較磺脲類半衰期短，需多次服用瑞格列耐幾乎具有與二甲雙胍或磺脲類相似的降糖效力，那格列耐的作用較弱與磺脲類有相似的體重增加危險(xiǎn)低血糖頻率較磺脲類低DIABETESCARE.2006;29(8):1966α-糖苷酶抑制劑降低遠(yuǎn)端小腸多糖的消化率，主要降低餐后血糖水平，降糖效力較二甲雙胍或磺脲類低不導(dǎo)致體重減輕不導(dǎo)致低血糖常有腹脹等胃腸道癥狀，導(dǎo)致在臨床試驗(yàn)中25％－45％的脫落率在一項(xiàng)IGT人群的試驗(yàn)中觀察到設(shè)想外的降低心血管事件的結(jié)果心血管方面的潛在益處仍須臨床試驗(yàn)的證實(shí)價(jià)格昂貴DIABETESCARE.2006;29(8):1966噻唑脘二酮類PPAR調(diào)節(jié)劑，增加肌肉、脂肪、肝臟對內(nèi)源性和外源性胰島素的敏感性，關(guān)于降糖效力的研究較少最常見的副作用為體重增加和液體潴留皮下脂肪增加，有些研究發(fā)現(xiàn)腹部脂肪重新分布液體潴留通常表現(xiàn)為周圍型水腫，可導(dǎo)致或加重心衰對血脂譜有好的作用，或無不良影響，其中吡格列酮比羅格列酮效果好PROactive研究發(fā)現(xiàn)