2.5成環反應2/5/202312.5成環反應

2.5.1三元環

2.5.2四元環

2.5.3五元環

2.5.4六元環

2.5.5中環與大環

2.5.6雜環的形成2/5/20232本節預備知識卡賓結構特征和化學性質羥醛縮合反應機理雙烯合成的反應機理2/5/202332.5成環反應環的特點是具有閉合的分子骨架。根據結構可分為脂環和芳環兩大類。每一類可分為碳環和雜環，單環和多環等類型。在脂環中，根據成環原子數多少，又可分為三元環、四元環、五元環等不同元數的環系。其中，三、四元環稱為小環，五六元環稱為普通環，八至十二元環稱為中環，十二元以上稱為大環。這里僅對常規脂環和芳雜環的合成方法進行簡單討論。2/5/20234分子內的烷基化是形成三元環的經典方法。當丙烷一端含有一個好的離去基，另一端含有強吸電子基時，經分子內的烷基化反應可形成環丙烷衍生物。3.5.1三元環2/5/20235卡賓對烯鍵的加成是形成三元環的最普通的方法。單線態和三線態卡賓與烯烴加成都可得到環丙烷衍生物，但不同電子狀態的卡賓表現出不同的立體化學特征。單線態按協同機理，所得環丙烷保持起始烯的構型；三線態按分步機理，由于加成形成的自由基有足夠時間繞C-C單鍵旋轉，于是得到順、反異構體的混合物。2/5/20236在不同條件下得不同電子狀態的卡賓，從而得不同構型的環丙烷衍生物。一些反應如下：2/5/20237二碘甲烷同鋅銅合金一起與烯烴作用，是生成環丙烷的一種非常有效的方法，稱為Simmons-Simith反應。Simmons-Simith反應中真正的進攻試劑可能是碘代甲基鋅(ICH2)2Zn和二碘化鋅的平衡物。是高度立體專一的順式同面加成。2/5/20238一些合成實例如下：2/5/20239卡賓和烯烴的加成也可在分子內進行，這是制備高張力環丙烷衍生物的重要途徑2/5/2023103.5.2四元環

四元環也是一種高張力烷，難于用一般方法合成。

活潑亞甲基負離子上的兩次烷基化，某些環丙烷衍生物的環擴大光驅動的[2＋2]環加成反應合成環丁烷衍生物的通常途徑:

2/5/202311丙二酸酯、1,3-二噻烷的負離子同1,3-二溴丙烷的二次烷基化反應是形成環丁烷衍生物的經典反應。2/5/202312形成環丁烷的另一種方法是利用環丙烷的擴環反應。由于環丙烷容易從烯與卡賓的加成而獲得，該方法有應用價值2/5/202313第三種方法是利用兩個重鍵的光或熱驅動的[2+2]環加成反應。反應結果兩個重鍵連接成四元環，加熱或光照則取決于兩個∏鍵的對稱性。2/5/202314分子內的光驅動的[2+2]環加成反應可用于合成一些用一般方法難以合成的分子。例如：

2/5/2023153.5.3五元環五元環是自然界廣泛存在的一種環系。近年來，隨著一系列具有理論和實際意義的含五元環化合物的制備，開發了許多有價值的形成五元碳環的反應。文獻上稱這些反應是cyclopentanelation(環戊烷成環反應)總體說來，五元環一般是通過分子內環化反應而制備的。1,4-、1,5-二羰基化合物分子內的羥醛縮合或酯縮合反應是形成五元環最一般的方法。如果所用的二羰基化合物本身是環結構的，反應結果可得稠合的五元環化合物。2/5/202316例如2-甲基-1,3-環戊二酮可用下列方法合成：2/5/202317

3.5.4六元環六元環是最典型的無張力環系，在自然界中分布很廣，其中很多化合物例如甾體、萜類具有很強的生理效應或經濟價值。

例如分子內的羥醛縮合、酯縮合反應、丁二酸酯與芳環的傅-克反應等，都可形成一個新的六元環。

2/5/202318

與此類似的一個反應是索普(Thorpe)反應。,-庚二腈在金屬鈉作用下，一個-活潑氫加到CN叁鍵上，再經水解，即得-環酮羧酸，后者加熱脫羧，即是環己酮：2/5/202319另一個形成六元環的反應是Robinson增環反應。環酮與,-不飽和酮或-氨基酮的季銨鹽，在曼尼希堿存在下經歷Michael加成反應，首先在酮的-位引入烴基，然后再進一步發生分子內羥醛縮合，形成一個與原料并接的稠六元環化合物，后者失水而成雙環,-不飽和酮。一些典型實例如下：2/5/202320形成六元環最重要的方法是雙烯合成反應。該反應又稱為Diels-Alder反應。是共軛雙烯與烯烴在加熱條件下在兩頭彼此加成，得環己烯衍生物。其中，共軛雙烯稱為雙烯組分，烯烴稱為親雙烯組分。反應按協同方式進行。兩種組分通過六元環過渡態一步成環，沒有中間體，這種反應稱為周環反應。反應的協同性必然導致立體化學的專一性。雙烯體親雙烯體加合物

(a)構型保持同向加成2/5/202321內型產物為主環戊二烯與親雙烯體的Diels-Alder反應，產物以內型為主。（b）產物以內型為主2/5/202322雙烯合成中，存在著取代基電子效應的顯著影響。帶有給電子取代基的雙烯組分可加速反應，而吸電子取代基則使反應速度減小。反之，在親雙烯組分中，吸電子基團加速反應，給電子基團抑制反應。雙烯合成是可逆反應。在一定條件下環己烯衍生物可分解為丁二烯和乙烯衍生物。2/5/202323（c）Diels-Alder反應的定向作用少量主要產物主要產物少量鄰、間位取代，以鄰位為主；對、間位取代，以對位為主。2/5/202324多環芳烴也能發生雙烯合成反應。例如蒽、-乙烯萘等。2/5/202325除上述反應外，苯及其衍生物的部分或全部氫化也是制備六元脂環的一個重要手段。在工業上，大量的苯用于制備環己烷，后者是生產合成纖維的重要原料。有關的反應在還原反應一章中討論。

近年來，形成六元環的方法獲得了一些進展，下列是一些較新的反應。2/5/2023262/5/2023273.5.5中環與大環魯齊卡(Luzicka)利用,-二羧酸與ThO2共熱的方法，首先合成了大環酮，該方法又稱為Luzicka環化反應。其中最大的環達到34元。5、6元環的產率可達80％，913元環產率非常低(0.5％左右)，13元環以上產率一般是5-6％。雖然七元以上的中環、大環屬于無張力烷，但當使用開鏈分子關環的方法合成這些環時，由于碳鏈較長，分子兩端相遇的機會比較小，因此不容易成環。2/5/202328Ziegler根據高度稀釋的反應溶液，可減小分子間作用的機會，提高分子內反應的原理，在極稀的,-二腈溶液中進行環化反應，經過一種與Dieckmann反應類似的分子內縮合反應得環酮產物。根據所用二腈碳原子數不同，可得5-33元環酮。該方法稱為Ziegler反應。

采用很稀的二腈醚溶液進行反應的目的是避免分子間反應的發生。在該情況下，可獲得較好的產率。該方法的收率比Ruzicka法好高。其中，5

8元環的產率在95％以上，14

33元環的產率在60

90％之間，但合成9

13元環時產率很低，所以該方法不適合9

13元環的合成。2/5/202329中環可由,-二元酸酯的酮醇縮合(acyloincondensation)來制備。該反應稱為Bouvrault反應。在金屬鈉的惰性無水溶劑中，兩個酯基分別形成自由基負離子，然后相連接，所得中間體極性與鈉作用成烯二醇鈉，經水解得環狀-酮醇。2/5/202330分子內的酯縮合反應是酮醇縮合的主要競爭反應，但可通過加入(CH3)3SiCl來抑制。該反應主要用于813元環的制備，為了防止分子間反應的發生，酮醇縮合需要在高度稀釋的條件下進行。例如：2/5/2023313.5.6雜環的形成成環原子中含有碳以外的元素時，稱為雜環。雜環種類繁多，數量極大，約占有機化合物總數的1/3以上，是有機化學中最龐大的領域。在自然界中廣泛存在雜環化合物。例如，碳水化合物、葉綠素、血紅素和絕大多數生物堿都是雜環化合物，酶、輔酶以及生物體內也大多含雜環結構。許多雜環化合物對生命現象有重要功能。例如遺傳可歸結于核酸長鏈上的六種雜環的排列，治病的藥物無論是天然的還是合成的，許多含有雜環結構。在合成中，雜環化合物越來越多地用作合成的中間體、保護基或等價基團。所以，研究雜環的形成是必要的和重要的。2/5/202332苯系芳烴幾乎都是以相應的母體為原料進行制備的，極少含有合成苯環的情況。但雜環的合成正好與此相反，除少數自然界中存在較多的雜環母體可供應用外，幾乎全部是由相應的鏈狀化合物環化而合成的。根據雜環的結構，選擇適當的開鏈化合物為原料，先關環合成母體雜環，再通過取代基的引入或官能團的改造，最后得到預期的產物。這是合成雜環的一般程序。1.形成雜環的一般途徑2/5/202333盡管由開鏈分子閉環形成雜環的反應多種多樣，但是以環合時鍵的形成方式分類，一般有三種類型

(1)通過碳－雜鍵形成的環合，

(2)通過碳－雜鍵和碳－碳鍵形成的環合，

(3)只通過碳－碳鍵形成的環合。

由于碳－雜鍵的形成一般比碳－碳鍵的形成容易，所以單純通過碳－碳鍵的形成而關環的情況很少，一般以前兩種方式最常見。2/5/202334以含一個和兩個雜原子(Z)的五、六元雜環為例，其成環方式可用下列圖表示。圖中虛線表示形成新鍵。

第一種環化方式：

第二種環化方式：2/5/202335從圖中可知，大多數雜環的形成是通過碳－雜鍵或者通過碳－雜鍵和碳－碳鍵的形成而實現的。大多數碳－雜鍵可通過相應的雜原子向羰基碳原子親核進攻而生成，例如下列反應。碳－碳鍵也可由羰基化合物的縮合生成。S2/5/202336綜上所述，可得五和六元雜環按兩種環合方式成環的一般途徑第一種環合方式：2/5/202337第二種環合方式：2/5/202338如果原料中另外再含雜原子，通過上述途徑可以合成含多個雜原子的雜環，例如：(1，3-二唑)嘧啶2/5/2023392.個別雜環的合成（自學）以1,4-二羰基化合物為原料，按第一種成環方式生成呋喃、吡咯等五元雜環衍生物的方法，稱為Paal-Knorr法。反應過程是：2/5/202340以1,3-二羰基化合物和-鹵代羰基化合物按第二種環合方法生成呋喃衍生物的方法，稱為Feist-Benary法：2/5/202341如果上述兩種方法中，原料中含有苯環，而且用含氮化合物作為試劑，則可得吲哚衍生物。例如Fischer吲哚合成法：2/5/202342以1,5-二羰基化合物為原料，與氨或胺作用可得二氫吡啶，后者進一步脫氫生成