藥物制劑分析概論第十八章主要內容第一節藥物制劑類型及其分析特點第二節片劑分析第三節注射劑分析第四節復方制劑分析學習要求掌握：片劑和注射劑的分析熟悉：復方制劑分析了解：藥物制劑類型及其分析特點藥物制劑（1）可以更好的發揮療效（2）降低藥物毒副作用（3）方便使用、貯存和運輸——藥物以制劑形式供臨床使用，為什么？原料→制劑：加入賦形劑、稀釋劑、附加劑（穩定劑、抗氧劑、防腐劑、著色劑等），并經過適當的工藝流程加工而成。片劑、膠囊劑、注射劑、栓劑、酊劑、軟膏劑（乳膏劑、糊劑）、眼用制劑、丸劑、植入劑、糖漿劑、氣霧劑（粉霧劑、噴霧劑）、膜劑、顆粒劑、口服溶液劑（口服混懸劑、口服乳劑）、散劑、耳用制劑、鼻用制劑、洗劑（沖洗劑、灌腸劑）、搽劑（涂劑、涂膜劑）、凝膠劑、貼劑等21種。藥典收載的制劑類型第一節藥物制劑類型及分析特點復雜性原料藥：成分單一，根據藥物的理化性質制劑：活性成分和輔料、藥物含量低、須進行劑型檢查。不同的劑型：質量控制項目、指標、分析方法、樣品前處理方法都不同。分析依據：（1）藥物的理化性質（2）附加成分有無干擾（3）干擾程度如何（4）如何消除或防止干擾（5）復方制劑各有效成分間的干擾藥物制劑分析的特點阿托品：原料—非水滴定法片劑、注射劑—酸性染料比色法阿司匹林：原料—直接滴定法片劑—兩步滴定法腸溶劑—兩步滴定法栓劑—HPLC法p4671和2示例——在一定程度上多方面體現藥品的質量，是制劑分析不可缺少的組成部分。尤其是在藥品的使用環節，具有更重要的意義。（一）藥物制劑性狀分析的特點（二）藥物制劑鑒別的特點用合格的原料藥制備，故原料藥的檢查項目在制劑分析中一般不再重復；主要檢查制劑在制備或貯存過程中可能產生的雜質。以相應原料藥的鑒別為基礎，要考慮輔料的影響。

p468：例3、42.劑型檢查與安全性檢查制劑通則：各劑型的質量標準片劑：重量差異；崩解時限；溶出度；釋放度；含量均勻度等注射劑：裝量差異；色澤、澄明度；pH值、碘值；皂化值；無菌、熱原；不溶性微粒等（三）藥物制劑檢查的特點1.雜質檢查制劑制備和儲藏過程中可能產生（原料藥未控制的雜質）的雜質；制劑制備和貯存過程中可能增加的（原料藥已控制的雜質）

示例：p468例5制劑：考慮方法的專屬性和靈敏度干擾：輔料、共存成分樣品前處理：過濾、提取、色譜分離；或改用選擇性更強的方法小劑量還需濃縮或改用靈敏度較高的方法緩釋制劑用超聲等方法使藥物完全釋放輔料或共存成分無干擾：直接測定（藥物的性質）（四）藥物制劑含量測定的特點原料藥：側重方法的準確度和專屬性。定量分析首選容量分析法。片劑：10/20片，研細，稱取部分細粉測定注射劑：10/20支，混合后取部分測定

取樣要求有代表性示例：p469硫酸沙丁胺醇及其制劑含量測定硫酸阿托品及其制劑含量測定第二節片劑分析定義：藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑。常見的劑型口服普通片含片、咀嚼片、陰道泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片項目：附錄“制劑通則”片劑項下的規定性狀、鑒別、檢查、含量測定二、鑒別試驗采用過濾、離心、提取等操作排除輔料干擾依據藥物的性質，參考原料藥的鑒別方法，從化學法、光譜法、色譜法及其他方法中選用2~4種不同原理的分析方法，組成一組鑒別試驗。一、性狀外觀完整光潔，色澤均勻。符合正文各品種項下的性狀描述三、劑型檢查常規檢查項目：重量差異和崩解時限主藥與輔料難以混合均勻：含量均勻度和崩解時限主藥水溶性差：重量差異和溶出度計量單位均勻度：重量差異與含量均勻度的統稱，指多個計量單位中所含藥物的均勻程度檢查原因：片劑生產過程中，由于顆粒的均勻度、流動性以及生產設備等原因，都會引起片劑重量的差異，從而引起各片間藥物含量的差異；當主藥與片劑輔料難以混合均勻時，片重差異不能準確反映片劑中主藥含量的均勻程度，應以含量均勻度來檢查。（一）重量差異與含量均勻度重量差異：按規定稱量方法測得片劑每片的重量與平均片重之間的差異程度。

含量均勻度：指小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑等每片（個）含量符合標示量的程度。（1）取供試品20片，精密稱定總重量，求得平均片重；（2）分別準確稱定每片的重量；（3）計算每片片重與平均片重差異的百分率。2010ChP重量差異檢查方法重量差異限度

平均重量差異限度

0.3g以下±7.5%0.3g或0.3g以上±5%

超出重量差異限度的藥片不得多于2片，并不得有一片超出限度1倍。糖衣片和腸溶衣片的檢查：需在包衣前檢查片芯的重量差異，符合規定后方可包衣，包衣后不再檢查重量差異。檢查對象：片劑、膠囊劑、注射用無菌粉末（標示量不大于25mg或主藥含量小于25%）；凡檢查含量均勻度的制劑不再檢查重量差異2010ChP含量均勻度檢查方法檢查方法：①取供試品10片,分別測定每片以標示量為100的相對含量X②求其均值X③標準差S④A=∣100-X

∣結果判斷②A+S＞15.0不符合規定符合規定①A+1.80S≤15.0復試⑤A+1.45S＞15.0不符合規定④A+1.45S≤15.0符合規定③A+1.80S＞15.0且A+S≤15.0另取20片復試SA檢查方法：取供試品10片，分別測定每片含量，與平均含量相比，不得超過一定限度。USP、Ph.Eur含量均勻度的檢查方法EP、USP和JP的規定：p470含量均勻度應符合各品種項下規定限度值：±15%、±20%判斷式中的系數：不變結果判斷崩解時限：口服固體制劑在規定的時間內，于規定條件下全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，全部通過篩網。如有少量不能通過篩網，應已軟化或輕質上漂且無硬心。溶出度：在規定條件下藥物從片劑等固體制劑在規定溶劑中溶出的速率和程度。檢查原因：片劑在口服后在胃腸道中首先要經過崩解，藥物才能被釋放、吸收；難溶性的藥物，崩解后藥物的溶出直接影響其吸收，其溶出度與藥物的吸收呈正相關，所以用溶出度代替。凡檢查溶出度的制劑，不再檢查崩解時限（二）崩解時限與溶出度檢查用儀器：升降式崩解儀加熱控溫裝置燒杯金屬支架吊籃ChP2010片劑崩解時限檢查法測定條件37±1oC的水移動距離55±2mm往返頻率30~32/min水面下15mm距燒杯底部25mm方法：取供試品6片，分別置于升降式崩解儀吊籃中的玻璃管中，啟動崩解儀按規定方法進行檢查，各片應在規定時間內全部崩解。如有1片不能崩解，應另取6片進行復試，均應符合規定。測定方法與要求片劑崩解時限檢查的具體的規定：p472表18-4檢查對象：難溶性藥物（普通片劑、膠囊劑等）測定方法：（1）籃法（2）漿法（3）小杯法ChP2010溶出度測定法溶出度儀籃法測定方法：p472（1）6片中，每片的溶出量按標示量計算，均不低于規定限度（Q）（2）6片中，1~2片低于Q，但不低于Q-10%，且平均溶出度不低于Q（3）6片中，1~2片低于Q，其中僅一片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且平均溶出度不低于Q，應另取6片復試。12片中僅有1~3片低于Q，其中僅有1片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且平均溶出度不低于Q。

判定方法結果判定：符合上述條件之一者，可判為合格注意：10%、20%是指相對于標示量的百分含量漿法1000ml小杯法250ml——適用于含量較低的片劑溶出度定義：藥物從緩釋制劑、控釋制劑以及透皮貼劑等在規定溶劑中釋放的速率和程度。凡檢查釋放度的制劑不再檢查崩解時限測定儀器方法同溶出度測定法取樣時間點：至少3個（1）考察藥物是否有突釋（2）確定釋藥特性（3）考察釋藥是否完全（>75%）取樣后及時補充所耗溶劑ChP2010釋放度測定法第一法：緩釋制劑、控釋制劑，p473第二法：腸溶制劑第三法：透皮貼劑測定方法第三節注射劑分析注射劑：藥物與適宜的溶劑（或分散介質）及附加劑制成的供注入體內的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液混混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。劑型：注射液（溶液型、乳狀液型或混懸液型）、注射用無菌粉末、注射用濃溶液ChP2010“制劑通則”注射液項下規定：溶液型注射液應澄明。此外，還應符合正文各品種項下的性狀描述。一、性狀鑒別溶液型注射液時，輔料一般不干擾藥物鑒別，依據藥物的性質，參考原料藥的鑒別方法，用化學法、光譜法、色譜法等不同原理的分析方法，組成一組鑒別試驗（p476）。二、鑒別試驗三、劑型檢查及安全性檢查注射劑常規檢查項目：1、裝量2、滲透壓摩爾濃度3、可見異物4、不溶性微粒5、無菌6、細菌內毒素與熱源（一）裝量取樣量：≤2ml，5支

＞2ml，3支測定方法：體積測量判定標準：每支裝量均不得少于標示量裝量注意事項：

（1）開啟時避免損失，室溫下檢視（2）量具的大小應使待測體積至少占其額定體積的40％（3）油溶液或混懸液，加溫搖勻，室溫檢視（二）滲透壓摩爾濃度

什么是滲透，滲透壓（p476）？檢查對象：凡處方中添加了滲透壓調節劑的制劑方法：測量溶液的冰點下降來間接測定定義：存在于注射液、滴眼液中，在規定條件下目視可以觀察到的不溶性物質，粒度或長度通常大于50um。檢查意義：不溶性微粒可引起靜脈炎、過敏反應，堵塞毛細血管檢查方法：燈檢法、光散射法、（三）可見異物（1）燈檢法（p477）（2）光散射法（p477~488）為什么？可見異物檢查，只能檢出50um以上微粒在可見異物檢查符合規定后，檢查溶液型靜脈用注射液中不溶性微粒的大小及數量。靜脈用注射劑----嚴格控制更小的微粒檢查方法：光阻法、顯微計數法（四）不溶性微粒光阻法方法（1）狹小檢測區域（2）微粒阻擋入射光（3）信號強度變化（4）信號頻度變化顯微計數法判定依據（1）標示量100ml以上：每1ml中10um以上微粒不超過12個，25um以上微粒不超過2個；（2）標示量100ml以下：每個供試容器中10um以上微粒不超過3000個，25um以上微粒不超過300個。方法（1）抽濾、洗滌（2）干燥（3）顯微測量（100×）無菌檢查的實驗條件：環境潔凈度10000(B)級下的局部潔凈度100(A)級的單向流空氣區域內進行，全過程應嚴格遵守無菌操作，防止微生物污染。檢查中應取相應溶劑和稀釋劑同法操作，作為陰性對照。（五）無菌檢查供試品中是否含有活菌檢查方法：薄膜過濾法和直接接種法，都由陽性對照、陰性對照和供試品三部分組成。無菌實驗室（1）直接接種法好氧菌、厭氧菌：硫乙醇酸鹽液體培養基真菌：改良馬丁培養基接種后培養14天陽性對照陰性對照方法驗證：檢驗量的供試品在檢驗條件下無抑菌作用（2）薄膜過濾法（六）細菌內毒素和熱原細菌內毒素：革蘭氏陰性菌細菌細胞壁的脂多糖，有致熱作用。用內毒素單位（EU）表示。熱原：藥品中含有的能引起體溫升高的雜質熱原檢查和細菌內毒素檢查擇一即可。ChP規定：除另有規定外，靜脈注射劑按各品種項下的規定，照細菌內毒素或熱原檢查法檢查，應符合規定檢查原理：鱟試劑與細菌內毒素的凝集反應。細菌內毒素來源：當細菌死亡或自溶后便會釋放出內毒素。因此，細菌內毒素廣泛存在于自然界中。如自來水中內毒素的含量為1~100EU/ml。鱟試劑：從鱟的藍色血液中提取變形細胞溶解物，經低溫冷凍干燥而成的生物試劑。目前國際上銷售的鱟試劑有兩種，一種稱美洲鱟試劑；另一種稱東方鱟鱟試劑，兩者有相同的功效。（1）凝膠法樣品管陽性對照管陰性對照管樣品陽性對照管檢查方法濁度法：終點濁度法、動態濁度法顯色基質法：凝固酶催化底物（2）光度測定法可使用其中任何一種方法進行試驗，當測定結果有爭議時，除另有規定外，以凝膠法結果為準。定義：藥品中含有的能引起體溫升高的雜質分類：細菌性熱原、內源性高分子熱原、內源性低分子熱原及化學熱原等。主要：細菌性熱原，是某些細菌的代謝產物、細菌尸體及內毒素。熱原反應：注入人體的注射劑中含有熱原量達1ug/kg就可引起不良反應，發熱反應通常在注入1小時后出現，可使人體產生發冷、寒顫、發熱、出汗、惡心、嘔吐等癥狀，有時體溫可升至40℃以上，嚴重者甚至昏迷、虛脫，如不及時搶救，可危及生命。熱原家兔法（1）3只家兔（2）測定正常體溫（3）耳靜脈注射（4）每隔30min測定體溫，6次（5）最高體溫-正常體溫

熱原檢查方法（1）體溫升高均低于0.6oC，且體溫升高總和低于1.4oC（2）復試（另取5只），其中體溫升高超過0.6oC的不超過一只，8只家兔體溫升高總和不超過3.5oC

熱原判定方法片劑四、片劑和注射劑的含量測定片劑中常見附加劑糖類硬脂酸鎂滑石粉碳酸鈣羧甲基纖維素等（一）糖類的干擾及排除糖類（淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等）還原性：乳糖葡萄糖←淀粉、糊精、蔗糖干擾氧化還原滴定不能用高錳酸鉀、溴酸鉀等強氧化性滴定劑同時，用空白輔料進行陰性對照試驗，若陰性對照消耗滴定劑，須改用其它方法測定，或使用氧化性較弱的滴定劑示例p474（二）硬脂酸鎂的干擾及排除干擾：在絡合滴定中Mg2+也能與EDTA-2Na發生絡合反應，使含量偏高。排除方法(lgKMY=8.64,pH=10)滴定Al3+,Ca2+因lgKMY(Al3+,Ca2+)遠大于lgKMY(Mg2+)，故不考慮。2)

改在pH6-7條件下，并加掩蔽劑酒石酸，草酸，硼酸。1.Mg2+對絡合滴定的干擾2.硬脂酸根離子對非水滴定法的干擾干擾：硬脂酸根離子在冰醋酸中具堿性，消耗HClO4，使含量偏高。排除：

1）主藥含量高，硬脂酸鎂含量低，可忽略不計

2）脂溶性藥物，用適當有機溶劑(氯仿，丙酮，乙醚)提取藥物，排除干擾后，再用非水溶液滴定法（p475例11）

3）改用其它方法注射劑注射劑中常見溶劑和附加劑

溶劑：注射用水、油、其它非水溶劑滲透壓調節劑（NaCl)

pH調節劑增溶劑(吐溫80）乳化劑

抗氧劑（亞硫酸鈉，Vc等）抑菌劑（三氯叔丁醇，苯酚等）麻醉劑等（一）溶劑水的干擾與排除干擾：非水溶液滴定法排除

堿性藥物：堿化、有機溶劑提取，揮干有機溶劑，測定（二）溶劑油的干擾及排除植物油：脂溶性藥物注射液的溶劑干擾：水為溶劑的分析方法（容量法、RP-HPLC）和其它分析方法排除1）有機溶劑稀釋法：主藥含量高（p485例14）2）萃取法：用適當的溶劑提取藥物，再測定（p485例15）3）柱色譜法：選用適宜的固定相和流動相，通過柱色譜分離，再測定（p486例16）（三）抗氧劑的干擾及排除還原性藥物的注射劑，加入抗氧劑增加穩定性。常用的抗氧劑：亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉焦亞硫酸鈉硫代硫酸鈉維生素C等干擾：抗氧劑還原性強，干擾氧化還原滴定法排除方法（1）加入掩蔽劑（p487例17）：抗氧劑：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等掩蔽劑：甲醛或丙酮（2）加酸分解抗氧劑：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等示例：p487例18（3）加弱氧化劑氧化抗氧劑：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉排除：利用主藥與抗氧劑還原性的差異，加入弱氧化劑，選擇性的氧化抗氧化劑（不氧化被測藥物、不消耗滴定液）弱氧化劑：雙氧水、硝酸(一)片劑含量計算公式含量測定應用示例標示量%

=測得每片量(g/片）

標示量(g/片）×100%1容量分析法結果計算標示量%

=V·T·F·D·平均片重W·標示量×100%F=實際摩爾濃度規定摩爾濃度含量測定應用示例例1

煙酸片含量測定（中國藥典2010年版）

取本品10片,精密稱定為3.5840g,研細,精密稱取0.3729g,置100mL錐形瓶中,置水浴加熱溶解后,放冷.加酚酞指示劑3滴,用氫氧化鈉滴定液（0.1005mol/L),滴定至粉紅色,消耗25.02mL.每1mL氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當12.31mg的煙酸.求供試品中煙酸的標示百分含量（標示量0.3g/片）含量測定應用示例標示量%=V×T×F×平均片重W×標示量×100%=25.02×12.31/1000×0.1005/0.1×0.35840.3729×0.3=99.17%×100%含量測定應用示例（1）取樣20片總重2.4220g,研細稱取0.2560g（2）溶液制備100mL水定容,濾過取續濾液25mL,加水50mL,鹽酸20mL與甲基橙1滴（3）測定溴酸鉀滴定液（0.01635mol/L)滴定至粉紅色消失體積為16.10mL,每mL溴酸鉀滴定液(0.01667mol/L)相當于3.429mg異煙肼.（0.1g/片）含量測定應用示例例2異煙肼片含量測定標示量%=V×T×F×平均片重W×標示量×100%=16.10×0.003429×0.01635/0.01667×4×0.12110.2560×0.1=102.5%×100%含量測定應用示例2分光光度法1)百分吸光系數法E1%1cmA=CL標示量%=×D×平均片重W×標示量×100%E1%1cmA1100×L含量測定應用示例例1VB2片含量測定（中國藥典2010年版）取20片稱重0.2408g（標示量10mg/片），研細，精密稱取0.0110g，置1000mL量瓶，加冰醋酸5mL與水100mL，加熱溶解后加4%NaOH30mL，用水定容到刻度，照分光光度法，在444nm測吸光度為0.312。=323，計算標示量%.E1%1cm含量測定應用示例標示量%=×1000×0.01200.0110×0.01×100%3230.3121100×=105.37×標示量%=×D×平均片重W×標示量×100%E1%1cmA1100L含量測定應用示例例2

鹽酸布桂秦片含量測定取20片稱重0.3002g

（標示量30mg/片），研細,精密稱取0.0153g，置100mL量瓶，加0.1mol/L鹽酸溶解并稀釋到刻度，精密量取濾液2.0mL，置100mL量瓶，0.1mol/L鹽酸稀釋到刻度,照分光光度法，在252nm測吸光度為0.412=671。計算標示量%。。E1%1cm含量測定應用示例標示量%=×

5000×0.01500.0153×0.03×100%6710.4121100×=100.31100標示量%=×D×平均片重W×標示量×100%E1%1cmA×L含量測定應用示例2)對照品比較法是在同樣條件下分別配置對照品溶液與樣品溶液在選定波長處分別測定吸收度.E1%1cmA對=C對L根據A=CLE1%1cmE1%1cmA樣

=C樣LC對

C樣A樣

A對=因此×C對

A樣A對=則C樣含量測定應用示例A樣×

C對×D×平均片重標示量%=A對×

W×標示量×100%含量測定應用示例

3高效液相色譜法(HPLC)

是在同樣條件下分別配置對照品溶液與樣品溶液在選定波長處分別測定峰面積.C對

C樣A樣A對=根據×D×平均片重標示量%=A

對×

W×標示量×100%×A樣C對×C對

A樣A對=則C樣含量測定應用示例(一)注射劑含量計算公式標示量%

=測得量(g/mL）標示量(g/mL）×100%含量測定應用示例1容量分析法結果計算標示量%=

V×T×F×D

標示量(g/mL)×100%VS

×含量測定應用示例2分光光度法1)百分吸光系數法E1%1cm標示量%=

A×D

E1%·100·VS

·標示量×100%1cm含量測定應用示例2)對照品比較法A樣×

C對×D標示量%=A對×

Vs×標示量×100%含量測定應用示例例：某注射液含量測定方法已知：被測物的=481

注射液標示量：0.5g/20ml

D=200×250/5=10000求：標示量%E1%1cm含量測定應用示例標示量%=×

10000481×100×3×0.5/20×100%0.376=104.2標示量%=

A×D

E1%·100·VS

·標示量×100%1cm含量測定應用示例復方制劑分析的特點第四節復方制劑分析復方制劑是含有兩種及兩種以上的有效成分的藥物制劑；

分析方法比原料藥、單方制劑更為復雜，不僅附加成分或輔料會干擾測定，各有效成分之間亦會相互干擾；

若各有效成分之間互不干擾，可不經分離直接測定各成分；

若各有效成分之間相互干擾，可經處理或分離后測定；

對于多種成分難于逐個分析，可先選擇1-2個主成分測定以控制質量。常用方法色譜法：HPLC、GC、TLC光譜法：雙波長、差示分光光度法、計算分光光度法劑型檢查按各劑型項下的規定進行，僅檢查復方制劑中符合劑型檢查要求的組分（一）不經分離直接測定

利用各成分的物理化學性質的差異，采用專一性較強方