CKD患者的礦物質和骨代謝性紊亂臨床實踐指南

（CKD-mineralandbonedisorder）概念

CKD-mineralandbonedisorder

（CKD－MBD)

取代renalosteodystrophyrenalbonedisease隨著透析技術的普及和發(fā)展，極大的延長了終末期腎臟病患者的生命，但隨之而來的一系列遠期并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活及生存質量。許多國家制定了指導意見，其中以美國腎臟病基金會（NKF）制定的K/DOQI最為權威。2003年成立了KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)在K/DOQI資源共享的基礎上制定全球性的指導意見。DOQIKDIGOK/DOQIDialysisAnemiaAccessNutrition(00)Dialysis(’01)*Anemia(’01)*Access(‘01)*CKDclass.(’02)Bone/Mineral(’03)Lipids(’03)Htn(’04)CV(’05)Diabetes(’07)HepC(’06)Bone/Mineral(’06)19972005*updates/professionals/kdoqi1999/welcome.htmK/DOQIClinicalPracticeGuidelines

onBoneMetabolismandDisease

inChronicKidneyDiseasePublishedOctober2003由美國國家腎臟基金會編寫本指南針對的是18歲以上的成年慢性腎臟病的病人發(fā)表于2003年AmericanJournalofKidneyDiseases雜志針對兒童和青少年的指南于2005年發(fā)表K/DOQIclinicalpracticeguidelinesforbonemetabolismanddiseaseinchildrenwithchronickidneydisease.AmJKidneyDis

2005Oct;46(4Suppl1):S1-121.K/DOQIclinicalpracticeguidelinesforbonemetabolismanddiseaseinchronickidneydisease.AmJKidneyDis

2003Oct;42(4Suppl3):S1-201.背景制定指南的必要性

1.CKD早期即可引起礦物質代謝紊亂及骨病，并貫穿于腎功能下降的整個過程。

2.大量的證據顯示CKD的礦物質及骨代謝異常與死亡率的增加成正相關。

3.軟組織鈣化的長期作用引起病人和醫(yī)生的重視。

4.高磷血癥與死亡率的增加成正相關CKD各期鈣、磷、PTH異常的發(fā)生率LevinA,etal.KidneyInt.2007;71:31-38.100806040200

8079–7069–6059–5049–4039–3029–20<20GFRrange(mL/min/1.73m2)Calcium<8.4mg/dLPhosphorus>4.6mg/dLIntactPTH>65pg/mLPatients(%)骨病的發(fā)病機制GRF下降磷潴留腎臟羥化維生素D受干擾血1,25(OH)2D3

下降1,25(OH)2D3的抵抗1,25(OH)2D3的需求量增加1,25(OH)2D3絕對或相對不足甲狀旁腺VDR表達減少佝僂病或骨軟化腸道吸收鈣減少骨骼對PTH抵抗低鈣血癥繼發(fā)甲旁亢骨吸收（纖維性骨炎)甲狀旁腺鈣敏感受體表達減少軟組織鈣化CKD4和5期病人軟組織鈣化的易感因素高磷血癥局部組織PH升高血清鈣磷乘積增高透析清除鈣化抑制因子繼發(fā)甲旁亢過多鈣攝入局部組織損傷血清鈣磷乘積增高可能為其最重要的原因血管鈣化

透析1年和8年血管鈣化的發(fā)生率由27％上升到83％。可累及任何動脈，使血透的動靜脈內瘺成型術和腎移植術發(fā)生困難.內臟鈣化心、肺、骨骼肌、腎均可發(fā)生，不易被影像學發(fā)現，但可被mTc－MIBI或電子束CT(EBCT)發(fā)現。心臟鈣化可導致心力衰竭，心律失常，瓣膜鈣化也不少見；肺鈣化出現肺功能受損，嚴重的肺彌漫鈣化，可引起肺動脈高壓和右心室肥厚。心肺鈣化是透析病人死亡的主要危險因素。皮膚鈣化出現皮膚潰瘍和組織壞死99MVMVRCALADLADMV=二尖瓣RCA=右冠狀動脈LAD=左前降支EBT=電子束CT左側=單層右側=多層血管鈣化PTH骨病骨折骨痛骨髓纖維化促紅素抵抗血清磷活性維生素D

GFR下降PTH軟組織的鈣化25DCa++活性維生素D受體鈣敏感性受體?2005TheJohnsHopkinsUniversitySchoolofMedicine.內容指南1鈣磷代謝的評估指南2慢性腎臟病相關的骨病的評價指南3血清磷水平的評價指南4慢性腎臟病病人飲食中磷的限制指南5慢性腎臟病病人磷結合劑的應用指南6血清鈣和鈣磷乘積指南7維生素D缺乏的預防和治療指南8慢性腎臟病病人維生素D的治療指南9透析液鈣離子的濃度內容指南10β2微球蛋白相關淀粉樣變性指南11鋁的超負荷和中毒指南12鋁中毒的治療指南13慢性腎臟病病人骨病的治療指南14甲狀旁腺切除術在慢性腎臟病病人中的應用指南15代謝性酸中毒指南16腎移植后的骨病指南1鈣磷代謝的評估1.1

所有慢性腎臟病(CKD)并且CRF低于60ml/min/1.73㎡均應定期監(jiān)測血清鈣、磷、PTH。CKDstageGRF(ml/min/1.73㎡)監(jiān)測PTH監(jiān)測鈣磷330-59每12個月每12個月415-29每3個月每3個月5<15每3個月每3個月指南1鈣磷代謝的評估1.2

如果病人血清鈣、磷、PTH異常正接受治療，監(jiān)測的頻率應增加。1.3

如果病人PTH水平低于目標值的底線，可減少監(jiān)測的頻率（觀點）指南1鈣磷代謝的評估1.4不同CKD分期血iPTH水平的目標值

CKDstageGFR(mL/min/1.73㎡)iPTHpg/ml(pmol/L)330-5935-70(3.85-7.7)415-2970-110(7.7-12.1)5<15或透析150-300(16.5-33.0)

CrCl,mL/min(n=157)

iPTH=intactparathyroidhormonebyradioimmunoassay.*P<0.05.Martinezetal.AmJKidneyDis.1997;29:496-502.23456100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrCl,mL/minCaorP(mg/dL)IonizedCaPeGFR(mL/min/1.73m2)15253545556575859510510020030040001020304050iPTH(pg/mL)1(25)OH2D(ng/mL)P<0.01P<0.01Stage3Stage2Stage4CKDStage12565lowerlimitupperlimitVitD、鈣與GFR及PTH11.520.9All-CauseDeathHazardRatioSerumiPTH(pg/mL)KDOQI-

recommended

range:

150–300pg/mL血iPTH水平與死亡率

<100100-200200-300300-400400-500500-600600-700700Kalantar-ZadehK,etal.KidneyInt.2006;70:771-780.指南2慢性腎臟病相關的骨病的評價2.1

確定與CKD相關的骨病的最準確地方法是髂骨棘骨活檢，對骨組織進行四環(huán)素標記和骨形態(tài)學分析。（證據）2.2

臨床上大多不需要骨活檢，但在CKD-5期合并有以下幾種情況應考慮活檢。指南2慢性腎臟病相關的骨病的評價2.2a輕微創(chuàng)傷或無創(chuàng)傷性骨折（病理性）（觀點）。2.2b

血iPTH水平在100-500pg/ml(CKD-5期)，同時出現無法解釋的高血鈣，嚴重骨痛，或無法解釋的堿性磷酸酶的升高（觀點）。2.2c

根據臨床癥狀或接觸鋁史，懷疑有鋁中毒性骨病（觀點）。指南2慢性腎臟病相關的骨病的評價2.3

評價CKD骨病不需要放射學檢查（證據），但對于發(fā)現嚴重的外周血管鈣化，放射學檢查有幫助（觀點），對于β2微球蛋白淀粉樣變所致的骨病有所幫助。2.4

骨密度測定應使用X-線發(fā)光法(DEXA)，并應用于發(fā)生骨折和已知有骨質疏松的病人。指南3血清磷水平的評價

指南4慢性腎臟病病人飲食中磷的限制

指南5慢性腎臟病病人磷結合劑的應用

CKD分期血磷水平的目標值(mmol/l)30.87-1.4940.87-1.4951.13-1.78血磷水平與死亡率0.723410.723410.723410.72341SerumPhosphorus(mg/dL)<3.03.0to3.994.0to4.995.0to5.996.0to6.997.0to7.998.0to8.999.0KDOQI-

recommended

range:

3.5–5.5mg/dLAll-CauseDeathHazardRatioKalantar-ZadehK,etal.KidneyInt.2006;70:771-780.Time-dependentCase-MixandMICSmodel指南3血清磷水平的評價

指南4慢性腎臟病病人飲食中磷的限制

指南5慢性腎臟病病人磷結合劑的應用

4.14.24.3

若病人血磷水平大于目標值（觀點），或血iPTH水平高于根據CKD分期制定的目標值。應限制飲食中的磷在800-1000mg/d,（根據飲食蛋白需要調整）。（證據）。開始限制磷飲食后應每月檢驗血磷。（觀點）CaPO4PTH磷結合劑(含鈣的)若血磷或血iPTH不能控制在正常范圍內，除飲食中限制磷外，應使用磷結合劑磷結合劑分為含鈣的和不含鈣的，在以下幾種情況下，應使用不含鈣的磷結合劑：

a高鈣血癥的透析患者

b連續(xù)2次血清PTH<150pg/mL的透析患者

c明確存在嚴重血管鈣化疾病或者軟組織鈣化的患者不同類型的磷結合劑的比較Cannata-AndiaJB.Nephrol

DialTrans.2002;17(Suppl11):16–19.RitzEJ.JNephrol.2005;18;221-228.GoodmanWG.NephDialTrans.2003;18(Suppl3):iii2-iii8.Binder優(yōu)點缺點含鋁的強效的神經毒性，骨病含鈣的價格便宜，廣泛應用高鈣風險，作用不如鋁制劑強鹽酸思維拉姆Sevelamer減低了高鈣引起的血管鈣化，降低膽固醇和低密度脂蛋白作用中等，價格太高碳酸鑭強效的，減低了高鈣引起的血管鈣化價格太高，為稀有金屬，安全性有待進一步評價CorrectedSerumCalcium(mg/dL)<8.08.0to8.58.5to9.09.0to9.59.5to10.010.0to10.510.5to110.7231All-CauseDeathHazardRatio0.7231311.00.72310.71.5231血總鈣與死亡率KDOQI-

recommended

range

8.4–9.5mg/dLKalantar-ZadehK,etal.KidneyInt.2006;70:771-780.Time-dependentCase-MixandMICSmodel指南6血清鈣和鈣磷乘積鈣磷乘積增高的危險性11.Adaptedfrom

BlockGA,etal.AmJKidneyDis.1998;31:607-617.*P=0.01(N=2669)指南6血清鈣和鈣磷乘積指南6血清鈣和鈣磷乘積

CKD各期的病人血鈣水平應維持在所測實驗室使用的正常值范圍內8.4–9.5mg/dL

(2.10-2.38mmol/L)。若血總鈣高于2.54mmol/l，應對引起血鈣增加的治療作如下調整：

1.停用含鈣的磷結合劑

2.若病人正在接受活性維生素D治療，應減量或停止治療，直到血鈣降至正常

3.若經上述調整，高鈣持續(xù)存在（大2.54mmol/l）應使用低鈣透析液（1.5-2.0mEq/L)3-4周。鈣磷乘積最好<55mg2/dl2CKDCaabsorption

1,25(OH)2D1,25(OH)2D抑制PTH基因的轉錄抑制PTH基因的轉錄Ca2+增加了骨鈣動員PTHLessLessDecreaseinAdaptedfromGoodmanWG.MedClinNorthAm.2005;89:631-647.

指南7維生素D缺乏的預防和治療

1,25(OH)2D降低PTHmRNA水平給予大鼠1,25(OH)2D，PTHmRNA水平下降。SilverJ,etal.JClinInvest.1986;78:1296-1301.

指南7維生素D缺乏的預防和治療

CKD3,4期：

7.1如果血的iPTH高于目標值范圍，應監(jiān)測血25(OH)VitD的水平，每年復查一次（證據）。

7.2如果25(OH)VitD<30ng/ml,應補充VitD2。

CKD3,4期，Vit缺乏或不足時推薦的補充方法

血25(OH)VitD的水平(ng/ml)定義鈣化醇的劑量(vitaminD2)持續(xù)時間（月）備注<5嚴重的VitD缺乏50000IU/周×12,后每月一次口服六個月六個月后監(jiān)測5-15輕度的VitD缺乏50000IU/周×4,后每月一次口服六個月六個月后監(jiān)測16-30VitD不足50000IU/月口服六個月六個月后監(jiān)測

指南7維生素D缺乏的預防和治療

CKD-5期的病人：

7.4如果血iPTH>300pg/ml,應開始活性維生素D治療。CaPO4PTHVitaminD3(PTHsynthesisinhibitor)增加了血管鈣化的危險由于VitaminD3不僅使PTH下降還可增加鈣磷乘積增加了血管鈣化的危險，因此只有病人校正了的總鈣水平<2.37mmol/l及血磷<1.49mmol/l時才可使用VitaminD3治療增加了鈣磷升高的風險AdaptedfromTengM,etal.NEnglJMed.2003;349:446-456.024681012141603612Time(months)PercentChangefromBaselineSerumPSerumCaN=29,021

指南8慢性腎臟病病人維生素D的治療

CKD3,4期時開始口服VitD治療時需要的血iPTH、鈣和磷水平及推薦的起始劑量血iPTH(pg/ml)血鈣mg/dl(mmol/l)血mg/dl(mmol/l)骨化三醇alfacalcidoldoxeralciferol>70<9.5<4.60.25μg/d0.25μg/d0.25μg×3/w>110(2.37)(1.49)0.25μg/d0.25μg/d0.25μg×3/w

指南8慢性腎臟病病人維生素D的治療

CKD-5期的病人

血iPTH(pg/ml)血鈣(mmol/l)血磷(mmol/l)鈣磷乘積骨化三醇alfacalcidoldoxeralciferol300-600<2.37<1.78<55iv:0.5-1.5μgpo:0.5-1.5μg2.5-5.0μgiv:5μgpo:2μg600-1000<2.37<1.78<55iv:1.0-3.0μgpo:1-4μg6.0-10μgiv:5-10μgpo:2-4μg>1000<2.50<1.78<55iv:3-5μgpo:3-7μg10-15μgiv:10-20μgpo:4-8μg

指南9透析液鈣離子的濃度

9.1

血液透析或腹膜透析的透析液鈣離子的濃度應為2.5Eq/L(1.25mmol/l)(觀點)。9.2

高鈣或低鈣透析液應根據病人的情況選擇應用。指南11鋁的超負荷和中毒11.1

為了預防鋁中毒的發(fā)生應避免長期給予鋁制劑，透析液的鋁應<10μg/l。CKD病人攝入鋁制劑后應避免使用枸櫞酸鹽。（證據）11.2

為了評價鋁暴露和鋁中毒的危險度，應至少每年查血鋁水平；接受含鋁藥物治療的病人應每3個月查一次。

血鋁的基礎值應<20μg/l。（觀點）11.3

如果病人血鋁水平升高(60-200μg/l),有鋁中毒的臨床癥狀和體征，或病人需要接受甲狀旁腺切除術而又有鋁中毒史，應行去鐵胺實驗。（證據）

指南11鋁的超負荷和中毒

11.4

如果去鐵胺實驗血鋁升高>50μg/l,同時血iPTH<150pg/ml,可預測鋁中毒骨病的存在。但診斷鋁中毒骨病的金標準是骨活檢顯示骨表面的鋁染色增加>(15%-25%)和組織學表現動力缺失型骨病或骨軟化。（證據）指南12鋁中毒的治療

12.1對于血鋁基線水平>60ug/l的病人，如果DFO試驗陽性或者臨床癥狀提示鋁中毒，應查明鋁的來源并予以去除（觀點）

12.2對于血鋁基線水平>60ug/l,但<200ug/l的病人，或者DFO試驗中血鋁升高>50ug/l的有癥狀的病人，應該使用DFO治療鋁負荷（觀點）

12.3對于血鋁>200ug/l的病人，為避免DFO誘發(fā)神經毒性，應首先行強化透析（每周六天），并且應用高流量透析膜和鋁濃度<5ug/l的透析液，直至透析前血鋁<200ug/l時才可進行DFO治療。（觀點）指南12鋁中毒的治療血鋁>300μg/l,DFO實驗后無副反應DFO治療5mg/kg,iv,透析前5小時給，用DFO后高通量透析，每周一次，4個月停DFO一個月DFO實驗5mg/kg轉到步驟B，圖二轉到步驟C，圖二停DFO一個月重復DFO實驗，5mg/kgDFO治療5mg/kg,iv,透析前5小時給，用DFO后高通量透析，每周一次，4個月流程圖一血鋁升高<50μg/l血鋁升高>50μg/l血鋁升高>300μg/l血鋁升高50-299μg/l血鋁升高<50μg/l血鋁升高50-299μg/l指南12鋁中毒的治療B血鋁升高<300μg/l,DFO實驗后無副反應DFO治療5mg/kg,iv,透析最后1小時給，用DFO后高通量透析，每周一次，2個月停DFO一個月DFO實驗5mg/kg停DFO4個月DFO實驗5mg/kg停DFOC血鋁升高<300μg/l血鋁升高50-300μg/l血鋁升高50-300μg/l流程圖二

指南13慢性腎臟病病人骨病的治療

13A

高轉換型的和混合型的治療

13A.1CKD病人連續(xù)2次查血iPTH,CKD3期>70pg／ml，CKD4期>110pg／ml,限制磷飲食后血PTH仍不下降，應使用骨化三醇。

13A.2CKD5期>300pg／ml,應使用骨化三醇或其類似物。

指南13慢性腎臟病病人骨病的治療

13B骨軟化

13B.1

對于鋁中毒引起的骨軟化，應控制透析液鋁含量<10μg/l，同時避免使用含鋁的藥物。

13B.2

鋁負荷過重引起的鋁中毒性骨病，應使用去鐵胺治療。

13B.3

有活性維生素D3缺乏或磷丟失引起的骨軟化，應給予活性維生素D3或補充磷治療。

指南13慢性腎臟病病人骨病的治療

13C動力缺失型骨病

13C.1CKD-5期的動力缺失型骨病（早期通過骨活檢或iPTH<100pg/ml),應采用治療措施使PTH升高以提高骨的轉化。（觀點）

13C.1a

以上目標可通過減少或停用含鈣的磷結合劑量及活性維生素D3來實現。（觀點）正常分泌細胞Early結節(jié)增生DiffuseHyperplasia結節(jié)AdaptedfromRodriguezM,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol.2005;288:F253-F265.DecreasedVDRandCaSR

指南14甲狀旁腺切除術在慢性腎臟病病人中的應用

甲狀旁腺在CKD中的變化

指南14甲狀旁腺切除術在慢性腎臟病病人中的應用

14.1

病人有嚴重的甲旁亢(血iPTH持續(xù)>800pg/ml)，并且伴高磷或高鈣血癥，對藥物治療抵抗，推薦手術切除。（觀點）

14.2

有效的外科手術包括甲狀旁腺次全切除或全切加自體移植。（證據）

Definition,EvaluationandClassificationofRenalOsteodystrophy:ApositionstatementfromKidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)KidneyInt.2006Jun;69(11):1945-53一、對腎性骨病的重新定義通常用腎性骨病(renalosteodystrophyorrenalbonedisease)來定義慢性腎臟病所并發(fā)的骨形態(tài)學的異常。骨病是由礦物質代謝異常引起的，而礦物質代謝異常還可引起異位鈣化，骨病和軟組織的異位鈣化，并不是孤立的，而是與CKD所引起的礦物質代謝紊亂密切相關的。因此2005年9月在西班牙馬德里召開的KDIGOControversiesConferenceon‘Definition,Evaluation,andClassificationofRenalosteodystrophy’。建議用CKD礦物質和骨代謝性紊亂（CKD-mineralandbonedisorderorCKD-MBD）

取代腎性骨病（renalosteodystrophyorrenalbonedisease）。CKD-MBD的定義：由腎功能下降引起的礦物質和骨代謝異常的系統(tǒng)性病變。可有：1.鈣、磷、PTH和維生素D代謝異常。2.骨的轉換、礦化、容量、強度的異常。3.血管或其他軟組織的鈣化。二、根據實驗室血清標記物的異常(L)、骨病(B)、異位鈣化(C)對CKD-MBD進行分級

三、

根據骨的轉換(turnover,T)、礦化(mineralization,M)、容量(volume,V)對骨病進行分級

(OM,osteomalacia骨軟化)、(AD,adynamicbonedisease無力型)、(OF,osteitis

fibrosa纖維性骨炎，高轉換型）、(MUO,mixeduremicosteodystrophy混合型)、(mildHPT,mildhype