他汀類藥物相關SAMS疾病定義、分類、相關機制、評估和管理策略他汀類藥物治療是管理血脂異常和動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要方法之一，在降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平方面作用顯著，可通過降低主要心血管不良事件（MACE）和總體死亡率，從而使心血管獲益，但常因他汀類藥物相關肌肉癥狀（SAMS）而停用。由于SAMS是患者不接受或停用他汀類藥物治療的最常見原因，因此了解如何評估和管理這些癥狀非常重要。定義和分類SAMS是一種與他汀類藥物使用有關的肌肉相關癥狀，可從肌肉無力到無癥狀的肌酸激酶（CK）升高，再到伴有明顯CK升高的肌肉炎癥。表1他汀類藥物相關肌肉癥狀分類注：ULN，正常值上限。考慮到SAMS的異質性，提出他汀類相關肌癥狀臨床指導，以幫助醫生識別和管理SAMS患者（圖1）。圖1他汀類相關肌肉癥狀臨床指數SAMS合理機制SAMS的潛在機制尚不完全清楚，SAMS發展4種獨特機制途徑，同時強調可能有多種機制導致特定患者的癥狀。1.羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶途徑介導作用。HMG-CoA還原酶途徑通過控制類異戊二烯的合成，影響骨骼肌細胞代謝。他汀類藥物主要通過競爭性抑制HMG-CoA還原酶起作用，會削弱類異戊二烯的合成，從而導致心肌細胞凋亡、肌原纖維降解、蛋白質分解、氧化應激和炎癥。2.直接細胞和亞細胞作用。他汀類藥物可通過改變線粒體膜電位和通透性，以及降低線粒體密度和生物發生，引起骨骼肌細胞的線粒體毒性。他汀類藥物還可以通過肌漿網織蛋白中的Ryanodine受體或線粒體膜通透性轉換孔和鈉鈣交換蛋白引發鈣釋放，從而阻礙鈣信號傳導，進而促進心肌細胞凋亡。3.骨骼肌結構作用。骨骼肌中HMG-CoA的抑制可導致細胞膜中膽固醇含量降低，從而使細胞不穩定，改變離子通道的功能，進而導致心肌細胞損傷和肌病。4.遺傳因素。SLCO1B1基因中的單核苷酸多態性會影響親脂性他汀類藥物的血漿水平和隨后的肌病風險。該基因編碼OATP1B1轉運蛋白，負責肝細胞攝取他汀類藥物。編碼Ryanodine受體、白細胞免疫球蛋白樣受體、甘氨酸脒基轉移酶和UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶的基因變異也與SAMS相關。如何評估SAMS通常在他汀類藥物開始使用后或劑量增加后早期出現。當接受他汀類藥物治療的患者報告肌肉相關癥狀時，醫生需評估癥狀的性質，特別是發作位置和時間，以及可能導致某些患者群體發生SAMS的潛在危險因素，排除肌肉相關癥狀的次要原因，并評估他汀類藥物治療的指征和適當性。另外，還需進行全面的病史采集和身體檢查。表2使患者易患SAMS的危險因素管理策略由于SAMS而停用他汀類藥物與血脂升高和隨后的高CVD死亡率相關。因此，了解如何適當管理SAMS患者，以平衡緩解肌肉癥狀和繼續為患者提供降低CVD風險的最佳治療至關重要。1.患者教育。在開始使用他汀類藥物治療前，與患者深入討論他汀類藥物治療對降低CVD風險的重要性以及可能發生的不良反應（包括SAMS），有助于制定合理的治療方案，以便更好地管理不良反應，并在必要時調整治療方案。此外，需對患者病史（包括可能增加SAMS風險的并發疾病和藥物）進行詳細審查。2.明確原因。當患者出現SAMS時，確定其與他汀類藥物治療因果關系的可能性很重要。可選擇應用SAMS-CI確定真正藥理學SAMS可能性。如果可能性很低，在評估癥狀的其他病因時繼續服用他汀類藥物是合理的。真正的藥理學SAMS，也可通過相關治療緩解癥狀，同時減少CVD危險因素。3.生活方式改變。健康的生活方式改變對于降低LDL-C和MACE風險非常重要，同時也可作為SAMS患者的管理策略。除了健康飲食和運動外，確保充足的睡眠和水分、定期拉伸以及在體育活動前適當熱身等都是有益的干預措施。4.從低劑量開始使用。SAMS隨他汀類藥物劑量的增加而增加，當需要應用他汀類藥物治療時，可選擇從低劑量開始應用。減少劑量可能有助于降低SAMS的嚴重程度，并可在不中斷治療的情況下，提高耐受性。5.轉換藥物類型。不同的他汀類藥物具有不同的藥代動力學特性，從親脂性他汀（如阿托伐他汀或辛伐他汀）轉換為親水性他汀（如瑞舒伐他汀或普伐他汀），或反之，可能在一定程度上有助于緩解肌肉癥狀。6.其他給藥策略。如果患者在嘗試最低劑量的多種他汀類藥物治療后，仍持續出現明顯的肌肉癥狀，則可以嘗試其他給藥策略，例如隔日給藥策略。另外選擇半衰期更長的他汀類藥物（例如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀），可能更有利于降低交替給藥方案患者的LDL-C。7.非他汀類藥物。如果無法通過以上策略來管理SAMS，或者導致難以達到目標LDL-C水平，則應使用非他汀類藥物來持續降低心血管風險。某些降脂藥物可顯著降低LDL-C，且與肌肉骨骼不良反應無關。1）依折麥布可以減少已服用他汀類藥物的心血管高危患者的心血管事件。依折麥布單藥治療也可降低心血管疾病的發病率/死亡率。2）前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）抑制劑可有效且安全地降低已服用他汀類藥物患者的動脈粥樣硬化性脂蛋白水平和心血管事件。3）Bempedoicacid是一種三磷酸腺苷（ATP）檸檬酸裂解酶，單藥治療或與依折麥布聯合應用時，可降低LDL-C水平。由于它在肝臟而非肌肉中轉化為活性代謝產物，即使與他汀類藥物的作用途徑相同，也不會產生顯著的不良肌肉癥狀。8.評估CK水平。在極少數情況下，SAMS會導致肌肉分解，其特點為CK水平升高。CK水平超過正常上限10倍或40倍可分別出現肌病和肌肉壞死的持續性肌肉癥狀。因此檢測SAMS患者的CK水平至關重要。如果確定CK升高的程度，應立即停用他汀類藥物，同時進一步評估潛在病因。如果確定為其他病因，則可考慮重新應用低劑量他汀類藥物治療，并在密切監測癥狀復發的情況下進行滴定。如果未發現其他病因，則應無限期停用他汀類藥物，以確保患者的安全，并使用非他汀類藥物治療來進一步降低心血管風險。他汀類藥物是心血管疾病一級和二級預防的主要治療藥物。SAMS是大多數患者停用或不選擇他汀類藥物治療的主要原因。他汀類藥物的大多