治療藥物監測（TDM）

Therapeuticdrugmonitoring2021/4/261本章內容一、治療藥物監測的定義及意義二、血藥濃度與藥效的關系三、治療藥物監測的指征四、治療藥物監測應注意的幾個問題五、治療藥物監測的步驟2021/4/262

一、治療藥物監測（therapeuticdrugmornitoring，TDM）采用現代分析測定手段，定量測定血液或其他體液中藥物或其代謝產物的濃度，并將測得的數據運用藥物動力學原理擬合成各種數學模型，求算藥物動力學參數，制定最佳給藥方案，實現給藥個體化；2021/4/263TDM的臨床意義使給藥方案個體化藥物過量中毒的診斷判斷用藥的依從性2021/4/264（一）個體化給藥人體對藥物的反應存在著相當大的個體差異，在使用教科書或藥品說明書推薦的平均劑量后，并非所有病人都能得到有效的治療，對有些病人無效，而對另一些病人則可能出現了毒性反應。2021/4/265

顯然，不同的病人對劑量的需求是不同的。例如，氫氯噻嗪、利血平、胍乙啶等抗高血壓藥的每日劑量在不同病人相差4～50倍。2021/4/266

由于對藥物反應的個體差異，治療用藥必須遵循“個體化”原則，即所用劑量必須因人而異。只有針對不同病人的具體情況制定出給藥方案，才能使藥物治療安全有效。2021/4/267

大量的臨床實踐證明，開展治療藥物監測和實行個體化給藥方案從而擺脫經驗式治療后，使合理用藥水平有了顯著提高。通過治療藥物監測和個體化給藥，使癲癇發作的控制率從47%提高到74%。2021/4/268

在開展治療藥物監測前，老年心衰病人地高辛的中毒率可高達44%，經治療藥物監測及給藥方案調整后，地高辛的中毒率可控制在5%以下。2021/4/269（二）藥物過量中毒的診斷

測定血漿藥物濃度可為藥物過量中毒的診斷與治療提供重要依據，特別是對一些只靠臨床觀察不易確診的病例更是必要。

2021/4/26109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:02:38PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3

例如撲熱息痛的氧化代謝的中間產物有肝毒性，可致急性肝壞死甚至死亡，早期使用乙酰半胱氨酸可減輕其肝臟的毒性，但服用中毒劑量的撲熱息痛的初期中毒癥狀并不明顯，一般在用藥三天后才出現，此時已延誤了治療機會，進行血藥濃度測定可達到早期診斷與治療的目的。2021/4/2612（三）判斷病人用藥的依從性所謂依從性是指病人是否遵醫囑用藥。在臨床上有時藥物治療效果差并非由于治療方案不當所致，而是由于病人未按醫囑用藥。據文獻報道，國外有50%以上的病人未按醫囑用藥，表現為非依從性，從而導致治療失敗。2021/4/2613

通過治療藥物監測可及時發現病人在治療過程中是否停藥、減量或超量用藥，進而說服病人應按醫囑用藥。2021/4/2614二、血藥濃度與藥效的關系

一般來說，受體部位的藥物濃度與其藥物效呈正相關，而且受體部位的藥物濃度與血漿藥物濃度存在平行關系。藥物須以一定速度和足夠濃度達到作用部位（受體部位）才能產生其治療作用。2021/4/2615但因目前科技水平的限制，受體部位的藥物濃度難以直接測定。對多數藥物來說，受體部位的藥物濃度與血漿藥物濃度存在平行關系，作用強度與血藥濃度的關系比作用強度與劑量之間的關系密切得多。2021/4/2616不同種屬的動物在相同的血藥濃度時可產生極為相似的藥理作用。按100mg/kg同樣劑量的環己巴比妥給予小鼠、家兔和大鼠，由于生物轉化速率不同而使其睡眠時間相差4～7倍，而三種動物在轉醒時的血藥濃度均在60g/ml左右。2021/4/2617有些藥物雖然有效劑量種屬差異很大，但有效血藥濃度非常相近。例如，保泰松抗炎作用的劑量在兔和人相差幾十倍，但其有效血藥濃度都在100～150g/ml之間。2021/4/2618苯妥英鈉抗癲癇與抗心律失常的有效血藥濃度為10～20g/ml。當血藥濃度增至20～30g/ml時出現眼球震顫，至30～40g/ml時出現運動失調，超過40g/ml可出現精神異常。地高辛的血濃度在1～2ng/ml時出現強心作用，當其血藥濃度在3ng/ml時可出現中毒癥狀。2021/4/2619多數藥物的血藥濃度與藥物效應之間存在著良好的相關性。實際上，這也是實施治療藥物監測的基礎。通過治療藥物監測可了解所用劑量的治療水平，從而指導臨床對用藥劑量進行反饋調整，使血藥濃度處在有效范圍之內，以避免藥物中毒或治療無效。2021/4/2620

根據血藥濃度與藥效的關系，可將血藥濃度劃分為三個范圍：無效范圍、治療范圍與中毒范圍

血漿藥物濃度與藥效的關系治療范圍中毒范圍無效范圍C最大耐受濃度最小有效濃度2021/4/2621治療范圍——又稱有效血藥濃度范圍，是指最小有效濃度（minimumeffectconcentration,MEC）與最大耐受濃度（maximumtoleratedconcentration,MTC）之間的范圍。2021/4/2622

臨床上常將治療范圍內的血藥濃度值作為個體化給藥的目標值。就多數人來說，血藥濃度在治療范圍之內，藥物顯效而無毒。低于其下限，療效不佳；高于其上限，常致毒性反應。2021/4/2623三、治療藥物監測的指征在臨床上并非所有藥物都需進行治療藥物監測。當藥物本身具有快速而簡便的效應指標時就可不必進行血藥濃度測定。例如，抗高血壓藥，血壓值是快速而簡便的藥效指標，測定血壓下降的程度，就可知道藥物作用強弱并能對劑量進行調整。2021/4/2624同樣，利尿藥（以體重為藥效指標）、口服抗凝血藥（以凝血酶原時間為藥效指標）或降血糖藥（以血糖為藥效指標）等都不需要進行治療藥物監測。對于毒性小且有效治療濃度范圍很大的藥物，亦無需進行血藥濃度測定。2021/4/2625下列情況可進行治療藥物監測：

（一）治療指數低的藥物（二）具有非線性動力學特征的藥物（三）治療作用與毒性反應難以區分（四）肝腎心功能不全（五）合并用藥2021/4/2626（一）治療指數低的藥物治療指數低的藥物，其有效血藥濃度范圍狹窄，治療量與中毒量十分接近，易產生毒副作用，故應進行治療藥物監測。

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如地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺、氨茶堿、氨基苷類抗生素、抗癲癇藥、甲氨喋呤等。這些藥物常需根據藥代動力學原理以及病人的治療藥物監測的具體結果，仔細設計和調整給藥方案。2021/4/2628（二）具有非線性動力學特征的藥物這類藥物在體內的消除能力有一定限度，即體內消除藥物的能力易為藥物用量所飽和。當出現飽和限速時，劑量稍有增加其血藥濃度可超比例的增加，半衰期也隨著劑量增加而延長，藥物易在體內蓄積而發生中毒。如苯妥英鈉、水楊酸類、茶堿、保泰松等。2021/4/2629（三）治療作用與毒性反應難以區分地高辛對室上性心律失常有治療作用，但它也可以引起室上性心律失常的毒性反應。測定血漿藥物濃度有助于區分該心律失常是由于用藥劑量不足或用藥過量所致。2021/4/2630

據文獻報道，有兩例心房纖顫病人，服用常量地高辛后，心室率仍不減慢。經血藥濃度測定發現一人血藥濃度為2.9ng/ml，已達到中毒濃度；另一人的血藥濃度僅為0.7ng/ml，低于有效血濃度。前一個病人減量，避免了毒性進一步加劇，后一個病人增加劑量，心室律得以控制。2021/4/2631（四）肝、腎、心功能不全肝功能不全或衰竭的病人，使用經肝代謝的藥物（利多卡因、茶堿等）消除變慢，血漿中藥物結合蛋白減少。腎功能不全或衰竭的病人，使用經腎排泄的藥物（氨基苷類抗生素等）排泄減少。2021/4/2632心功能不全或衰竭的病人，心輸出量減少，使肝、腎血流量減少致使藥物（利多卡因等）消除變慢。在這些情況下常需通過測定血藥濃度進而對劑量進行反饋調整。2021/4/2633（五）合并用藥合并用藥常致藥物相互作用而使藥物的吸收、分布、生物轉化和排泄發生改變，可通過測定血藥濃度對劑量進行調整。例如奎尼丁與地高辛合用可使地高辛的血藥濃度增加2.5倍，應減少地高辛給藥劑量以避免藥物中毒。2021/4/2634

長期合并使用肝藥酶誘導劑或抑制劑時，導致藥物代謝改變，亦可使血藥濃度降低或升高。2021/4/2635

有關治療藥物監測的具體藥物品種，常隨實驗室條件和醫院性質的不同而異。

目前在臨床上常進行監測的藥物。2021/4/2636類別藥物抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉、撲米酮、乙琥胺、卡馬西平三環類抗抑郁藥阿米替林、去甲阿米替林、丙咪嗪、去甲丙咪嗪抗躁狂藥碳酸鋰解熱鎮痛抗風濕藥水楊酸2021/4/2637強心苷類地高辛、洋地黃毒苷抗心律失常藥利多卡因、奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺、胺碘酮治療哮喘藥茶堿抗生素類慶大霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、妥布霉素、鏈霉素、氯霉素、萬古霉素免疫抑制藥環孢素抗腫瘤藥甲氨蝶呤2021/4/2638四、治療藥物監測應注意的幾個問題（一）TDM常用的生物樣品1、血液可以反映藥理作用的強弱；多次取樣，病人不易接受；濃度（μg/ml）50~100＞250350~400550~850850~11001250~14001600~1800水楊酸鎮痛抗風濕抗炎輕度中毒中度中毒重度中毒致死濃度（μg/ml）10~2020~3030~40＞40苯妥英鈉抗驚厥抗心律失常眼球震顫運動失調精神異常2021/4/2639影響血藥濃度的因素：生理因素：年齡、性別、肥胖、遺傳等；病理因素：肝、腎、心臟、胃腸疾患等；藥物因素：制劑因素、藥物相互作用等；2021/4/26402、尿液內源性物質干擾血藥濃度測定；不便多次采血；原形排泄量應大于70%；尿藥濃度波動性較大；2021/4/26413、唾液主要反映血漿中的游離型藥物濃度；血漿蛋白結合率高的藥物，唾液濃度低；病人不受痛苦，易接受；唾液的采集：自然取樣、物理及化學刺激；2021/4/2642(二)血藥濃度的測定方法光譜法色譜法免疫法2021/4/26431.光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優點：a：設備簡單b：費用低廉缺點：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差2021/4/26442.色譜法氣相色譜高效液相色譜法（HPLC）優點：a：靈敏度、特異性、重復性均佳b：可對多種藥物同時檢測缺點：a：技術要求高b：預處理繁瑣c：通量不夠2021/4/2645液質聯用（LC-MS）——確定分子結構高效毛細管電泳法(HPCE)——手性藥物2021/4/26463.免疫法放射免疫法(RIA)熒光偏振免疫法(FPIA)受體結合法(RBA)微粒子酶免分析法（MEIA）2021/4/2647五、步驟2021/4/26489、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20235:02:38PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-2315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月23*03-2月-23*03February202316、業余生活要有意義，不要越軌。**2/3/202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。***03-2月-23謝謝大家2021/4/26499、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20235:02:38PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-2315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。