多重耐藥菌感染治療與控制浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院感染科俞云松

革蘭陽性菌革蘭陰性菌革蘭染色是細菌分類的基礎革蘭染色：丹麥ChristainGram(1884)革蘭陽性菌革蘭陰性菌外膜肽聚糖細胞膜周質空間細菌的大小與形態細菌的形態球菌桿菌螺菌弧菌螺形菌可能是什么細菌？生物界分類：大腸埃希菌（種）域：細菌界Bacteria門：變形菌門Proteobacteria綱：γ-變形菌綱Gammaproteobacteria目：腸桿菌目Enterobacteriales科：腸桿菌科Enterobacteriaceae屬：埃希氏菌屬Escherichia種：大腸埃希菌E.coli

屬名埃希氏菌（Escherichia）來源于其發現者TheodorEscherich。細菌分類與命名林奈雙命名法：屬名+種名

Staphylococcusaureus

金黃色葡萄球菌

EscherichiaCoil

大腸埃希菌最基本分類單位：種洋蔥伯克霍爾德菌亞種、型、群

產堿桿菌木糖氧化亞種

大腸埃希菌：ETEC、EIEC、EHEC、EPEC、

A、B、C、G、D群鏈球菌

引起人體感染的葡萄球菌種類金黃色S.（S.aureus）表皮S.（S.epidermidis）溶血S.（S.haemolyticus)人S.（S.hominis）耳S.（S.auriculari）頭狀S.（S.capitis）肉S.（S.carnosus）山羊S.（S.caprae）產色S.（S.chromogenes）孔氏S.（S.cohnii）豬S.（S.hyicus）遲緩S.（S.lentus）里昂S.（S.lugdunensis）腐生S.（S.saprophyticus）施氏S.（S.schleiferi）松鼠S.（S.sciuri）模仿S.（S.simulans）華納S.（S.warneri）木糖S.（S.xylosus）腸桿菌科細菌一大群居住在人和動物腸道中生物學性狀近似的革蘭陰性桿菌至少有30個菌屬，120個以上的菌種埃希屬、沙門屬志賀屬、耶氏屬克雷伯菌屬腸桿菌屬沙雷菌屬枸櫞酸桿菌屬摩根菌屬變形桿菌屬什么是非發酵菌？非發酵菌是一大類不能以發酵形式利用葡萄糖的需氧革蘭陰性桿菌的統稱非發酵菌并非嚴格意義上的分類學命名，只是由于該類細菌在生化反應上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.醫學綜述2002;8:547-548.

常見的非發酵菌有哪些？汪復，張嬰元.實用抗感染治療學2004假單胞菌屬銅綠假單胞菌非發酵菌

不動桿菌屬

鮑曼不動桿菌窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌伯克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌產堿桿菌屬

黃桿菌屬通用定義：對三種以上不同類別的抗菌藥物耐藥的細菌

多重耐藥菌（MDR）：不同菌種定義不完全一致

多重耐藥菌（Multidrug-resistance)：

對以下≥3類抗菌藥物耐藥抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢吡肟）抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素（亞胺培南、美羅培南）含有β內酰胺酶抑制劑的復合制劑氟喹諾酮類氨基糖苷類ClinInfectDis2006;43Suppl2:S43-8ClinMicrobiolRev2008;21:538-82NEnglJMed2008;358:1271-81針對主要非發酵菌MDR-XDR-PDRMDRMultiDrugResistant多重耐藥XDRExtensiveDrugResistant(廣泛耐藥)PDRPanDrugResistant(全耐藥)XDRPDRMDRresistanceto≥3classesofantimicrobialagentsresistancetoallbut1or2resistancetoallamongthose

drugsavailableatthetimeinmostpartsoftheworldpotentiallyeffectiveMatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsPDRP.aeruginosa

A.baumannii

AntipseudomonalpenicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosidesPolymyxinsSulbactamTetracyclineTigecycline超級細菌（Superbugs）=XDR+PDRSuperbugs:aresuper-bacteriathatareresistanttoalmostallantibiotics。MRSA、VRE、hVISA、VISA

、VRSA碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌（KPC、IMP、NDM-1)碳青霉烯耐藥其它腸桿菌科細菌。。。。。。（是指對其有效治療藥物幾乎均耐藥的細菌）主要超級細菌菌種：18全球（中國）面臨的主要細菌耐藥問題葡萄球菌：MRS、VISA/GISA、VRSA腸球菌：VRE鏈球菌：PRSP大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌等：產ESBLs腸桿菌屬菌株：高產AmpC酶非發酵菌：碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌、不動桿菌等腸桿菌科細菌：碳青霉烯類抗生素耐藥革蘭陰性菌萬古，替考，利奈唑胺，達托霉素，替加環素……→碳青霉烯類等→替加，多粘他定/AvibactamMDR致病菌感染危害嚴重一項回顧性隊列研究，評估MDR銅綠假單胞菌感染對菌血癥患者臨床預后的影響患者百分比(%)MDR致病菌感染顯著增加患者未充分治療比例及死亡率P<0.001P=0.003P<0.001TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22起始充分治療顯著降低患者病死率病死率LunaCMetal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治療n=24不適當治療n=16治療延誤n=36不適當治療＋治療延誤n=521999年-2003年在6所阿根廷醫院76例VAP患者中進行的一項前瞻性、觀察性隊列研究**#*P<0.01vs起始充分治療#P<0.05vs起始充分治療與起始不適當治療和/或治療延誤相比，起始充分治療的患者病死率顯著下降合適的抗菌藥物選擇Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所選的抗菌藥物對病原菌敏感）正確的時機、劑量和給藥途徑--確保感染部位達到有效濃度Chooseanappropriateinitialantibiotictherapy(起始治療恰當）Useoptimaldosing(PDprofiling)

（合適的劑量，PK/PD）----MICSelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfection

（合適給藥途徑）ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.恰當的初始抗感染治療耐藥菌感染診斷：

（病原診斷和耐藥性診斷）及時發現感染的跡象培養獲得細菌并證實為耐藥菌根據流行病學資料、有限的實驗室資料、抗菌藥物治療反應等耐藥菌感染病例耐藥菌臨床診斷病例目標治療盡早開始經驗治療正確治療時機恰當時候、恰當藥物、恰當劑量及時診斷（病原診斷和耐藥性診斷）選擇的藥物必須是敏感的保證感染部位達到有效濃度重癥感染需要及時有效治療Delayintreatment(hours)fromhypotensiononsettoeffectiveantimicrobialtherapySurvivial(%)Eachhourofdelaycarries7.6%reductioninsurvivalKumaretal.CritCareMed2006;34:1589-1596.2154patientswithsepticshock78.9%goteffectiveantimicrobialtherapy選擇哪種抗菌藥物(whichantibiotic?)感染部位的常見病原學(possiblepathogensonsiteofinfection)選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibioticsrequirement)-抗菌譜/組織穿透性/耐藥性/安全性/費用考慮藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(physiologicandpathophysiology)高齡/兒童/孕婦/哺乳(advancedage/children/pregnantwomen/breastfeeding)腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯合不全(renal/hepticbined)其它因素(otherconsiderations)殺菌和抑菌/單藥和聯合/靜脈和口服/療程(cidalvsstatic/monovscombination/IVvsPO/duration)

經驗性抗感染治療－合理選擇藥物

considerationsinchoosingantibioticforempirictherapy

評估病原體－有的而放矢！評估耐藥性－到位不越位！評估嚴重性－廣譜VS窄譜？－單藥VS聯合？難點一：及時診斷及耐藥性評估及時正確的診斷是合適治療基礎------熟悉各類病原體感染特點，重癥感染起始治療大多為經驗治療缺乏病原學和藥敏資料

------熟悉各類病原體耐藥模式，正確評估病原體和耐藥性的能力臨床病例患者曹××，女，70歲，發熱、嘔吐伴腹瀉2天，就診腸道門診血常規：WBC22.4*10^9/L，N93.7%CRP:258.5mg/L臨床診斷是：1、細菌感染性腹瀉2、細菌感染性腹瀉繼發敗血癥臨床病例PCT：20.8ng/ml腎功能：Bun11.21mmol/L，Cr236umol/L大便常規治療及體溫變化頭孢曲松2g，q12h碳青霉烯類（泰能0.5g，q8h）年齡60歲以上女性糖尿病反復的尿路感染衛生保健相關感染之前抗菌藥物的應用特別的抗菌藥物：氨基青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類侵襲性泌尿道操作ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,2008社區獲得性產ESBLs大腸埃希菌感染

－危險因素7月25日血培養產ESBLs大腸埃希菌病史患者，男性，73歲反復胸悶8年，再發20小時于2010.10.16入院既往史：高血壓20年、糖尿病10年，腦出血9月（左側基底節區）入院診斷：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

不穩定性心絞痛

高血壓病（3級很高危組）

2型糖尿病2010-10-26冠脈造影左冠狀動脈：左主干末段狹窄70%,前降支起始部完全閉塞,遠段經右冠狀動脈及回旋支側支循環顯影,回旋支近段可見70%狹窄,遠段可見80-99%狹窄長病變。第一鈍圓支可見50%狹窄,其二級分支可見99%狹窄。中間支起始部可見85%狹窄,中段可見99%狹窄。右冠狀動脈：右冠近中段可見70%狹窄長病變，遠段可見70%狹窄，左室后支可見85%狹窄，后降支可見90%狹窄。

入院3-4周體溫變化冠狀動脈搭橋術頭孢呋辛1.5gIvgttonce術后轉ICU,留置Aline，氣管插管，縱膈引流管及心包引流管，留置導尿，漂浮導管哌拉西林他唑巴坦美羅培南1givgttq12h甲強龍40mgq12h入院5-6周體溫變化甲強龍40mgq12h利奈唑胺0.6givgttq12h哌拉西林三唑巴坦2.25givgttq6h美羅培南0.5givgttq8h萬古霉素1givgttq3d氟康唑0.2givgttqd血培養：MRSA外周血，中心靜脈，血透管抽取血培養：MRSACVC培養：MRSA體液培養：MRSA36臨床病例患者，男，65歲，左側輸尿管結石，于2014-8-11行經皮腎鏡碎石+取石造瘺術(莫西沙星)術前無發熱，血常規、CRP均正常，術后應用莫西沙星抗感染術后第5天出現高熱，血壓下降，血WBC下降，N%升高，CRP300mg/L，PCT120ng/ml，轉ICU，改亞胺培南抗感染尿培養：大腸埃希菌ESBL+難點二：定植和感染MRSA、碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌等------容易生長，易獲培養陽性結果通過反復培養，假陰性結果可能性很少

------無論是痰標本，還是無菌體液劉又寧教授HAP流調(599例分離到694株菌)病原菌菌株數%病例數鮑曼不動桿菌17529.22銅綠假單胞菌12520.87金黃色葡萄球菌7712.85肺炎克雷伯桿菌589.68白色念珠菌355.84嗜麥芽窄食單胞菌274.51大腸埃希菌203.34陰溝腸桿菌132.17熱帶念珠菌111.84凝固酶陰性葡萄球菌101.67煙曲霉101.67其他不動桿菌屬81.34光滑念珠菌71.17其他腸桿菌屬71.17屎腸球菌71.17其他假單胞菌屬61.00奇異變形桿菌50.83洋蔥伯克霍爾德菌50.83產氣腸桿菌40.67病原菌菌株數%病例數醋酸鈣不動桿菌40.67肺炎鏈球菌30.50近平滑念珠菌20.33卡他莫拉菌20.33克柔念珠菌20.33流感嗜血桿菌20.33其他20.33產堿桿菌10.17產酸克雷伯桿菌10.17黃桿菌10.17黃曲霉10.17沙門菌10.17厭氧菌10.17其他枸櫞酸桿菌屬10.17其他克雷伯菌屬10.17其他革蘭陰性桿菌162.67其他革蘭氏陽性球菌376.18其他真菌61.00標本質量評估－痰涂片低倍鏡下觀察20-40個視野，合格痰標本上皮細胞<10個/低倍視野，白細胞>25個/低倍視野革蘭染色見大量的白細胞，并見白細胞吞噬或伴行大量形態一致的細菌培養生長大量非上呼吸道正常菌，其菌體形態與痰涂片所見一致痰涂片鏡檢結果與痰培養結果一致，結合臨床診斷，可判斷為病原菌。痰涂片和培養結果的判定鮑曼不動桿菌感染銅綠與不動桿菌混合感染涂片染色未見細菌培養見中量鮑曼不動桿菌，應考慮定植或污染定植or感染？

VAP－細菌學標準侵入性：防污染樣本毛刷(PSB)

肺泡灌洗液（BAL）非侵入性：氣管內吸出物定量培養(QEA)Chest2002;122;662-668Chest2002;122;662-668該研究顯示：臨床診斷VAP的QEA折點：105cfu/mlEarlyuseofQEAishelpfultoclinicalphysiciansindecisionmakingwithregardtoantibioticsuse.病原學診斷采集血液、腦脊液等體液標本時，應嚴格皮膚消毒、避免污染臨床微生物實驗室要嚴格把握痰標本的質量呼吸道標本半定量、定量培養能夠為臨床提供重要參考價值鮑曼不動桿菌皮膚感染取樣：淺表、開放性膿庖和創口感染:清創后，使用拭子在創口涂抹蜂窩織炎和丹毒：穿刺針抽吸組織取樣復雜性皮膚軟組織感染：取深層組織進行培養痰培養的排除價值痰培養的細菌可以是定植，也可是感染細菌大多很容易長，引起HAP的病原體多次培養陰性的機會少培養陽性結果可用于降階梯治療，多次培養，可排除未培養到的病原體CID2010;51:S93–9腦脊液標本采集腦室引流管腰大池置管腰穿浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院你認為是什么細菌感染？腦外科術后感染：腦脊液涂片革蘭染色：革蘭陽性菌；培養是鮑曼不動桿菌。標本如何留？50膽汁：1、盡量從管子側面抽！2、培養同時做常規。尿液：1、盡量從管子側面抽！2、培養同時做常規。血培養：

盡量雙側雙瓶難題三:某些耐藥菌可供選擇的藥物極少

如何設計有效給藥方案？碳青霉烯類抗生素耐藥革蘭陰性菌的出現-----是21世紀革蘭陰性菌耐藥的哨兵事件大多數只對多粘菌素、替加環素等少數機幾種抗菌藥物敏感即使敏感，還存在MIC高，異質性耐藥等問題起始充分治療的比例低產KPC肺克世界流行情況美國、加拿大、波多黎各、哥倫比亞、巴西、阿根廷等

希臘、法國、德國、蘇格蘭、英國、挪威、瑞典、愛爾蘭、波蘭、意大利，芬蘭、匈牙利、丹麥、荷蘭、比利時、瑞士等

中國、以色列、中國香港、中國臺灣、韓國等美洲歐洲亞洲CRE菌株除對所有β內酰胺藥物耐藥之外，大多同時對氨基糖苷類、喹諾酮類藥物耐藥胡付品，2010，碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌的耐藥機制及其所致醫院感染控制研究CRE的抗生素治療選擇碳青霉烯類抗生素（體外敏感或中介）多粘菌素（Polymyxins）替加環素（Tigecycline）磷霉素（Fosfomycin）聯合用藥：利福平、酶抑制劑開發中新藥：MK-7655、NXL104等碳青霉烯類的PK/PD參數產KPC大腸埃希菌藥敏闌尾炎術后腸漏的病人，氨曲南+依替米星3天，泰能16天當時藥敏：亞胺培能I美羅培能SSouhaS.Kanj,MayoClinProc.?March2011;86(3):250-259多粘菌素多粘菌素耐藥菌株的報道日漸增多，單一多粘菌素治療可能反應不佳。ElizabethB.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125.多粘菌素B治療碳青霉烯類抗生素耐藥肺炎克雷伯菌感染過程中出現敏感性的下降！多粘菌素B治療碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌感染后引起多粘菌素B敏感性下降的報道（美國紐約）JCMAccepts,publishedonlineaheadofprinton4March2009產KPC菌株的臨床治療Hirsch等回顧分析15項有關產KPC菌株感染治療研究報告（共含55位病人）結果：治療方案成功率氨基糖苷類聯合治療75%多粘菌素聯合治療73%替加環素71%碳青霉烯單一治療40%多粘菌素單一治療14%ElizabethB.Hirsch,J.Antimicrob.Chemother.(2010)65(6):1119-1125.替加環素的藥代參數和藥敏折點參數100mgonce50mg

q12hCmax（μg/mL,30min)0.87Cmax（μg/mL,60min)0.63AUC0-24h(μg.h/mL)4.70Cmin（μg/mL）0.13t1/2(h)42.4CL(L/h)23.8CLr(mL/min)51.0V(L)639病原體SIR金黃色葡萄球菌≦0.5肺炎鏈球菌≦0.06其他鏈球菌≦0.25腸球菌≦0.25腸桿菌科細菌≦24≧8流感嗜血桿菌≦0.25厭氧菌≦4不動桿菌ClinInfectDis2005;41:S303–14.JAntimicrobChemother2005;56:470–80.治療前替加環素MIC可預測臨床療效ClinicalInfectiousDiseases2008;46:567–70替加環素MIC值與預后相關18例MDR陰性菌接受替加治療，其中9例鮑曼不動桿菌5例不動桿菌替加環素中介（MIC2~8mg/L)，其中4例死亡(3例VAP、1例菌血癥)4例替加環素敏感的菌治愈觀察到替加環素治療鮑曼、大腸、肺克的持續菌血癥存在ClinInfectDis2008;46:567–70.替加環素良好的PK/PD特性，

AUC0-24/MIC更佳，臨床療效顯著AUC0-24/MIC臨床治療結果微生物結果研究數(n)平均值治療成功治療失敗清除致病菌持續感染1(34)16.397.1%2.9%97.1%2.9%2(42)14.792.9%7.1%92.9%7.1%3(68)12.292.7%7.3%92.7%7.3%一項納入兩項RCT臨床研究，給予替加環素100mg首劑治療后，給予替加環素50mg,q12h治療，觀察其臨床療效和藥代動力學特點RubinoCM,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012Jan;56(1):130-6.退熱時間(h)發熱CAP患者比例AUC0-24/MIC≥12.8患者發熱時間顯著降低替加環素良好的AUC0-24/MIC：有效保證臨床治療成功率和細菌清除率快速緩解患者臨床癥狀替加環素劑量提高，PTA*也隨之升高治療cSSSI*患者：MIC=0.5mg/L，50mg，q12h給藥和100mg，q12h給藥的PTA值分別為0%和67.98%*PTA：目標達成率；cSSSI：復雜性皮膚感染；cIAI：復雜性腹腔感染cSSSI患者(AUIC>17.6)cIAI患者(AUIC>6.96)治療cIAI*患者：MIC=1mg/L，50mg，q12h給藥和100mg，q12h給藥的PTA值分別為12.93%和96.6%一項藥代動力學研究，評估目前常用的替加環素劑量PK/PD特性XieJ,etal.IntJInfectDis.2013Oct24.pii:S1201-9712(13)00300-7.抗菌藥物肺炎克雷伯菌（40株）產酸克雷伯(1株)陰溝腸桿菌(1株)弗氏枸椽酸（1株）MIC范圍MIC50MIC90亞胺培南4->25632>2564>32>32美洛培南16->25632>2568>32>32厄他培南16->25632>25616>32>32頭孢吡肟2->256128>25664>256128頭孢他啶32->256256>256128>25632頭孢噻肟64->256256>256>256>25696氨曲南128->256>256>256>256>256>256頭孢西丁16->256128>256>256>256>256哌拉西林>256>256>256>256>256>256哌拉西林/三唑巴坦128->256>256>256>256>256>256頭孢哌酮/舒巴坦32->256256>256>256>256>256環丙沙星8->25632>256>32>32>32TMP/SMZ0.25->32>32>32>32>32>32阿米卡星2->2564>2562>2562多粘菌素B0.5-41220.51多粘菌素E0.5-20.5110.51替加環素0.5-212242

43株產KPC－2菌株抗菌藥物敏感性我國產KPC肺克磷霉素耐藥情況69268株產KPC酶菌株，157株磷霉素耐藥根據EUCAST靜脈注射折點（≥32ug/ml為耐藥），其耐藥率為58.2％，其中高度耐藥（≥256ug/ml）為39.2%我國產KPC菌株感染治療更多需要依賴替加環素銅綠假單胞菌感染主要危險因素皮膚黏膜發生破壞

免疫功能低下

菌群失調如氣管插管、燒傷、機械通氣

如中性粒細胞缺乏、細胞免疫功能缺陷

臨床分離菌主要為需氧革蘭陰性菌以及革蘭陽性球菌其中，銅綠假單胞菌、金葡菌以及腸道桿菌占主導地位

DavidRPark..RespiratoryCare,2005,50(6):742-765HAP/VAP臨床分離菌特點抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物慶大霉素,阿米卡星,妥布霉素環丙沙星,左氧氟沙星,頭孢哌酮/舒巴坦，頭孢他定,頭孢吡肟,頭孢匹羅哌拉西林,替卡西林，哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林/克拉維酸美羅培南,亞胺培南,帕尼培南、多利培南氨基糖苷類抗假單胞菌喹諾酮類抗假單胞菌頭孢菌素抗假單胞菌青霉素類及酶抑制劑復合制劑抗假單胞菌碳青霉烯類多粘菌素B、E氨曲南多粘菌素單環酰胺類DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease51(2005)201–208JInfectChemother(2001)7:258–262TapperHilfMendelsonIgraKuikka多藥聯合治療降低銅綠感染死亡率DoescombinationantimicrobialtherapyreducemortalityinGram-negativebacteraemiaAmeta-analysisLancetInfectDis2004;4:519–2768.1826.5726.6713.3326.8379.4146.5144.4414.29400102030405060708090100死亡率（%）聯合用藥單藥治療常用于治療鮑曼不動桿菌的抗菌藥物特點中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識藥物種類藥物特點舒巴坦及含舒巴坦的β內酰胺酶抑制劑合劑舒巴坦及舒巴坦合劑對鮑曼不動桿菌屬具良好的抗菌活性，目前國內多使用頭孢哌酮/舒巴坦2010年CHINET細菌耐藥顯示，目前國內臨床使用抗菌藥中，頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率最低碳青霉烯類對鮑曼不動桿菌敏感株的抗菌活性強但近年來鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類的耐藥性上升迅速，全球范圍內(包括中國)的耐藥率在50％以上氨基糖苷類這類藥物多與其他抗菌藥聯合治療敏感鮑曼不動桿菌感染目前我國鮑曼不動桿菌對阿米卡星的耐藥率超過50％多粘菌素類臨床應用的多為多粘菌素E，鮑曼不動桿菌對其耐藥率低，但異質性耐藥極易發生替加環素近期發現其耐藥菌株明顯增加、常需與其他抗菌藥物聯合用2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》草案142株鮑曼不動桿菌的抗生素耐藥率耐藥率(%)劉又寧教授HAP調查被抑制不動桿菌累計%舒巴坦的濃度μg/mlFASSRJ,etal.Antimicrobialagentsandchemotherapy1990;34(11):2256-2259.舒巴坦對不動桿菌有內源性抗菌活性按照舒巴坦計算MIC分布MDR/XDR不動桿菌--聯合方案病原菌治療方案主體聯合用藥XDR-AB以舒巴坦為主米諾環素或多西環素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素為主舒巴坦制劑、碳青霉烯，其中之一以替加環素為主舒巴坦制劑、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹諾酮類，其中之一MDR-AB根據藥敏選用舒巴坦制劑或碳青霉烯類，可以聯合使用氨基糖苷類或者氟喹諾酮類中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識。中華醫學雜志2012,92(2):76-85通過對志愿者運用不同劑量的舒巴坦注射換算出來的血藥濃度及PK/PDAntimicrobAgentsChemother.

2013.57(7):3441-4.12志愿者(6男性,6女性)1g舒巴坦溶于100ml生理鹽水

連續靜滴1h連續靜滴4h血藥濃度及PK/PD參數11個時間點采血(0.5h,1h,1.5h,2h,3h,4h,4.5h,5h,6h,8h,12h)GroupIGroupII1g,2g,3g,4g連續靜滴1h,2h,3h,4h3g,6g,9g,12g靜滴舒巴坦血藥濃度及PK/PD參數檢測換算1g2g4g3gAntimicrobAgentsChemother.

2013.57(7):3441-4.氨芐西林/舒巴坦（舒巴坦）----敏感性折點與給藥方案以PTA達90%為標準：當MIC＝2時，舒巴坦1g

q8h

4h靜滴當MIC＝4時，舒巴坦2g

q8h

4h靜滴當MIC＝8時（中介），舒巴坦3g

q8h

4h靜滴---AntimicrobAgentsChemother,2013;57(7):3441通過對比多粘菌素單藥與高劑量的氨芐西林/舒巴坦對治療MDR-AB所致VAP的療效觀察JInfect.2008;56(6):432-6.比較不同劑量舒巴坦對MDR-AB所致VAP的療效觀察氨芐西林/舒巴坦兩種劑量：6/3g或者8/4g,q8hScandJInfectDis.

2007;39(1):38-43.舒巴坦生理情況下腦脊液濃度為血濃度的1%腦膜炎時增加到血藥濃度的32%舒巴坦使用劑量4-6h

碳青霉烯耐藥鮑曼不動桿菌中樞感染的重要選擇JournalofAntimicrobialChemotherapy(2008)61,908–913LancetInfectDis.2009;9:245–255IntJAntimicrobAgents2003;21:58–62.CRAB治療-含舒巴坦制劑對不動桿菌具有固有的抗菌活性.根據體外藥敏實驗結果選擇用藥.降低感染死亡率.國外報道對于嚴重感染者,舒巴坦的推薦劑量為6g/d,甚至在12g/d時仍有較好的安全性,但在治療效果上與9g/d組并無統計學差異.ClinMicrobiolRev2008:21:538-582.LancetInfectDis2008:8:751-762.ScandJInfectDis2007:39:38-43.藥物方案劑量（菌株及嚴重程度）舒巴坦單用/聯合4g/d,可增至6-8g/d，分3-4次(國外)復合制劑(C/S)單用/聯合3g（2:1）q8h或q6h碳青霉烯類單用/聯合IMP和MEP1gq8h或1gq6hCNS中MEP可至2gq8h米諾/多西環素聯合100mgq12h靜脈或口服氨基糖苷類(阿米卡星)聯合15～20mg/kg/d(國外)，國內0.6g/d嚴重感染且腎功正常，加至0.8g/d多粘菌素E聯合2.5～5mg/kg/d或200~400萬U/d，分2～4次替加環素聯合100mg首次，50mgq12h方案及處方劑量《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》LPS缺陷介導鮑曼不動桿菌對多黏菌素耐藥多黏菌素E耐藥株LPS缺失多黏菌素E耐藥鮑曼不動桿菌外膜缺陷LPS合成相關基因突變導致LPS缺失多黏菌素作用靶位點改變AntimicrobAgentsChemother.2010;54:4971-7AntimicrobAgentsChemother.2011;55:3022-4ISAba11插入介導lpx基因失活89AAC,2006,50:2946–2950AAC,2010,5316–5322多粘菌素E用藥期間鮑曼不動桿菌耐藥水平可能上升多粘菌素的異質性耐藥24小時選取ZP6-200P5-1研究MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4μg/mlTECO:0.38μg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4μg/mlTECO:0.38μg/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:0.5μg/mlTECO:>256μg/mlZP6-200P5-1ZP6多粘菌素E：應用建議濃度依賴殺菌、誘導耐藥肺組織穿透力低需聯合其他藥物（含舒巴坦制劑或碳青霉烯）監測腎功能，避免聯合腎毒性藥物異質性耐藥其他藥物敏感性部分恢復耐藥率30.6%（韓國）KwanSooKo,JAC2007,60:1163-7；YoungKyoung,DMID2009,64:43-51多黏菌素E和舒巴坦的體外協同作用

CasereportCo:32μg/mlSul:2μg/ml

Co:4μg/mlSul:0.5μg/ml

IntJAntimicrobAgents.2011Nov17王某某（6XXXXX，27y/M）甘肅蘭州（蘭州大學第二醫院住院病人）；腦外科術后鮑曼不動桿菌敗血癥顱內感染；超級細菌感染病人診治93百分比(%)治療重癥患者，大劑量替加環素療效更優治療重癥感染患者，大劑量替加環素的細菌清除率(主要為MDR鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌)和臨床治愈率高于常規劑量2009年6月-2012年5月間進行的一項研究，觀察應用大劑量替加環素治療ICU重癥感染患者療效是否更優，研究共納入100例重癥感染患者。MDR鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌是主要致病菌CritCare.2013;17Suppl2P1-545.替加環素中樞感染無適應征腦脊液濃度低，平均0.015μg/mL土耳其兩例XDRAB所致術后腦膜炎，聯合替加環素、美羅培南、奈替米星治療成功InternationalJournalofInfectiousDiseases14S(2010)e224–6JAntimicrobChemother2006;58:1221–29.Infection.2011Dec;39(6):515-8

替加環素治療顱內不動桿菌感染？藥代動力學不支持，血腦屏障穿透力低－100mg靜脈給藥90min后：CSF濃度0·015μg/mL(血清濃度0·306[SD0·15]μg/mL)24h后：CSF濃度0·025μg/mL(血清濃度0·062μg/mL)－遠低于鮑曼不動桿菌的MIC值難點四:多個部位均存在感染表現時，如何確定主要感染部位，采取確實可行的措施？2012-07-19查：WBC7.1×10E9/L，N(%)92.0%，超敏CRP

83.90mg/L.腹水常規檢查：外觀黃色，紅細胞+，白細胞3-4/ul2012-07-19寒戰高熱，體溫最高40.6度2012-07-25下午再次出現寒戰，體溫上升至39攝氏度，WBC9.5×10E9/L，N(%)82.1%，超敏CRP44.70mg/L。血培養：洋蔥伯克霍爾德菌，痰培養：嗜麥芽假單胞菌發熱待查-明確感染部位？明確致病菌？腹腔感染肺部感染導管相關血流感染？痰培養:鮑曼不動桿菌，銅綠假單胞菌，嗜麥芽假單胞菌腹腔多次培養：鮑曼不動桿菌，肺炎克雷伯桿菌，泛耐藥血培養：洋蔥伯克霍爾德菌選擇有效的抗菌藥物治療！2012.7.17肺部CT2012.6.21肺部CTCT示：兩肺間質性改變伴感染考慮，兩側胸膜改變。對照前片肺內病變有所吸收，左側胸腔積液增多腹水常規及腹部CT結果腹水常規檢查示：

2012.6.212012.7.192012.7.17腹部CT示：胃癌術后改變；少量腹水，腸腔積氣減少外觀黃色清晰度微混李凡他試驗弱陽性有核細胞3-4/ul紅細胞+/ul外觀黃色清晰度混濁

膿細胞+++紅細胞1-2/ul體溫曲線07-2607-2707-2807-2907-3007-3108-011、拔除導管2、馬斯平、安滅菌、聯合斯沃抗感染；2天后停用斯沃08-01CRP1.00mg/LWBC

4.6×10E9/L，N(%)67.0%體溫曲線08-0208-0308-0408-0508-0608-0708-0838℃36℃馬斯平1.0ivq6h+安滅菌1.2ivq6hCRP變化曲線分子流行病學研究方法

(病原菌溯源主要新方法)基于酶切的DNA指紋圖譜技術1基于PCR的分子分型技術2基于測序的分子分型技術

3脈沖場凝膠電泳（pulsed-fieldgelelectrophoresis,

PFGE）PFGE通過對基因組DNA酶切片斷多態性進行同源性分析，是短期院內感染爆發流行判斷的金標準采用稀有酶切位點的限制性內切酶對細菌基因組進行消化，得到較大的DNA片段不能被常規瓊脂糖凝膠電泳有效分離，PFGE利用周期性改變方向的電場可以有效分離大的DNA片段，從而通過對DNA條帶圖譜的比較確定細菌的分型120場倒置電泳（FIGE）動態調控閉合均一電場電泳(CHEF)利用常規電泳槽進行電泳，但電場方向則是周期性地發生倒置，其正向和反向的脈沖時間長度之比為3或其它比值。該法可使15-700Kb或以上的DNA分子發生分離電場方向則是周期性地發生120度改變，該法可使不同大小DNA分子發生分離更明顯，分辨率更高PFGE結果能靈敏的反應基因組的遺傳突變事件（如DNA重組、遺傳元件的獲得或缺失），包括短時間內的小的遺傳事件（如點突變引起的酶切位點的改變）判斷標準：采用Tenover等提出的標準電泳條帶無差異為同一克隆菌株（相同）

1-3條差異為單一遺傳事件所致，提示同一個克隆不同亞型（緊密相關）4-6條差異可能由兩次遺傳事件所致（可能相關）7條以上差異可能由三次或更多遺傳事件所致（可能不相關）脈沖場凝膠電泳（PFGE）同一克隆在不同科室間播散流行克隆A為主要流行菌株（44/45）ICU、肝移植、呼吸內科、創傷外科等2000.10-2001.5:A1克隆為主；2001.6-:A2克隆為主A克隆OXA-23均陰性YuYS*,YangQ,etal.JMedMicrobiol

2004,53(Pt7):653-656

鮑曼不動桿菌PFGE分析結果（2004年）克隆A克隆BIMP敏感克隆D

邵逸夫醫院和浙一醫院部分耐藥株PFGE結果（2000年）

47-51為邵逸夫醫院菌株，其余為浙一醫院分耐藥株，48～51為同一型(D型），47（E型）與浙一醫院的41、43-46等A2型完全一致，42為A4亞型，16為B型，M為Marker。

5150494847M46454443424116我國產KPC肺炎克雷伯菌流行堪憂No.LocationSTs國內產KPC肺克以ST11為主，在多家醫院引起局部流行ST11與ST258僅有1個管家基因的差別，具有同源相似性ST15在某醫院流行ST23在國內二家醫院出現監測ST11和ST15對控制KPC的流行具有重要意義PLoSOne.2013;8(1):e54287.doi:10.1371/journal.pone.0054287.Epub2013Jan24.優點：最可靠的比較手段。缺點：費時費力，對實驗室要求高，無法大規模應用于臨床。細菌同源性分析

全基因組測序分析法

預防傳播合理應用抗菌藥物有效的診斷和治療預防感染CampaigntoPreventAntimicrobialResistanceinHealthcareSettings12遏制醫務工作者傳播11隔離患者9嚴格掌握萬古霉素應用指證1接種疫苗2拔除導管6專家會診7治療感染，而非污染3針對性病原治療8治療感染，而非寄殖4控制抗菌藥物應用5應用當地資料10及時停用抗菌藥物預防抗菌藥物耐藥的12項措施《多重耐藥菌醫院感染預防與控制技術指南》加強多重耐藥菌醫院感染管理重視多重耐藥菌醫院感染管理加強重點環節管理加大人員培訓力度強化預防和控制措施加強醫務人員手衛生嚴格實施隔離措施：盡量選擇單間隔離，相關器械專用和消毒，注意操作流程和防護遵守無菌操作規程加強清潔和消毒工作合理使用抗菌藥物建立和完善對多重耐藥菌的監測加強多重耐藥菌監測工作提高臨床微生物實驗室的檢測能力-------衛辦醫政發【2011】5號抗菌藥物管理的目的：

ResistantbacteriaMutationsXXSusceptiblebacteriaResistantbacteriaGenetransfer

減少抗菌藥物的不合理應用減少抗菌藥物的選擇壓力，減少耐藥抗菌藥物管理的最終目標：治療性應用－目標治療－經驗治療預防性應用每個病人的抗菌藥物的應用都是合理或基本合理的抗菌藥物品種數（處方集）規定三級綜合醫院和兒童醫院抗菌藥物品種原則上不超過50種婦產醫院（含婦幼保健院）抗菌藥物品種原則上不超過40種二級綜合醫院、口腔醫院和腫瘤醫院抗菌藥物品種原則上不超過35種精神病醫院抗菌藥物品種原則上不超過10種喹諾酮類第一代：萘啶酸第二代：吡哌酸第三代：氟喹諾酮類諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星、培氟沙星、依諾沙星、洛美沙星、氟羅沙星、司氟沙星第四代：新喹諾酮類（newerquinolones）左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星120抗真菌藥物多烯類兩性霉素B兩性霉素B脂制體吡咯類（azole）(三唑類,triazole）氟康唑（大扶康）伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑(Posaconazole)棘白菌素類（Echinocandins）卡泊芬凈米卡芬凈(Micafungin,)阿尼芬凈(Anidulafungin)5-FC121非HIV感染、非器官移植患者

隱球菌性腦膜腦炎抗真菌治療推薦建議非HIV感染、非移植患者治療方案療程證據誘導治療AmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)≥4周aB-IIAmBd(每日0.7-1.0mg/kg)+氟胞嘧啶(每日100mg/kg)≥6周bB-IIAmBd(每日0.7~1.0mg/kg)≥6周cB-II

脂質體AmB(每日3-4mg/kg)或ABLC(每日5mg/kg)+氟胞嘧啶≥4周dB-III鞏固治療：氟康唑(每日400mg)8周B-III維持治療：氟康唑(每日200mg)6-12個月B