1](巴比妥類藥物的一般合成方法中，用鹵烴取代丙二酸二乙酯的氫時，當兩個取代基大小不同時，應先引入大基團，還是小基團,為什么,當引入的兩個烴基不同時，一般先引入較大的烴基到次甲基上。經分餾純化后，再引入小基團。這是因為，當引入一個大基團后，因空間位阻較大，不易再接連上第二個基團，成為反應副產物。同時當引入一個大基團后，原料、一取代產物和二取代副產物的理化性質差異較大，也便于分離純化。2](試說明異戊巴比妥的化學命名。異戊巴比妥的化學命名采用芳雜環嘧啶作母體。按照命名規則，應把最能表明結構性質的官能團酮基放在母體上。為了表示酮基(,O)的結構，在環上碳2，4，6均應有連接兩個鍵的位置，故采用添加氫(AddedHydrogen)的表示方法。所謂添加氫，實際上是在原母核上增加一對氫(即減少一個雙鍵)，表示方法是在結構特征位置的鄰位用帶括號的H表示。本例的結構特征為酮基，因有三個，即表示為2，4，6-(1H，3H，5H)嘧啶三酮。2，4，6是三個酮基的位置，1，3，5是酮基的鄰位。該環的編號依雜環的編號，使雜原子最小，則第五位為兩個取代基的位置，取代基從小排到大，故命名為5-乙基-5(3-甲基丁基)-2，4，6(1H，3H，5H)嘧啶三酮。3](巴比妥藥物具有哪些共同的化學性質,1)呈弱酸性，巴比妥類藥物因能形成內酰亞氨醇一內酰胺互變異構，故呈弱酸性。2)水解性，巴比妥類藥物因含環酰脲結構，其鈉鹽水溶液，不夠穩定，甚至在吸濕情況下，也能水解。3)與銀鹽的反應，這類藥物的碳酸鈉的堿性溶液中與硝酸銀溶液作用，先生成可溶性的一銀鹽，繼而則生成不溶性的二銀鹽白色沉淀。4)與銅吡啶試液的反應，這類藥物分子中含有-CONHCONHCO-的結構，能與重金屬形成不溶性的絡合物，可供鑒別。11)為什么巴比妥C5次甲基上的兩個氫原子必須全被取代才有療效?其原因是:一般來說,未解離的巴比妥類藥物分子較其離子易于透過細胞膜而發揮作用。如果巴比妥酸5上引入一個烴基或芳基時,對它的酸性影響不大,如5位上引入兩個基團,生成的5.5位雙取代物,則酸性大大降低,不易解離,藥物分子能透過血屏障,進入中樞神經系統而發揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸幾乎全部解離,均無療效。故只有當巴比妥酸5位上兩個活潑氫都被取代時,才有作用,單一取代無療效。1)為什么巴比妥類藥物的合成一般是在丙二酸二乙酯的2位引入相應的取代基后再與脲縮合成環?這是因為丙二酸二酯2位亞甲基上的氫比較活潑,在醇鈉催化下易于和鹵烴反應。而環合后形成的巴比妥酸,由于4,6-位的羰基與相鄰酰亞氮原子上的孤電子對發生p、π共軛,并存在下列平衡。巴比妥酸單內酰亞胺雙內酰亞胺三內酰亞胺因而降低2位亞甲基的活潑性。除少數諸如鹵丙烯、3-鹵代環己烯等較活潑的鹵烴能與其反應外,一般都很困難,收率極低,無實用價值。所以巴比妥類藥物的合成一般是在丙二酸二乙酯的2位引入相應的取代基后再與脲縮合成環,而不采用先合環,再在5位引入取代基的方法。?試述巴比妥藥物的一般合成方法2)合成巴比妥類藥物時,通常是以氯乙酸為原料,在微堿性條件下,與氰化鈉反應后,經堿性加熱水解,所得丙二酸鈉鹽,在硫酸催化下與乙醇直接酯化成丙二酸二乙酯。與醇鈉作用后,再與相應的鹵烴反應,在丙二酸的二位引入烴基;最后在醇鈉作用下與脲縮合,即可制得各種不同的巴比妥類藥物。3)巴比妥類藥物的一般合成方法中,為什么氯乙酸不能與氰化鈉直接反應?因為氰化物劇毒,遇到酸性能生成揮發性的氫氰酸,故在氰化前須將氯乙酸中和成鈉鹽。4)巴比妥藥物的一般合成方法中,為什么第1步要使用Na2CO3控制pH=7-7.5?因為氯乙酸在強堿中加熱易水解成羥乙酸,所以,弱堿碳酸鈉控制pH=7-7.5為宜。5)巴比妥類藥物的一般合成方法中,當5位的兩個取代基R?R'時,應該先引入哪種烴基?當引入的兩個烴基不同時,一般先引入較大的烴基到次甲基上。經分餾后,再引入小基團。6)試述苯巴比妥的合成方法。苯巴比妥的合成方法是以氯芐為起始原料,經氰化、水解及酯化制得苯乙酸乙酯;在醇鈉催化下,再與草酸酯進行Claisen酯縮合后,加熱脫羰,制得2-苯基丙二酸二乙酯;再經烴化引入乙基;最后與脲縮合,即得苯巴比妥。合成過程為:7)苯巴比妥的合成與巴比妥藥物的一般合成方法略有不同,為什么?因為鹵苯上的鹵素不活潑,如果按巴比妥藥物的一般合成方法直接用鹵代苯和丙二酸二乙酯反應引入苯基,收率極低,無實用意義。因此,一般以氰芐為起始原料合成苯巴比妥。8)苯巴比妥可能含有哪些雜質?這些雜質是怎樣產生的?如何檢查雜質的限量?可能含有苯巴比妥酸、2-苯基丁酰胺、2-苯基丁酰脲等雜質。其中,苯巴比妥酸是制造過程中反應不完的中間產物。檢查時利用其酸性較強,可使甲基橙變紅色而檢出。2-苯基丁酰胺和2-苯基丁酰脲等為副產物或分解產物。利用其不溶于氫氧化鈉溶液,而溶于醚的性質,提取稱重測定其限量。5(如何用化學方法區別嗎啡和可待因,利用兩者還原性的差的差別可區別。區別方法是將樣品分別溶于稀硫酸，加入碘化鉀溶液，由于嗎啡的還原性，析出游離碘呈棕色，再加氨水，則顏色轉深，幾乎呈黑色。可待因無此反應6(合成類鎮痛藥的按結構可以分成幾類,這些藥物的化學結構類型不同，但為什么都具有類似嗎啡的作用,合成類鎮痛藥按結構可分為:哌啶類、氨基酮類和苯嗎喃類。它們雖然無嗎啡的五環的結構，但都具嗎啡鎮痛藥的基本結構，即:(1)分子中具有一平坦的芳環結構。(2)有一個堿性中)含有3(條件下大部分電離為陽離子，堿性中心和平坦結構在同一平面。pH心，能在生理(哌啶或類似哌啶的空間結構，而烴基部分在立體構型中，應突出在平面的前方。故合成類鎮痛藥能具有類似嗎啡的作用。7(根據嗎啡與可待因的結構，解釋嗎啡可與中性三氯化鐵反應，而可待因不反應，以及可待因在濃硫酸存在下加熱，又可以與三氯化鐵發生顯色反應的原因,從結構可以看出:嗎啡分子中存在酚羥基，而可待因分子中的酚羥基已轉化為醚鍵。因為酚可與中性三氯化鐵反應顯藍紫色，而醚在同樣條件下卻不反應。但醚在濃硫酸存在下，加熱，醚鍵可斷裂重新生成酚羥基，生成的酚羥基可與三氯化鐵反應顯藍紫色。8(試說明地西泮的化學命名。含稠環的化合物，在命名時應選具有最多累計雙鍵的環系作母體，再把最能表明結構性質的官能團放在母體上。地西泮的母體為苯并二氮雜卓，計有5個雙鍵，環上還有一個飽和位置。應用額外氫(IndicatedHydrogen指示氫)表示飽和位置，以避免出現歧義。表示的方法為位置上加H，這樣來區別可能的異構體。1H-苯并二氮雜卓2H-苯并二氮雜卓3H-苯并二氮雜卓地西泮此外地西泮的母環上只有4個雙鍵，除用額外氫表示的一個外，還有兩個飽和位置采用加氫碳原子來表示。根據命名原則，優先用額外氫表示結構特征的位置，在本例中為2位酮基的位置，其余兩個飽和位置1、3位用氫(化)表示。故地西泮的命名為1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-2-酮。其中雜環上1，4-代表氮原子的位置。9(試分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。鎮靜催眠藥在上個世紀60年代前，主要使用巴比妥類藥物，因其有成癮性、耐受性和蓄積中毒，在60年代苯并氮卓類藥物問世后，使用開始減少。苯并氮革類藥物比巴比妥類的選擇性高、安全范圍大，對呼吸抑制小，在60年代后逐漸占主導。唑吡坦的作用類似苯并氮卓，但可選擇性的與苯并氮卓ω1型受體結合，具有強鎮靜作用，沒有肌肉松弛和抗驚厥作用，不會引起反跳和戒斷綜合癥，被濫用的可能性比苯并氮卓小，故問世后使用人群迅速增大。10(請敘述說普羅加比(Pragabide)作為前藥的意義。普羅加比在體內轉化成γ一氨基丁酰胺，成GABA(γ一氨基丁酸)受體的激動劑，對癲癇、痙攣狀態和運動失調有良好的治療效果。由于γ一氨基丁酰胺的極性太大，直接作為藥物使用，因不能透過血腦屏障進入中樞，即不能達到作用部位，起到藥物的作用。為此作成希夫堿前藥，使極性減小，可以進入血腦屏障。1(以Propranolol為例，分析芳氧丙醇類b-受體阻滯劑的結構特點及構效關系。Propranolol是在對異丙腎上腺素的構效關系研究中發現的非選擇性β一受體阻滯劑，結構中含有一個氨基丙醇側鏈，屬于芳氧丙醇胺類化合物，1位是異丙氨基取代、3位是萘氧基取代，C2為手性碳，由此而產生的兩個對映體活性不一樣，左旋體活性大于右旋體，但藥用其外消旋體。為了克服Propranolol用于治療心律失常和高血壓時引起的心臟抑制、發生支氣管痙攣、延緩低血糖的恢復等副作用，以Propranolol為先導化合物設計并合成了許多類似物，其中大多數為芳氧丙醇胺類化合物，少數為芳基乙醇胺類化合物，這兩類藥物的結構都是由三個(芳環部分可以是1一取代基，并具有相似的構效關系:N部分組成:芳環、仲醇胺側鏈和苯、萘、雜環、稠環和脂肪性不飽和雜環，環上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4-或2，3，6-同時取代時活性最佳。2(氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用降低。3(C2為S構型，活性強，R構型活性降低或消失。4(N一取代基部分以叔丁基和異丙基取代活性最高，烷基碳原子數少于3或N，N-雙取代活性下降。2(從鹽酸胺碘酮的結構出發，簡述其理化性質、代謝特點及臨床用途。鹽酸胺碘酮是苯并呋喃類化合物，結構中的各取代基相對較穩定，但由于羰基與取代苯環及苯并呋喃環形成共軛體系，故固態的鹽酸胺碘酮仍應避光保存;其鹽酸鹽與一般的鹽不同，在有機溶劑中易溶(如氯仿、乙醇)，而在水中幾乎不溶，且鹽酸鹽在有機溶劑中穩定性比在水中好;結構中含碘，加硫酸加熱就分解、氧化產生紫色的碘蒸氣;結構中含羰基，能與2，4-二硝基苯肼形成黃色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀。鹽酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效極慢，要一周左右才起作用，半衰期長達33,44天，分布廣泛，可蓄積在多種組織和器官，代謝也慢，容易引起蓄積中毒。其主要代謝物N-去乙基衍生物仍有相似的活性。鹽酸胺碘酮雖是鉀通道阻滯劑，但對鈉、鈣通道也有阻滯作用，對α、β受體也有非競爭性阻滯作用，為廣譜抗心律失常藥，長期使用可產生角膜上皮褐色微粒沉積、甲狀腺功能紊亂等副作用，臨床用于其他藥物治療無效的嚴重心律失常。3(寫出以愈創木酚為原料合成鹽酸維拉帕米的合成路線。VerapamilHydrochloride的合成是以愈創木酚為原料，經甲基化、氯甲基化、氰化得到3，4-二甲氧基苯乙腈，再與溴代異丙烷進行烴化反應，烴化位置在芐位，得a-異丙基-3，4-二甲氧基苯乙腈，再次用溴氯丙烷進行烷基化反應，然后與3，4-二甲氧基苯乙胺縮合，用甲醛、甲酸甲基化，最后與鹽酸生成VerapamilHydrochloride。4(簡述NODonorDrug(供體藥物)擴血管的作用機制。N0DonorDrug的作用機制:NOdonordrug首先和細胞中的巰基形成不穩定的S-亞硝基硫化合物，進而分解成不穩定的有一定脂溶性的NO分子。N0激活鳥苷酸環化酶，升高細胞中的環磷酸鳥苷cGCMP的水平，cGMP可激活cGMP依賴型蛋白激酶。這些激酶活化后，即能改變許多種蛋白的磷酸化狀態，包括對心肌凝蛋白輕鏈(the1ightchainofmyosin)的去磷酸化作用，改變狀態后的肌凝蛋白不能在平滑肌收縮過程中起到正常的收縮作用，導致了血管平滑肌的松弛，血管的擴張。5(Lovartatin為何被稱為前藥?說明其代謝物的結構特點。Lovastatin為羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，在體外無活性，需在體內將結構中內酯環水解為開環的β,羥基酸衍生物才具有活性，故Lovastatin為一前藥。此開環的β-羥基酸的結構正好與羥甲戊二酰輔酶A還原酶的底物羥甲戊二酰輔酶A的戊二酰結構相似，由于酶的識別錯誤，與其結合而失去催化活性，使內源性膽固醇合成受阻，結果能有效地降低血漿中內源性膽固醇水平，臨床可用于治療原發性高膽固醇血癥和冠心病。Lovastatin的代謝主要發生在內酯環和萘環的3位上，內酯環水解成開環的β-羥基酸衍生物，而萘環3位則可發生羥化或3位甲基氧化、脫氫成亞甲基、羥甲基、羧基等，3-羥基衍生物、3-亞甲基衍生物、3-羥基甲基衍生物的活性均比Lovastatin略低，3-羥基衍生物進一步重排為6-羥基衍生物，則失去了活性。Captopril類抗高血壓藥的作用機制及為克服ACEI簡要說明為例，(卡托普利)Captopril以(6(的缺點，對其進行結構改造的方法。血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類抗高血壓藥主要是通過抑制血管緊張素轉化酶(ACE)的活性、，使血管緊張素I(AngI)不能轉化為血管緊張素?(Ang?)，導致血漿中Ang?數量下降，無法發揮其收縮血管的作用及促進醛固酮分泌作用，ACEI還能抑制緩激肽的降解，上述這些作用結果均使血壓下降。卡托普利(Captopril)是根據ACE的結構設計出來的第一個上市的ACEI，為脯氨酸的衍生物，脯氨酸氮原子上連一個有甲基和巰基取代的丙酰基側鏈，使Captopril具有良好的抗高血壓作用，但用藥后易產生皮疹、干咳、嗜酸性粒細胞增高、味覺喪失和蛋白尿的副作用(，味覺喪失可能與結構中的巰基有關，考慮到脯氨酸的吡咯環及環上的羧基陰離子對結合酶部位起到重要的作用，故在盡可能保留該部分結構特點的同時，用α一羧基苯丙胺代替巰基如依那普利(Enalapril)，或用含次膦酸基的苯丁基代替巰基福辛普利(Fosinpril)，再將羧基或次膦酸基成酯，則可得到一類長效的ACEI，上述不良反應也減少。將脯氨酸的吡咯環變成帶有L,型氨基酸結構特征的雜環或雙環等，再酯化側鏈的羧基如雷米普利(Ramipril)，也可得到一類長效的ACEI。7(簡述鈣通道阻滯劑的概念及其分類鈣通道阻滯劑是一類能在通道水平上選擇性地阻滯Ca2，經細胞膜上鈣離子通道進入細胞內，減少細胞內Ca2，濃度，使心肌收縮力減弱、心率減慢、血管平滑肌松弛的藥物。根據WTO對鈣通道阻滯劑的劃分，鈣通道阻滯劑可分為兩大類:一、選擇性鈣通道阻滯劑，包括:1(苯烷胺類，如Verapamil。2(二氫吡啶類，如Nifedipine。3(苯并硫氮卓類，如Diltiazem。二、非選擇性鈣通道阻滯劑，包括:4(氟桂利嗪類，如Cinnarizine。5(普尼拉明類，如Prenylamine。1)為什么質子泵抑制劑抑制胃酸分泌的作用強，而且選擇性好,胃酸分泌的過程有三步。第一步，組胺、乙酰膽堿或胃泌素刺激壁細胞底一邊膜上相應的受體，引起第二信使cAMP或鈣離子的增加;第二步，經第二信使cAMP或鈣離子的介導，刺激由細胞內向細胞頂端傳遞;第三步，在刺激下細胞內的管狀泡與頂端膜內陷形成的分泌性微管融合，ATP酶移至分泌性胃管，將氫離子從胞漿泵向胃腔，與原位于管狀泡處的胃質子泵—H+,K+—從胃腔進入胞漿的鉀離子交換，氫離子與頂膜轉運至胃腔的氯離子形成鹽酸(即胃酸的主要成分)分泌。質子泵抑制劑是胃酸分泌必經的最后一步，可完全阻斷各種刺激引起的胃酸分泌。且因質子泵抑制劑是以共價鍵的方式與酶結合，故抑制胃酸分泌的作用很強。而且質子泵僅存在于胃壁細胞表面，質子泵抑制劑如Omeprazole在口服后，經十二指腸吸收，可選擇性地濃縮在胃壁細胞的酸性環境中，在壁細胞中可存留24小時，因而其作用持久。即使血藥濃度水平低到不能被檢出，仍能發揮作用。故質子泵抑制劑的作用專一，選擇性高，副作用較小。2)請簡述止吐藥的分類和作用機制。止吐藥物可阻斷嘔吐神經反射環的傳導，達到止吐的臨床治療效果。該反射環受多種神經遞質影響，如組胺、乙酰膽堿、多巴胺和5一羥色胺。止吐藥，現以其作用靶點和作用機制(即拮抗的受體)分為抗組胺受體止吐藥、抗乙酰膽堿受體止吐藥、抗多巴胺受體止吐藥和抗5一HT3受體的5一HT3受體拮抗劑。)試從化學結構上分析多潘立酮比甲氧氯普胺較少中樞副作用的原因。3(作為促動力藥物的多潘立酮和甲氧氯普胺，是希望作用于消化系統的多巴胺D2受體，如促進胃腸道的蠕動等起作用。但這兩個藥物都能進入中樞，影響中樞的多巴胺D2受體，導致中樞神經的副作用。從結構上看多潘立酮比甲氧氯普胺含有較多的極性基團，極性較甲氧氯普胺大，不易透過血腦屏障。即相比之下，進人中樞的多潘立酮的量較少，故多潘立酮比甲氧氯普胺較少中樞的副作用。4)以聯苯雙酯的發現為例，敘述如何從傳統藥物(中藥)中發現新藥,從臨床實踐中的傳統藥物中，分離提取有效成分，進行結構鑒定;將這一有效的成分作為藥物，或以此為先導物，進行結構修飾或改造，得到可以使用的較優的藥物，是用現代藥物化學方法研究、開發新藥的經典方法，傳統藥物是現代藥物的一個來源。本例是因為分離得到的活性成分量太少，不足以進行臨床研究，轉而用有效成分全合成研究中得到的中間體進行研究。考慮到制備容易，又符合藥用的要求，而成功地開發出肝病治療輔助藥物聯苯雙酯。1(根據環氧酶的結構特點，如何能更好的設計出理想的非甾體抗炎藥物,依據COX-1和COX-2的結構，選擇具有與塞利西布類似的分子結構，即其分子由三部分組成，五元環以及由五元環所連接的兩個芳核。分子中的兩個苯核較為重要，特別是在苯核的4位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最強，若其他取代基時，其活性較低。在另一個苯核的對位應有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最強。在分子中易變部位為其五元環。五元環可以為噻吩、噻唑、吡咯、噁唑、咪唑、噁唑酮、環戊烯等，當在五元環上存在與其共平面的取代基時，活性較強，尤其是三氟甲基。2(為什么將含苯胺類的非那西汀淘汰而保留了對乙酰氨基酚,為苯胺類藥物代謝規律所決定，非那西汀的代謝物具有毒性，不易被排除而產生毒性，對乙酰氨基酚的代謝物較非那西汀易于排出體外。3(為什么臨床上使用的布洛芬為消旋體,布洛芬S(+)為活性體，但R(-)在體內可代謝轉化為S(+)構型，所以布洛芬使用外消旋體4(從現代科學的角度分析將阿司匹林制成鈣鹽，是否能降低胃腸道的副作用,阿司匹林的作用靶點為環氧酶，其鈣鹽不改變其作用靶點，只能改變其溶解度，副作用產生的本質是抑制胃壁的前列腺素合成。5(從雙氯酚酸鈉合成工藝的研究結果分析藥物合成工藝的進展應向哪個方向發展,雙氯酚酸鈉的合成有多種路線，但本書的方法為最簡潔，具有較高的使用價值。從雙氯酚酸鈉的合成路線改進看，取得合成工藝的突破在于合成路線的巧妙設計和新試劑、新反應的使用及對反應機制的深刻理解6(從保泰松的代謝過程的研究中，體驗從藥物代謝過程發現新藥,在保泰松代謝過程的許多產物具有抗炎活性和抗痛風活性，從藥物代謝產物發現新藥是新藥開發的常見方法。因此依據藥物的代謝規律，觀察代謝的生物活性變化，將有苗頭的代謝物進行研究，即有可能發現新藥(為什么環磷酰胺的毒性比其它氮芥類抗腫瘤藥物的毒性小,1(答:腫瘤細胞內的磷酰胺酶的活性高于正常細胞，利用前體藥物起到靶向作用。磷酰基吸電子作用，降低N上電子云密度，從而降低烷基化能力。在肝內活化(不是腫瘤組織)被細胞色素P450酶氧化成4-OH環磷酰胺，最終生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是較強的烷化劑。2(抗代謝抗腫瘤藥物是如何設計出來的,試舉一例藥物說明。答:利用生物電子等排原理設計，用具有相似的物理和化學性質，又能產生相似的生物活性的相同價鍵的基團，取代生物機體的本源代謝物。如腺嘌呤和鳥嘌呤是DNA的組成部分，次黃嘌呤是二者生物合成的重要中間體，巰嘌呤就是將次黃嘌呤的羥基改變為巰基得到的衍生物，干擾DNA的正常代謝。3(為什么氟尿嘧啶是一個有效的抗腫瘤藥物,答:尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快，利用生物電子等排原理，以氟原子取代氫原子合成氟尿嘧啶，因為氟原子的半徑和氫原子半徑行進，氟化物的體積與原化合物幾乎相等，加之C-F鍵特別穩定，在代謝過程中不易分解，分子水平代替正常代謝物，從而抑制DNA的合成，最后腫瘤死亡。4(試說明順鉑的注射劑中加入氯化鈉的作用。答:順鉑水溶液不穩定，能逐漸水解和轉化為反式，進一步水解成為無抗腫瘤活性且有劇毒的低聚物，低聚物在0(9%的氯化鈉溶液中不穩定，可迅速完全轉化為順鉑，因此臨床上不會導致中毒危險。5(氮芥類抗腫瘤藥物是如何發展而來的,其結構是由哪兩部分組成的,并簡述各部分的主要作用。答:氮芥的發現源于芥子氣，第一次世界大戰使用芥子氣作為毒氣，后來發現芥子氣對淋巴癌有治療作用，由于對人的毒性太大，不可能作為藥用而在此基礎上發展出氮芥類抗腫瘤藥氮芥類化合物分子由兩部分組成:烷基化部分是抗腫瘤的功能基,載體部分的改變可改善藥物在體內的藥代動力學性質.1)天然青霉素G有哪些缺點,試述半合成青霉素的結構改造方法。天然青霉素G的缺點為對酸不穩定，不能口服，只能注射給藥;抗菌譜比較狹窄，僅對革蘭陽性菌的效果好;細菌易對其產生耐藥性;有嚴重的過敏性反應。在青霉素的側鏈上引入吸電子基團，阻止側鏈羰基電子向β一內酰胺環的轉移，增加了對酸的穩定性，得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的側鏈上引入較大體積的基團，阻止了化合物與酶活性中心的結合。又由于空間阻礙限制酰胺側鏈R與羧基間的單鍵旋轉，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應性，因此藥物對酶的穩定性增加。在青霉素的側鏈上引入親水性的基團(如氨基，羧基或磺酸基等)，擴大了抗菌譜，不僅對革蘭陽性菌有效，對多數革蘭陰性菌也有效。2)以反應式表示紅霉素對酸的不穩定性，簡述半合成紅霉素的結構改造方法。由于紅霉素分子中多個羥基及9位上羰基的存在，因此在酸性條件下不穩定，先發生C-9羰基和C-6羥基脫水環合，進一步反應生成紅霉胺和克拉定糖而失活。開發出一系羰基進行保護，C-9羥基和C-6均考慮將近年來在研究紅霉素半合成衍生物時，列藥物。(1)將9位的羰基做成甲氧乙氧甲氧肟后，得到羅紅霉素;(2)將C-9上的肟還原后，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛進行反應，形成噁嗪環，得到地紅霉素;(3)將紅霉素肟經貝克曼重排后得到擴環產物，再經還原、N一甲基化等反應，將氮原子引入到大環內酯骨架中制得第一個環內含氮的15元環的阿奇霉素;(4)在9位羰基的a位即8位引入電負性較強的氟原子，即得氟紅霉素;(5)將C-6位羥基甲基化，得到克拉霉素。3)奧格門汀是由哪兩種藥物組成,說明兩者合用起增效作用的原理。奧格門汀是由克拉維酸和阿莫西林所組成的復方制劑。阿莫西林為半合成的廣譜青霉素，通過抑制細菌細胞壁的合成而發揮抗菌作用，但會被細菌所產生的β-內酰胺酶水解而失活。克拉維酸是有效的β-內酰胺酶抑制劑，可與多數β-內酰胺酶牢固結合，可使阿莫西林免受β-內酰胺酶的鈍化，用于治療耐阿莫西林細菌所引起的感染。4)為什么青霉素G不能口服,其鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑型,由于青霉素在酸性條件下不穩定，易發生重排而失活，因此不能口服。通常將其做成鈉鹽或鉀鹽注射使用。但其鈉鹽或鉀鹽水溶液的堿性較強，β-內酰胺環會開環，生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉素的鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑，使用前新鮮配制。5)氯霉素的結構中有兩個手性碳原子，臨床使用的是哪一種光學異構體,在全合成過程中如何得到該光學異構體,氯霉素的結構中含有兩個手性碳原子，有四個旋光異構體。其中僅1R，2R(-)即D(-)蘇阿糖型有抗菌活性，為臨床使用的氯霉素。在氯霉素的全合成過程中，還原一步選擇立體選擇性還原劑異丙醇鋁得到(?)蘇阿糖型-1-對-硝基苯基-2-氨基丙二醇(氨基物)，再采用誘導結晶法進行拆分，得到D(-)-蘇阿糖型氨基物，最后得到的氯霉素的構型為lR，2R(-)即D(-)蘇阿糖型。6)試說明耐酸、耐酶、廣譜青霉素的結構特點，并舉例。耐酸青霉素的側鏈上大都具有吸電子基團，如非奈西林、阿度西林等;耐酶青霉素的側鏈上都有較大體積的基團取代，如苯唑西林、甲氧西林等;廣譜青霉素的側鏈中都具有親水性的基團(如氨基，羧基或磺酸基等)，如阿莫西林、羧芐西林等。7)為什么四環素類抗生素不能和牛奶等富含金屬離子的食物一起使用,四環素類藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物，如與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽，與鐵離子形成紅色絡合物;與鋁離子形成黃色絡合物等。因此，四環素類抗生素不能和牛奶等富含金屬離子的食物一起使用。1)可的松和氫化可的松有哪些副作用?改進情況如何?二者都有抗炎作用，都能產生鈉潴留排鉀的副作用，引起浮腫，這是蛋白質分解作用而導致的體內氮成分減少和腎上腺萎縮。這些嚴重的副作用就影響了臨床的應用。因此希望通過結構改造除去或減輕副作用，并增強抗炎作用。科學工作者進行了大量的研究，在可的松和氫化可的松分子的C1或C2位引入雙鍵，分別得到潑尼松和氫化潑尼松。二者的抗炎作用較母體相應提高了3,4倍，副作用減少。以后相繼發現在C6α引人甲基或鹵索，C9α引入鹵素、C16α引入羥基或甲基均可增強抗炎作用和去除鹽潴留作用。例如6。甲基氫化潑尼松，且倍，4,3氟氫化潑尼松的作用增加6α抗炎和增強肝糖元的作用較氫化潑尼松增加三倍;沒有鈉潴留作用，適宜長期服用。氟羥氫化潑尼松對風濕性關節炎及過敏癥的療效均優于氫化可的松，亦無鈉潴留作用。其縮丙酮醋酸酯稱為醋酸去炎松，抗炎作用較氫化可的松強20,40倍，幾乎無鈉潴留作用。適用于類風濕性關節炎，急性扭傷等癥。總之通過結構改造提高抗炎作用，消除副作用的工作仍在研究中。2)從構效關系來說明腎上腺皮質激素在糖代謝和電解質代謝中所起的作用,腎上腺皮質激素的生理作用有較高的結構專屬性，骨架全反式對活性是必需的。結構特點一般17-位均有一個羥甲基酮基，并在環A上具有?4-3-酮基。電解質代謝皮質激素一般在11-位上沒有氧原子基或雖有氧，但包括在酯環內(如甲醛皮質酮)。而糖代謝皮質激素則在17-位有α-羥基和11-位有含氧原子的基團(酮基或β-羥基)。二類作用并非絕對的，由于對受體結合有最適和次適之分，因此在代謝調節上常具有廣泛的生理功能，可通過某些基團的影響，加強或減弱。因而通過構效關系的研究可設計出選擇性高的新藥，以減少副作用。如將C9和C16位分別以氟和甲基取代成地塞米松和倍他米松，不僅數十倍增加糖代謝皮質激素作用，而且幾乎完全消除了所不需要的鹽皮質激素類副作用。引入雙鍵，只有?1增強活性，減低副作用。如潑尼松及氫化潑尼松的活性為氫化可的松的3,5倍。可能由于?1雙鍵使A環幾何形狀發生變化所致。據報道在血液中含?1的化合物比氫化可的松具有更長的半衰期，因其A環部分代謝的比較慢。通過以上分析可知在腎上腺皮質激素的骨架中引入不同的基團，對它的活性有影響，因而影響對某些代謝的調節作用3)科學工作者如何發現強力口服孕激素?由于天然黃體酮在胃腸道中易破壞而失效，口服無效，臨床上只能進行肌內注射。目前世界范圍內科學工作者都對避孕藥的研究高度重視;為了獲得長效孕激素而對黃體酮作了大量構效關系的研究。在黃體酮17α-位引入羥基活性降低，但是將羥基酯化則作用強而持久。繼而在6-位上引入雙鍵，鹵素或甲基均可增強作用。如6α-甲基-17α-羥基黃體酮皮下注射效力為黃體酮的50~60倍，且可口服，又如甲羥孕酮，氯地孕酮，甲地孕酮和己酸孕酮都是強力口服孕激素。臨床上常和雌激素配合使用作為口服避孕藥。4)在雄甾烷母核中不同的部位，引入不同的基可以增強或減弱雄激素的活性，請舉例在雄甾烷母核中引入3-酮基或3α-羥基均增強雄激素活性。在雄甾烷的17α位引入羥基則無雄激素活性或同化作用，17β羥基是已知取代基中效果最強的。17β-羥基化合物的長效酯類在體內水解成為游離醇而生藥效。認為17β-氧原子對與受體部位的連接是很重要的。17α-烴基可以阻止在這個部位的代謝變化，并且因此而使所得的化合物具有口服的活性。在17α-位引入乙炔基則顯示孕激素的活性，如妊娠酮。在16位引入大的基團，則產生拮抗作用，如TSAA-291是一個抗雄激素新藥。當雄甾烷環擴大或縮小時，一般都使雄激素活性及同化作用減弱或破壞。在A環上引入一個SP2雜化碳原子，使環在一個平面上，從而可以得到更強的同化作用，如司坦唑醇與羥甲烯龍。通過以上例子也說明，物質的性質決定于它的結構。5)明結構對性質的影響,根據雄激素樣作用的藥物在結構上要求有17-羥基的特點，設想在分子的適當位置上接上一個大的基團，則產生空間位阻，能影響雄激素樣作用。根據這樣的設計思想，成功地合成了一類新的副作用少的抗雄激素藥物。如TSAA-291就是其中抗雄激素作用最好的一個。可用于治療前列腺肥大，多毛癥和痤瘡等。6)利用改造結構的辦法，如何得到效果最好的抗雄激素藥物,正常婦女垂體前葉分泌促卵泡成熟激素(FSH)刺激卵巢泡生長發育，并促進卵泡膜細胞雌激素。當卵泡成熟，體內雌激素增加到一定水平時，雌激素則轉而反饋地抑制FSH的分泌，并促使垂體前葉釋放黃體生成激素(LH)，來干擾雌激素的作用。這樣在LH和FSH的共同作用下，成熟卵泡發生排卵和形成黃體并分泌黃體酮。黃體酮具有對LH分泌的反饋性抑制作用。因此如果外源性給婦女用黃體酮，則使排卵期血漿中LH高峰消失;如果用雌激素則能抑制FSH分泌，使卵泡的生長成熟過程受抑制，因而沒有成熟卵泡可提供排卵。因此，雌激素與孕激素(黃體酮)，合并用藥可以避孕。7)雌激素與孕激素合并用藥為什么可以避孕?經研究發現雌激素和受體的結合，需要誘導物分子C3和C17兩端均有-OH基。曾設想當分子中可以形成氫鍵的基團如酮、酚羥基及醇羥基等，氫鍵的基團之間距離為0.855nm時，具有最適宜的雌激素活性結構要求8)雌激素活性結構要求什么基團?甾類藥物可根據其母核進行命名，主要的母核有5α-雄甾烷，5β-雄甾烷，5-α雌甾烷，5β-雌甾烷，5α-孕甾烷;5β-孕甾烷等。命名時首先據藥物結構選擇一個適當母體，然后在母體名稱的前后分別加上取代基的位次，構型，并表明結構中與母體之差別。1)為使維生素A不被破壞可以采取什么方法(至少舉出三種),采取方法:1(溶于含維生素E的油中;2(加入對羥基叔丁基茴香醚;3(密閉容器，充入氮氣。2)維生素C在貯存中變色的主要原因是什么,主要原因是去氫維生素C在無氧條件下就容易發生脫水和水解反應。在酸性介質中受質子催化，反應速度比在堿性介質中快，進而脫羧生成呋喃甲醛，呋喃甲醛易于聚合而呈現黃色斑點。1擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按作用環節和機制的不同，可分為膽堿受體激動劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和促乙酰膽堿釋放藥物三種類型。其中M受體激動劑、N受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。乙酰膽堿酯酶抑制劑和促乙酰膽堿釋放藥物則屬于間接作用的擬膽堿藥。擬膽堿藥在臨床主要作用于手術后腹氣脹、尿潴留;降低眼內壓，治療青光眼;緩解肌無力;治療阿爾茨海默癥及其他老年性癡呆;大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮痛作用，可用于止痛;具有N樣作用的擬膽堿藥還可緩解帕金森癥。2乙酰膽堿酶抑制劑又稱抗膽堿酯酶藥，通過對乙酰膽堿酯酶的可逆性抑制，導致乙酰膽堿在突觸處的積聚，延長并增強乙酰膽堿的作用。不與膽堿能受體直接作用，屬于間接擬膽堿藥。臨床用藥有毒扁豆堿，溴新斯的明，溴吡斯的明等。主要用于治療重癥肌無力和青光眼及抗早老性癡呆。1)受體的激動劑藥物進入機體,到達作用部位后,如能與同一受體結合,產生擬似某體內代謝物的生理作用，稱為該受體的激動劑。2)受體的拮抗劑藥物進入機體,到達作用部位，如果藥物與受體結合后,不產生效力,并干擾受體與相應的代謝物的結合,從而拮抗這種代謝物的生理作用，稱為受體的拮抗劑或受體的阻斷劑。3)催眠藥引起類似正常睡眠狀態的藥物,稱為催眠藥。4)抗癲癇藥用于防止和控制癲癇發作的藥物,稱為抗癲癇藥。5)鎮靜藥催眠藥在小劑量時可使服用者處于安靜或思睡狀態,稱為鎮靜藥。6)安定藥在不影響意識的條件下,能控制緊張、躁動、焦慮、憂郁及消除幻覺,使之產生安定作用的藥物,稱為安定藥。7)抗精神病藥臨床上用于治療各種類型的精神病和神經官能癥的藥物,叫抗精神病藥，如安定。8)鎮痛藥是一類對痛覺中樞有選擇性抑制作用,使疼痛減輕或消除的藥物。但不影響意識,也不干擾神經沖動的傳導,對觸覺及聽覺等也無影響。9)中樞興奮藥是指能刺激中樞神經系統,能提高此系統功能的藥物。廣義的中樞神經興奮藥包括精神興奮藥、抗抑郁藥、致幻藥。10)蘇醒藥是指對延腦生命中樞具有興奮作用的藥物。又稱為延腦興奮藥。10)試述銀量法測定巴比妥類藥物含量的原理。巴比妥類藥物在碳酸鈉的堿性溶液中與硝酸銀溶液作用,先生成可溶性的一銀鹽、繼則生成不溶性的二銀鹽白色沉淀。反應可能按下式進行。一銀鹽二銀鹽(白色)11)為什么巴比妥C5次甲基上的兩個氫原子必須全被取代才有療效?其原因是:一般來說,未解離的巴比妥類藥物分子較其離子易于透過細胞膜而發揮作用。如果巴比妥酸5位上引入一個烴基或芳基時,對它的酸性影響不大,如5位上引入兩個基團,生成的5.5位雙取代物,則酸性大大降低,不易解離,藥物分子能透過血屏障,進入中樞神經系統而發揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸幾乎全部解離,均無療效。故只有當巴比妥酸5位上兩個活潑氫都被取代時,才有作用,單一取代無療效。?巴比妥藥物化學結構與其催眠作用持續時間有何關系12)巴比妥藥物作用時間長短與5,5雙取代基在體內的代謝過程有關。取代基如為烯烴、環烯烴,可能在體內易被氧化破壞,從而構成作用時間短的催眠藥;如取代基為較難氧化的烷烴或芳烴,一般為作用時間長的催眠藥。13)巴比妥類藥物為什么具有酸性?巴比妥類藥物的分子中具有-CO-NH-CO-的結構,可以發生互變異構現象,由酮式轉變為烯醇式而呈酸性。酮式烯醇式烯醇式4)乙內酰脲和巴比妥酸在結構上有什么差異?在結構上乙內酰脲與巴比妥比較,僅少一個羰基。15)乙內酰脲為什么有酸性?因為乙內酰脲在結構上僅比巴比妥酸少一個羰基,所以其性質與巴比妥酸相似,亦因為分子的互變異構具有烯醇式,而顯酸性。16)苯妥英鈉及其水溶液為什么都應密閉保存或新鮮配制?因苯妥英鈉微有吸濕性,易溶于水。水溶液顯堿性,露置空氣中吸收二氧化碳而析出游離的苯妥英,呈現混濁。故苯妥英鈉及其水溶液都應密閉保存或新鮮配制。17)配制巴比妥類藥物的鈉鹽或苯妥英鈉注射液時,所用蒸餾水為什么需預先煮沸?接觸的空氣為什么要用氫氧化鈉液處理?因為蒸餾水和空氣中都有二氧化碳。當巴比妥類藥物的鈉鹽或苯妥英鈉注射液中溶入二氧化碳時,就會分解成不溶于水的巴比妥類藥物和苯妥英,而使溶液變渾濁。所以,配制巴比妥類藥物的鈉鹽或苯妥英鈉注射液時,所用蒸餾水需預先煮沸,接觸的空氣要用氫氧化鈉液處理。18)如何由二苯酮合成苯妥英鈉?二苯酮在稀醇液中與氰化鉀、碳酸銨經布赫奈-伯格斯(Bucherer-Bergs)反應制取。20)如何以苯甲醛為原料合成苯妥英鈉?寫出反應過程。苯甲醛在氰化鈉存在下經安息香縮合,生成的二苯乙醇酮用硝酸氧化為二苯乙二酮,在堿性醇液中與脲縮合下,通過二苯羥乙酸型重排制取。反應過程如下:21)二苯乙二酮在堿性醇液中與脲縮合生成苯妥英鈉的反應過程如何?二苯乙二酮在堿性醇液中與脲縮全生成苯妥英鈉的反應,經歷了一個重排過程。根據反應的具體條件認為是屬于二苯羥乙酸型的重排,重排過程如下:22)用硝酸銀試液能區別苯巴比妥鈉和苯妥英鈉嗎?能。因為,苯巴比妥鈉水溶液與硝酸銀的氨溶液作用,生成可溶于氨溶液的銀鹽。而苯妥英鈉水溶液與硝酸銀的氨溶液作用,生成不溶于氨溶液的銀鹽。所以用硝酸銀試液可以區分這兩種藥物。23)以丙二酸二乙酯為原料,如何合成地巴京?與出各步反應。丙二酸二乙酯在乙醇鈉存在下,與溴丙烷作用,用氫氧化鈉水解、脫羧,生成丙戊酸,再與氫氧化鈉成鹽即可得。各步反應如下:24)吩噻嗪類藥物的作用與結構的關系如何?吩噻嗪類藥物的結構通式為:這類藥物的結構與作用關系,主要有:?2位取代基不同,安定作用的強度不同,一般為-CF3>-Cl>-COCH3>-OCH3>-H?10位支鏈一端必須是叔胺結構,不同的叔胺結構,安定作用的強度也不同,一般為:?10位支鏈含三個原子時,安定作用最強,若含兩個碳原子安定作用減弱,而具有較強的抗組織作用(如異丙嗪)?母核部分:10位N若改為C,仍具有較強的安定作用,并有抗抑郁作用,如泰爾登。若5位S改變為-CH2CH2-,如丙咪嗪,則安定作用微弱,而有較好的抗抑制作用。泰爾登丙咪嗪25)試述鹽酸氯丙嗪的合成方法。合成方法可分為主環2-氯吩噻的制備、側鏈1-氯-3-二甲胺基丙烷的制備及主環和側鏈縮合的三個部分。(一)主環的制備以鄰-氯苯胺為原料,進行烏爾曼(Ullmann)反應,加熱回流縮合,制得2-羧基-3-二苯胺;于高溫脫羧后,與硫熔融,環合成2-氯吩噻嗪。(二)側鏈的制備以丙烯醇為原料,在粒狀氫氧化鈉存在下,與二甲胺加熱反應,生成的3-二甲胺基丙醇再與干燥的氯化氫氣體作用,即得1-氯-3-二甲胺基丙烷鹽酸鹽。(三)主環與側鏈的縮合經氫氧化鈉為縮合劑,所得氯丙嗪與氯化氫氣體成鹽,即得鹽酸氯丙嗪。27)如何檢查嗎啡中有無阿樸嗎啡存在?阿樸嗎啡可被碘溶液氧化,在水及醚存在時,水層為棕色,醚層為紅色。根據上述現象的有無,可檢查嗎啡中有無阿樸嗎啡的存在。28)如何檢查可待因中混入的微量嗎啡?樣品與亞硝酸反應,然后再加氨水,若顯黃棕色,說明可待因中混入的有微量的嗎啡。29)鎮痛藥根據來源不同可分為哪幾類?鎮痛藥根據來源不同,目前可分為四大類:一是從植物藥中提取的生物堿類,如嗎啡等。二是合成鎮痛藥類,如哌替啶、美散痛等。三是半合成高效鎮痛藥,如依托啡等。四是內源性多肽類。30)嗎啡的合成代用品具有醫療價值的主要有幾類?這些合成代用品的化學結構類型不同,但與嗎啡比較起來卻具有一些共同特點,這些共同的結構特征是什么?嗎啡的合成代用品具有醫療價值的主要有:哌啶類、氨基酮類、嗎啡烴類和苯嗎喃有的則,一般多為季碳原子,?分子中都有一個中心原子:類。共同的結構特征是為一個叔胺的氮原子(如芬太尼)。?與中心原子相連的有一個苯環,?與季碳原子隔兩個碳原子有一個堿性的叔胺基團。31)由環氧乙烷和芐氰如何制鹽酸哌啶?環氧乙烷與甲胺進行反應,得雙(β-羥乙基)甲胺,經氯化亞砜氯化,生成(β-氯乙基)甲胺鹽,再與芐氰縮合,制成1-甲基-4-苯基-4-氰基哌啶;經硫酸水解后與乙醇酯化生成哌替啶;再與鹽酸成鹽,即得鹽酸哌替啶。32)嗎啡和延胡索乙素同屬異喹啉類藥物,它們藥理作用相同嗎?雖然二者同屬異喹啉的衍生物,又皆具有部分氫化的異喹啉的母核,但這兩種藥物的藥理作用并不相同。前者對劇痛有效,后一類藥物對慢性持續性疼痛及內臟鈍痛效果較好,并有明顯的鎮靜、催眠作用。33)根據嗎啡與可待因的結構,解釋嗎啡可與中性三氯化鐵反應,而可待因不反應,以及可待因在濃硫酸存在下加熱,又可以與三氯化鐵發生顯色反應的原因?從結構可以看出:嗎啡分子中存在酚羥基,而可待因分子中的酚羥基已轉化為醚鍵。因為,酚可與中性三氯化鐵反應顯藍紫色,而醚在同樣條件下卻不反應。但醚在濃硫酸存在下,加熱,醚鍵可斷裂重新生成酚羥基,生成的酚羥基可與三氯化鐵反應顯藍紫色。1合成M膽堿受體激動劑和拮抗劑的化學結構有哪些異同點,相同點:?合成M膽堿受體激動劑與大部分合成M膽堿受體拮抗劑都具有與乙酰膽堿相似的氨基部分和酯基部分;?這兩部分相隔2個碳的長度為最好。不同點:?在這個乙基橋上，激動劑可有甲基取代，拮抗劑通常無取代;?酯基的酰基部分，激動劑應為較小的乙酰基或氨甲酰基，而拮抗劑則為較大的碳環、芳環或雜環;?氨基部分，激動劑為季銨離子，拮抗劑可為季銨離子或叔胺;?大部分合成M膽堿受體拮抗劑的酯基的酰基a碳上帶有羥基，激動劑沒有;?一部分合成M膽堿受體拮抗劑的酯鍵可被-O-代替或去掉，激動劑不行。總之，合成M膽堿受體激動劑的結構專屬性要大大高于拮抗劑。2)敘述從生物堿類肌松藥的結構特點出發，尋找毒性較低的異喹啉類N膽堿受體拮抗劑的設計思路生物堿類肌松藥具有非去極化型肌松藥的結構特點，即雙季銨結構，兩個季銨氮原子相隔10~12個原子，季銨氮原子上有較大取代基團，另外多數還都含有芐基四氫異喹啉的結構。以此結構為基礎，人們從加速藥物代謝的角度，設計合成了苯磺阿曲庫銨(AtracuriumBesylate)為代表的一系列異喹啉類神經肌肉阻斷劑。AtracuriumBesilate具有分子內對稱的雙季銨結構，在其季銨氮原子的β位上有吸電子基團取代，使其在體內生理條件下可以發生非酶性Hofmann消除反應，以及非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應，迅速代謝為無活性的代謝物，避免了對肝、腎酶催化代謝的依賴性，解決了其他神經肌肉阻斷劑應用中的一大缺陷——蓄積中毒問題。3)結構如下的化合物將具有什么臨床用途和可能的毒副反應,若將氮上取代的甲基換成異丙基，又將如何,氮上取代基的變化主要影響擬腎上腺素藥物對a受體和β受體作用的選擇性。當氮上甲基取代時，即腎上腺素，對a受體和β受體均有激動作用，作用廣泛而復雜，當某種作用成為治使心收縮力腎上腺素具有興奮心臟，其他作用就可能成為輔助作用或毒副作用。療作用時，加強，心率加快，心輸出量增加，收縮血管，升高血壓，舒張支氣管平滑肌等主要作用。臨床主要用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。不良反應一般有心悸、不安、面色蒼白、頭痛、震顫等。將甲基換作異丙基即為異丙腎上腺素，為非選擇性β受體激動劑，對a受體幾無作用，對心臟的β1受體和血管、支氣管、胃腸道等平滑肌的β2受體均有激動作用。臨床用于支氣管哮喘、房室傳導阻滯、休克、心搏驟停。常見不良反應有心悸、頭痛、皮膚潮紅等。4)苯乙醇胺類腎上腺素受體激動劑的b碳是手性碳原子，其R構型異構體的活性大大高于S構型體，試解釋之。苯乙醇胺類與腎上腺素受體相互結合時，通過其分子中的氨基、苯環及其上酚羥基、β-羥基三個部分與受體發生三點結合。這三個部分的空間相對位置能否與受體匹配，對藥物作用強度影響很大。只有β碳是R構型的異構體可滿足受體的空間要求，實現上述三點結合，而其S構型異構體因其β一羥基的位置發生改變，與受體只能有兩點結合，即氨基、苯環及其上酚羥基，因而對受體的激動作用較弱。5)經典H1受體拮抗劑有何突出不良反應,為什么,第二代H1受體拮抗劑如何克服這一缺點,經典H1-受體拮抗劑最突出的毒副反應是中樞抑制作用，可引起明顯的鎮靜、嗜睡。產生這種作用的機制尚不十分清楚，有人認為這些藥物易通過血腦屏障，并與腦內H1受體有高度親和力，由此拮抗腦內的內源性組胺引起的覺醒反應而致中樞抑制。第二代H1受體拮抗劑通過限制藥物進入中樞和提高藥物對外周H1受體的選擇性來發展新型非鎮靜性抗組胺藥。如AcriVastine和Cetirizine就是通過引入極性或易電離基團使藥物難以通過血腦屏障進入中樞，克服鎮靜作用的。而Mizolastine、C1emastine和Loratadine則是對外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。6)經典H1受體拮抗劑的幾種結構類型是相互聯系的。試分析由乙二胺類到氨基醚類、丙胺類、三環類、哌嗪類的結構變化若以ArCH2(Ar')NCH2CH2NRR'表示乙二胺類的基本結構，則其ArCH2(Ar')N一部分用Ar(Ar')CHO一代替就成為氨基醚類;用Ar(Ar')CH一代替就成為丙胺類，或將氨基醚類中的,O,去掉，也成為丙胺類;將乙二胺類、氨基醚類、丙胺類各自結構中同原子上的兩個芳環Ar(Ar')的鄰位通過一個硫原子或兩個碳原子相互連接，即構成三環類;用Ar(Ar')CHN一代替乙二胺類的ArCH2(Ar')N一，并將兩個氮原子組成一個哌嗪環，就構成了哌嗪類。7)從Procaine的結構分析其化學穩定性，說明配制注射液時注意事項及藥典規定雜質檢查的原因。Procaine的化學穩定性較低，原因有二。其一，結構中含有酯基，易被水解失活，酸、堿和體內酯酶均能促使其水解，溫度升高也加速水解。其二，結構中含有芳伯氨基，易被氧化變色，PH即溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。所以注射劑制備中要控制到穩定的PH范圍3(5,5(0，低溫滅菌(100?，30min)通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩定劑。Procaine水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中國藥典規定要檢查氨基苯甲酸的含量。、藥物化學的主要內容是:1(一、運用有關化學學科的知識和技術，研究化學藥物的制備原理和合成路線，不斷提高藥物的產量和質量;二、綜合運用有關生物學科的知識和理論，研究化學結構與藥理作用之間的關系，探索藥物設計的方法，創制療效好、毒副作用小的新藥。2、對一個新藥的研究和開發，一般可分為下述四個階段:一、制訂研究計劃和實驗設計;二、臨床前研究;三、臨床實驗;四、新藥上市后，繼續收集有關療效和毒副作用情況的階段。3、藥典對藥物的質量指標作了具體規定，其中主要有藥物的理化性質、雜質和有效成分的含量等。藥典是國家控制藥物質量的標準，是管理藥物生產、檢驗、供應和使用的依據，具有法律的約束力。藥品不符合藥典的規定或質量達不到藥典的要求便不能生產、供應和使用。因此，藥典對保障人民用藥安全和有效，保證和提高藥物質量，促進藥物發展等方面，都起著重要的作用。4、脂水分配系數為在平衡時化合物在有機相中的濃度與其在水相中的濃度的比值的對數，及lgP。測定時有機相常用正辛醇。5、根據作用機理，肌松劑可分為哪兩類,分別簡述其作用機理。(去極化型肌松劑和去極化型肌松劑)答:根據作用機制不同，肌松劑可分為非去極化型肌松劑和去極化型肌松劑。非去極化型肌松劑直接與肌肉細胞膜上的乙酰膽堿受體相結合，阻斷了受體與乙酰膽堿的相互結合而使肌細胞膜上的去極化不能產生，肌肉不能收縮。這類藥物是與乙酰膽堿競爭膜上的受體，又稱競爭型肌松藥。非去極化肌松劑可被抗膽堿脂酶藥拮抗，即可用抗膽堿脂酶藥解毒。去極化型肌松劑的作用與乙酰膽堿類似，它與肌細胞膜上的受體結合，使肌細胞膜產生去極化。它與乙酰膽堿的區別是不能立即被膽堿脂酶水解，從而使膜的去極化持續一段時間，使肌肉處于松弛狀態。去極化肌松劑不僅不能被抗膽堿脂酶藥拮抗，反而會加強其作用。1)為什么說“藥物化學”是藥學領域的帶頭學科,“藥物化學”是一門以尋找和發現先導物，設計、創制新藥為其主要研究任務的學科，是藥學領域的重要帶頭學科,也是醫藥專業的主干課程。它以化學和生命科學為基礎，同時涉及藥理學、藥劑學、藥物分析學、藥代動力學等多個學科，是既難學又難講授的課程。2)藥物的化學命名能否把英文化學名直譯過來,為什么,不能。英文化學名是國際通用的名稱，它是以藥物的化學結構為基本點，對確定特定的化學物質具有獨特的優點，反映了藥物的本質，具有規律性、系統性、準確性，不會發生誤解和混淆，一個化學物質是由一個化學名，在新藥審批和藥品說明中都要用化學名。3)為什么說抗生素的發現是個劃時代的成就,能具有實用價值并開拓出抗生素類藥物的逐漸發展成為能夠大規模生產的產品，它的發現，一套完整的研究生產方法，是一件劃時代的成就。抗生素(antibiotics)是由微生物(包括細菌、真菌、放線菌屬)或高等動植物在生活過程中所產生的具有抗病原體或其它活性的一類次級代謝產物，能干擾其他生活細胞發育功能的化學物質。現臨床常用的抗生素有微生物培養液液中提取物以及用化學方法合成或半合成的化合物。4)簡述現代新藥開發與研究的內容。A以受體作為藥物的作用靶點B以酶作為藥物的作用靶點C以離子通道作為藥物的作用靶點D以核算作為藥物的作用靶點5)簡述藥物的分類。一.鎮靜催眠藥1)苯二氮卓類藥物2)巴比妥類藥物二(抗癲癇藥1)巴比妥類2)乙內酰脲類3)苯二氮卓類4)二苯并氮雜卓類5)脂肪羧酸類6)氨基酸類三(精神障礙治療藥1)抗精神病藥2)抗焦慮藥3)抗抑郁藥4)抗躁狂藥四(麻醉藥全麻藥局麻藥五(阿片樣鎮靜藥六(抗帕金森病藥七(腎上腺素能藥物八(利尿藥九(心血管病藥物1)強心藥2)抗心絞痛藥3)抗心律失常藥4)抗高血壓藥5)抗高脂蛋白血癥病十(非甾類抗炎藥解熱鎮痛藥:1)苯胺類2)水楊酸類3)吡咗酮類非甾體抗炎藥:1)3.5-吡唑烷二酮類2)芳基烷酸類3)N-芳基鄰氨基苯甲酸類4)1.2-苯并噻嗪類5)COX-2抑制藥抗風濕藥痛風治療藥十一.抗過敏藥十二.抗潰瘍藥十三..降血糖藥十四.甲狀腺激素十五。抗甲狀腺藥十六.性激素1)雄激素和同化激素2)雌激素3)孕激素十七.腎上腺質激素十八.擬膽堿藥和抗膽堿藥十九。維生素;1