糖尿病的分類I型糖尿病——胰島素依賴型糖尿病（5%）胰島素分泌絕對不足，需要胰島素治療II型糖尿病——非胰島素依賴型糖尿病（90%）組織敏感性降低或胰島素抵抗，一般不需要胰島素治療，通過飲食調(diào)整和口服降糖藥控制血糖第1頁/共27頁目前主要抗糖尿病藥物胰島素雙胍類：甲福明磺酰脲類：格列吡嗪、格列美脲格列奈類：瑞格列奈、米格列奈α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖PPARγ激動劑：羅格列酮、吡格列酮第2頁/共27頁DPPIV抑制劑的藥理機制第3頁/共27頁DPPIV抑制劑的結(jié)構(gòu)特征第4頁/共27頁已上市的DPPIV抑制劑第5頁/共27頁Vildagliptin（Galvus，Novartis，2008）第6頁/共27頁Vildagliptin關(guān)鍵中間體的合成J.Med.Chem.2003,46,2774-2789US2008/0167479,2008BeilsteinJ.Org.Chem.2008,4No20酰胺脫水是合成腈的常用方法，可選脫水劑有很多。參見：藥明康德《經(jīng)典化學合成反應(yīng)標準操作》第7頁/共27頁Saxagliptin（Onglyza，BMS，2009）300種縮合劑：Chem.Rev.2011,111,6557–6602第8頁/共27頁Saxagliptin關(guān)鍵中間體的合成J.Med.Chem.2005,48,5025-5037通過二碘甲烷與雙鍵反應(yīng)引入三元環(huán)第9頁/共27頁Saxagliptin關(guān)鍵中間體的合成關(guān)鍵反應(yīng)：（1）酯經(jīng)LAH還原、DMSO氧化兩步反應(yīng)制備醛（2）以(R)-α-氨基苯乙醇為手性源，經(jīng)Strecker反應(yīng)合成α-氨基酸（3）高錳酸鉀將金剛烷氧化成金剛烷醇第10頁/共27頁Saxagliptin的合成WO2005/106011,2005關(guān)鍵反應(yīng)：利用生物酶合成α-氨基酸第11頁/共27頁Sitagliptin（Januvia，Merck，2006）第12頁/共27頁Sitagliptin關(guān)鍵中間體的合成J.Med.Chem.2005,48,141-151吡嗪環(huán)還原得到哌嗪環(huán)第13頁/共27頁Sitagliptin關(guān)鍵中間體的合成WO2004/085378,2004乙二胺環(huán)合得到哌嗪環(huán)第14頁/共27頁Sitagliptin的合成J.Med.Chem.2005,48,141-151；WO2003/004498,2003關(guān)鍵反應(yīng)：（1）利用Schollkopf試劑合成α-氨基酸（2）利用重氮甲烷延長一個C第15頁/共27頁Sitagliptin的合成Org.ProcessRes.Dev.2005,9,634-639關(guān)鍵反應(yīng)：（1）β-酮酸酯經(jīng)不對稱催化氫化，合成β-羥基酸酯（2）Mitsunobu反應(yīng)手性翻轉(zhuǎn)第16頁/共27頁Sitagliptin的合成WO2004/085378,2004關(guān)鍵反應(yīng)：（1）β-酮酸的合成（2）不對稱催化氫化第17頁/共27頁Sitagliptin的合成WO2004/085661,2004關(guān)鍵反應(yīng)：通過引入手性輔基控制手性第18頁/共27頁Teneligliptin（Tenelia,Mitsubishi,2012）第19頁/共27頁Teneligliptin的合成Bioorganic&MedicinalChemistry2012,20,5705-5719關(guān)鍵反應(yīng)：（1）哌嗪環(huán)兩個N上引入

不同取代基（2）吡唑環(huán)的合成（3）合成胺時手性的控制第20頁/共27頁Alogliptin（Nesina，TSD，2010）第21頁/共27頁Alogliptin的合成J.Med.Chem.2011,54,510-524第22頁/共27頁Linagliptin（Trajenta，BoehringerIngelheim，2011）第23頁/共27頁Linagliptin的合成J.Med.Chem.2007,50,6450-6453第24頁/共27頁Gemigliptin（Zemiglo，