2022三陰性乳腺癌的精準治療進展（全文）乳腺癌已成為全球第一高發癌癥，我國每年新發乳腺癌患者416371例，占全球新發病人數18.4%，而我國乳腺癌發病率仍呈上升趨勢。根據乳腺癌細胞ER，PR和HER2的表達分為不同的分型，其中三陰性乳腺癌（TNBC）指的是ER、PR和HER2均表達陰性的乳腺癌。三陰性乳腺癌大概占所有乳腺癌人群的10%~15%。因缺乏相應的治療靶點，相比其他亞型乳腺癌預后往往較差。三陰性乳腺癌的分型隨著精準治療的不斷深入發展，根據其基因表達特征進行分類，TNBC可以分為六種亞型，免疫調節型（IM）、管腔雄激素受體型（LAR）、基底樣1型（BL-1）、基底樣2型（BL-2）、間充質型（M）和間充質干細胞樣型（MSL）。三陰性乳腺癌的分子亞型BL-1型高表達DNA復制和修復的相關基因，而BL-2型高表達生長因子信號傳導相關基因。IM型高表達與免疫過程相關的基因，如NK細胞通路、TH1/TH2通路、炎癥因子信號傳導、B細胞受體（BCR）和抗原加工等相關基因。LAR型高表達雄激素受體及其調節途徑的基因。此外，MSL型和M型均高表達與細胞外受體相互作用、細胞運動和細胞分化途徑相關的基因。但與M型不同，MSL型低表達緊密連接蛋白（claudins）。Lehmann等研究發現IM型和MSL型TNBC中的轉錄物分別來自腫瘤浸潤淋巴細胞和腫瘤相關的基質細胞，因此又可以將TNBC重新分為BL1型、BL2型、M型和LAR型四種亞型。三陰性乳腺癌的治療進展1、免疫檢查點抑制劑相比其他亞型的乳腺癌，三陰性乳腺癌具有更高的腫瘤突變負荷和腫瘤微環境中更多的免疫細胞浸潤，提示其可能從免疫治療中獲益。Impassion-130是第一項免疫檢查點抑制劑（阿特利珠單抗，靶向PD-L1）用于晚期三陰性乳腺癌的III期注冊臨床研究。該研究將晚期一線三陰性乳腺癌患者（451例）按照1:1比例隨機，試驗組接受阿特利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇，對照組接受安慰劑聯合白蛋白紫杉醇。隨訪結果顯示，ITT人群兩組中位PFS分別為7.2個月和5.5個月；HR，0.80，p=0.2。在敏感性人群（PD-L1陽性）中，兩組中位PFS分別為7.5個月和5.0個月（HR,0.62,p<0.1）。研究結果提示阿特利珠單抗似乎可以改善三陰性乳腺癌患者的預后，也基于此項研究FDA批準了阿特利珠單抗晚期三陰性乳腺癌敏感人群的適應癥。但是，Impassion-131研究并沒有重復上述結論。Impassion-131研究將晚期一線三陰性乳腺癌患者（651例）按照2:1比例隨機，試驗組接受阿特利珠單抗聯合紫杉醇，對照組接受安慰劑聯合紫杉醇。隨訪結果顯示，ITT人群兩組中位PFS分別為5.7個月和5.6個月；HR，0.86。在PD-L1陽性人群中也沒有得到陽性結論（HR，0.82,p=0.2）。基于上述矛盾的結果，FDA又撤銷了阿特利珠單抗晚期三陰性乳腺癌的適應癥。KEYNOTE-355研究將晚期一線三陰性乳腺癌患者（847例）按照2:1比例隨機，試驗組接受帕博利珠單抗（靶向PD-1）聯合化療（白蛋白紫杉醇，紫杉醇或吉西他濱加卡鉑），對照組接受安慰劑聯合化療。隨訪結果顯示，ITT人群兩組中位PFS分別為7.5個月和5.6個月；HR，0.82。在敏感性人群（PD-L1CPS>10）中，兩組中位PFS分別為研究結果提示抗PD-1單抗帕博利珠單抗可以改善三陰性乳腺癌患者的預后，FDA批準了帕博利珠單抗晚期三陰性乳腺癌敏感人群的適應癥。9.7個月和5.6個月（HR， 065，p=012）。截至目前，帕博利珠單抗是唯一一項被FDA批準用于晚期三陰性乳腺癌治療的免疫檢查點抑制劑。對于晚期三陰性乳腺癌免疫治療的探索并沒有停止，今年ESMO公布的一項期SYNERGY研究從新的角度做了嘗試，前期研究提示，CD73分子調控免疫抑制性腺苷的產生，參與免疫抑制過程。因此，靶向CD73分子的單克隆抗體Oleclumab有望可以與免疫檢查點抑制劑產生協同作用。基于此，SYNERGY研究將晚期一線三陰性乳腺癌患者（127例）按照1:1比例隨機，試驗組接受Oleclumab加度伐利尤單抗（靶向PD-L1）聯合化療（紫杉醇加卡鉑）方案，對照組只接受度伐利尤單抗聯合化療方案，主要終點為24周時臨床獲益率（CBR）。隨訪結果顯示，兩組CBR分別為43%和44%，p=0.61;兩組中位PFS分別為6.0個月和7.7個月。該研究結果提示在度伐利尤單抗和紫杉醇/卡鉑的基礎上增加靶向CD73的單抗藥物Oleclumab未能提升晚期三陰性患者24周時的臨床獲益率。當然，對于TNBC的免疫治療探索還沒有結束，比如嵌合抗原受體（chimericantigenreceptor，CAR）-T細胞療法通過全新的作用機制，希望能夠借助腫瘤免疫實現抗腫瘤的目的，相關研究正在進行中。2、多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（PARPi）不同于其他分型的乳腺癌，三陰性乳腺癌具有更高的gBRCA突變率，這為通過「合成致死」途徑實現腫瘤抑制的PARPi提供了發揮作用的可能。OlympiAD是研究將晚期1-2線伴gBRCA突變的HER2陰性乳腺癌患者（302例）按照2:1比例隨機，試驗組接受PARPi（奧拉帕利）單藥，對照組接受醫生選擇的單藥化療（長春瑞濱，卡培他濱或艾立布林）。隨訪結果顯示，ITT人群兩組中位PFS分別為7.0個月和4.2個月；HR，0.58，p<0.1。在三陰性人群中試驗組獲益更加明顯（HR，043）。研究結果提示PARPi奧拉帕利可以改善攜帶gBRCA突變的三陰性乳腺癌患者的預后，FDA批準了奧拉帕利在gBRCA突變陽性晚期HER2陰性乳腺癌人群的適應癥。隨后，另外一項PARPi，Talazoparib憑借EMBRACA研究的陽性結果也獲得了晚期gBRCA突變乳腺癌的適應癥。3、靶向人滋養細胞表面抗原2的ADC類藥物人滋養細胞表面抗原2（TROP-2）是一種細胞表面糖蛋白，在90%以上的TNBC中表達。戈沙妥珠單抗是一種抗體藥物偶聯物，由伊立替康的活性代謝物SN-38與一種靶向TROP-2的單抗連接而成，可以將SN-38精準高效地遞送至腫瘤細胞內，從而達到抑制腫瘤的效果。ASCENT研究將晚期3線及以后三陰性乳腺癌患者（468例）按照1:1比例隨機，試驗組接受戈沙妥珠單抗單藥，對照組接受醫生選擇的單藥化療（長春瑞濱，卡培他濱，艾立布林或吉西他濱）。隨訪結果顯示，ITT人群兩組中位PFS分別為5.6個月和1.7個月；HR，0.41，p<0.1。研究結果提示靶向TROP-2的ADC類藥物戈沙妥珠單抗可以改善晚期后線三陰性乳腺癌患者的預后，FDA批準了戈沙妥珠單抗在晚期后線三陰性乳腺癌人群的適應癥。4、抗雄激素治療10%~35%的三陰性乳腺癌過表達雄激素受體（AR），并且三陰性乳腺癌中抗雄激素治療的探索由來已久，然而大多數研究并沒有取得陽性結果，因此臨床實踐中也較少使用抗雄激素治療。今年ESMO公布的II期UCBG3-06START研究，嘗試使用新型抗雄激素治療藥物Darolutamide治療AR陽性（>10%）晚期1-2線三陰性乳腺癌患者，對照組接受卡培他濱單藥治療。本研究Darolutamide臂為兩階段設計，主要研究終點為16周時臨床獲益率（CBR）。研究共隨機94例患者，結果顯示兩組16周時CBR分別為24.5%和47.8%，相比卡培他濱化療，Darolutamide并沒有顯示更優的治療效果。因此，START研究并沒有為三陰性乳腺癌的抗雄治療帶來新的曙光。5、HER2低表達乳腺癌新型抗HER2的ADC類藥物T-DXd（DS-8201a，T-DXd）是由曲妥珠單抗、可裂解連接子和細胞毒化合物DXd鏈接形成的。由于其可裂解的連接子產生的旁觀者效應，T-DXd對HER2低表達（IHC1+或2+且FISH陰性）的乳腺癌也能發揮作用。DESTINY-Breast04研究將晚期2-3線HER2低表達乳腺癌患者（557例，其中11.3%為三陰性）按照2:1比例隨機，試驗組接受T-DXd治療，對照組接受醫生選擇的化療。隨訪結果顯示，ITT人群兩組中位