102February2023MetabolicDrug-DrugInteraction

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第五章、藥物代謝性相互作用202February2023

復方制劑，都是選擇作用彼此增強、相互抵銷或減少不良反應的原則配伍組成。現代治療很少使用單一藥物、幾乎都是少則2～3種，多則6～7種同時應用，難免發生藥物相互作用。

問題的提出302February2023近幾年，致死性藥物相互作用時有報道，三唑侖與阿米替林，氟西汀與氯氮平，噴司他丁與環磷酰胺等。許多抗過敏藥如特非那定、阿司咪唑等，與咪唑類抗真菌藥、大環內酯類抗生素（紅霉素等）并用后發生嚴重的心臟毒性，少數人甚至致死。402February2023

據美國30年中共39個前瞻性研究統計表明，住院患者的嚴重不良反應發生率為6.7%，致死性不良反應發生率為0.32%。因藥物相互作用的致死率，占住院患者致死原因的第4~6位。藥物之間的相互作用已成為評價藥物療效和安全性的重要內容。問題的提出502February2023DrugInteractionStudies（1992-1997）Antivirals15%Cardio-renal17%Endocrine13%Neuropharmacol24%Anti-infectives13%<10%PulmonaryAnalgesicsGIOncologyReproductive602February2023

新批準藥物的安全性，在1980~1998年的近20年里，FDA先后將其批準問世的13種新藥從市場上撤出。其中非甾體抗炎藥4個，抗高血壓藥和減肥藥各2個，利尿藥、抗心律失常藥、抗抑郁藥、抗組織藥、以及抗菌藥各1個。這是因為陸續發現了未預料的嚴重不良反應使這些藥物被撤出市場。如2個減肥藥可致心瓣膜缺損。另一個重要原因就是與其它藥物合用后，發生發嚴重的代謝性相互作用，如：特非那定和美貝拉地爾。702February2023Terfenadine(Seldane?) February1998Mibefradil(Posicor?) 咪拉地爾June1998Astemizole(Hismanal?) 阿司咪唑July1999Cisapride(Propulsid?)西沙比利,January2000DrugsRemovedfromorRestrictedintheU.S.MarketBecauseofDrugInteractions802February2023PrimaryWorriesinPrimaryCare:

1008Patients902February2023GuidanceforIndustryDrugInteractionStudies—

StudyDesign,DataAnalysis,and

ImplicationsforDosingandLabelingU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)CenterforBiologicsEvaluationandResearch(CBER)September2006ClinicalPharmacology1002February2023InternationalConferenceonHarmonization(ICH)E7Studiesin

SupportofSpecialPopulations:Geriatrics,andE3StructureandContentofClinicalStudy

Reports,FDAguidancesforindustryonStudyingDrugsLikelytobeUsedintheElderlyandStudyandEvaluationofGenderDifferencesintheClinicalEvaluationofDrugs.1102February2023noteverydrug-druginteractionismetabolism-based,butmayarisefromchangesinpharmacokineticscausedbyabsorption,distribution,andexcretioninteractions.Drug-druginteractionsrelatedtotransportersarebeingdocumentedwithincreasingfrequencyandareimportanttoconsiderindrugdevelopment.1202February2023

臨床上聯合用藥，對病人可能有益，但也有可能有害。因而應研究藥物相互作用的機理及用藥原則。藥物相互作用從機理上主要分(1)理化相互作用、(2)藥動學相互作用和(3)藥效學相互作用。

Interactionscanoccurbeforeorafteradministration

1302February2023PharmacokineticinteractionsGItractPlasmaLiverKidneyPharmacodynamicinteractionsTargetorgan體內藥物相互作用發生的部位EnzymeTransporterFloraReceptor1402February2023PhenytoinprecipitatesinglucosesolutionsAmphotericin(兩性霉素)precipitatesinsalineGentamicin(慶大霉素)isphysically/chemicallyincompatiblewithmostbeta-lactams,resultinginlossofantibioticeffectInteractionsBeforeAdministration一、理化相互作用1502February2023PharmacodynamicDrugInteractionsAdditive,synergistic,orantagonisticeffectsfromco-administrationoftwoormoredrugs

藥物合用，一種藥物改變了另一種藥物的藥理效應，但對血藥濃度并無明顯的影響，而主要是影響藥物與受體作用的各種因素。二、藥效學的相互作用1602February2023

兩種以上的藥物同時應用（包括不同途徑）時所產生的效應，包括藥效增強、不良反應減輕、藥效減弱、出現不良反應甚至中毒反應等。作用增加的稱為藥效的協同或相加，作用減弱的稱為藥效的拮抗，亦稱謂“配伍禁忌”。1702February2023主要是指一種藥物能使另一種藥物的吸收、分布、化謝和排泄等環節發生變化，從而影響另一種藥物的血漿濃度，進一步改變其作用強度。AlterationinabsorptionProteinbindingeffectsAlterationineliminationChangesindrugmetabolism

三．藥動學的相互作用1802February2023Theinfluenceofconcomitantmedicationsonhepaticandintestinalmetabolismbecomesmorecomplicatedwhenadrug,includingaprodrug,ismetabolizedtooneormoreactivemetabolites.Inthiscase,thesafetyandefficacyofthedrug/prodrugaredeterminednotonlybyexposuretotheparentdrugbutbyexposuretotheactivemetabolites,whichinturnisrelatedtotheirformation,distribution,andelimination.1902February2023小腸吸收示意圖P-gpMRP

血液CYP,UGT2002February2023①胃腸道pH的改變，可影響藥物的解離度和吸收率。例如，應用抗酸藥后，提高了胃腸道的pH，此時如果同服弱酸性的藥物，由于弱酸性藥物在堿性環境中解離部分增多，故吸收減少。1、藥物的吸收和相互作用2102February2023②改變胃排空或腸蠕動速度的藥物能影響其他口服藥的吸收。例如嗎丁啉加速胃的排空，從而可使某些藥物的吸收減少。

③有些藥物同服時可互相結合而妨礙吸收。例如，抗酸藥中的Ca2+、Mg2+、Al3+與四環素類同服，形成難溶性的配位化合物，而不利吸收。2202February2023IntheGITractSucralfate硫糖鋁,somemilkproducts,antacids,andoralironpreparationsOmeprazole,lansoprazole,

H2-antagonistsDidanosine去羥肌苷

(givenasabuffered

tablet)Cholestyramine消膽安Blockabsorption

ofquinolones,tetracycline,andazithromycin阿奇霉素Reduceabsorption

ofketoconazole,delavirdine地拉夫定ReducesketoconazoleabsorptionBindsraloxifene雷洛昔芬,thyroid甲狀腺hormone,anddigoxin2302February2023

主要表現在藥物具有高血漿蛋白結合。結合型的藥物無藥理活性，只有游離型的藥物分子才呈現藥理作用。當藥物合用時，它們可在蛋白結合部位發生競爭性相互置換現象，結果是與蛋白結合部位結合力較高的藥物可將另一種結合力較低的藥物從血漿蛋白結合部位上置換出來，使后一種藥物的游離型增多，因而藥理活性也增強。2、藥物分布與相互作用2402February2023

如保泰松、阿司匹林、苯妥英鈉可使雙香豆素從蛋白結合部位置換出來，而引起出血；亦可將與蛋白結合的磺酰脲類降血糖藥置換出來引起低血糖等。

兩個藥物可逆地與血漿蛋白的同一結合點發生競爭性置換，是否能提高其中某藥的游離型血藥濃度而引起后果，取決于兩個條件：①蛋白結合率大于90%；②被置換出的藥物的分布容積小于0.15l/kg2502February2023

表1對血漿蛋白質結合有相互作用的藥物------------------------------------------------------------------------------

強力結合藥被置換藥結果------------------------------------------------------------------------------

長效磺胺藥、水楊酸類磺酰脲類類血糖過低香豆素類、保泰松降血糖藥保泰松、水楊酸類、香豆素抗凝血藥凝血時間延苯妥英鈉長、出血乙胺嘧啶奎寧奎寧毒性增強速尿磺胺類、甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增強水楊酸類---------------------------------------------------------------------------------2602February2023

3、代謝性藥物相互作用代謝性藥物相互作用（MetabolicDrugInteraction）是指兩種或兩種以上藥物在同時或前后序貫用藥時，在代謝環節產生作用的干擾，結果使療效增強甚至產生毒副作用，或療效減弱甚至治療失敗。由于代謝是大多數藥物藥動學的重要環節，代謝性相互作用發生率最高，約占藥動學相互作用的40%.

因此，代謝性藥物相互作用具有重要的臨床意義。2702February2023Metabolism-BasedDrug-DrugInteractionsManymetabolicroutesofelimination,includingmostofthoseoccurringthroughtheP450familyofenzymes,canbeinhibitedorinducedbyconcomitantdrugtreatment.Observedchangesarisingfrommetabolicdrug-druginteractionscanbesubstantial—anorderofmagnitudeormoredecreaseorincreaseinthebloodandtissueconcentrationsofadrugormetabolite—andcanincludeformationoftoxicand/oractivemetabolitesorincreasedexposuretoatoxicparentcompound.2802February2023Theselargechangesinexposurecanalterthesafetyandefficacyprofileofadrugand/oritsactivemetabolitesinimportantways.Thisismostobviousandexpectedforadrugwithanarrowtherapeuticrange(NTR),butisalsopossiblefornon-NTRdrugsaswell(e.g.,HMGCoAreductaseinhibitors).2902February2023Itisimportantthatmetabolicdrug-druginteractionstudiesexplorewhetheraninvestigationalagentislikelytosignificantlyaffectthemetaboliceliminationofdrugsalreadyinthemarketplaceandlikelyinmedicalpracticetobetakenconcomitantlyand,conversely,whetherdrugsinthemarketplacearelikelytoaffectthemetaboliceliminationoftheinvestigationaldrug.Evendrugsthatarenotsubstantiallymetabolizedcanhaveimportanteffectsonthemetabolismofconcomitantdrugs.3002February2023Forthisreason,metabolicdrug-druginteractionsshouldbeexplored,evenforaninvestigationalcompoundthatisnoteliminatedsignificantlybymetabolism.3102February2023

藥物代謝性相互作用

有些藥物可誘導肝微粒體酶的活性增加（酶促作用），從而使許多其他藥物或誘導劑本身的代謝大大加速，導致藥效減弱。如苯巴比妥，苯妥英納可使雙香豆素、糖皮質激素、雌激素代謝加快，藥理作用減弱。3202February2023

有些藥物可抑制肝微粒體酶的活性（酶抑作用），大大減慢，導致藥效增強，并有可能引起中毒。例如：異煙肼、氯霉素、香豆素類可抑制苯妥英鈉代謝，從而使苯妥英納血藥濃度增高，引起中毒；西咪替丁口服后可使華法林代謝減慢，療效增強甚至出現出血傾向等。

3302February2023

有少數藥物進入血液循環后，經肝臟代謝，以原形隨膽汗排入腸道，又經腸粘膜重新吸收，進入血液循環，稱為腸肝循環。腸肝循環可延長藥物在體內的作用時間，亦會造成藥物在體內的蓄積中毒。3402February2023代謝性藥物-藥物相互作用

與

藥物代謝酶的誘導與抑制3502February2023CYP的誘導抑制作用外生物對CYP催化活性的誘導作用具有重要的藥理學與毒理學意義，如藥物相互作用、致癌化合物的體內激活與失活等都與CYP活性有著密切關系。3602February2023

長期反復給藥會促進藥物的代謝，因為反復給藥一方面會引起酶蛋白和磷脂合成量的增加，另一方面會導致兩者mRNA代謝率的降低。藥物的這種作用稱為酶的誘導，已有研究發現酶的誘導與遺傳有關。藥物代謝酶的誘導3702February2023藥物代謝酶的抑制

藥物和其他外源物質可以通過破壞酶前體,抑制酶的合成和與酶形成復合物等多種途徑來抑制藥物代謝。3802February2023多數誘導劑是一些高脂溶性、長生物半衰期的化合物。典型的誘導劑有：誘導劑被誘導的酶苯巴比妥(PB)2B,3A亞族3-MC,-萘黃酮(-NF)1A亞族地塞米松(DEX)3A亞族乙醇，吡啶2E亞族以上為對大鼠誘導結果。3902February2023抑制劑是指那些在生物體內或體外能抑制一種酶或一個酶系的催化活性的化合物。抑制劑對酶的抑制作用表現在以下幾個方面：與酶的活性中心或輔因子的競爭性結合對酶系中的傳遞組分的抑制抑制酶的生物合成速度加速酶及（或）輔因子的衰亡速度4002February2023抑制劑分類：競爭性抑制劑非競爭性抑制劑或分為：直接作用可逆抑制劑間接作用可逆抑制劑不可逆抑制劑---破壞CYP分子結構干擾CYP或輔因子合成速度的抑制劑

抑制酶催化活性4102February2023

對藥酶的誘導與抑制除了改變藥物解毒的速率外，對活性代謝物的生成亦有重要影響。對藥酶的誘導可通過加速活性代謝物的生成而增加藥物的毒性。

1。CYP1A可催化苯并芘生成具有強致癌性的中間物，而有CYP1A誘導作用的藥物可加速這種活性代謝物的生成。藥酶的誘導和抑制與藥物毒性4202February2023致癌性

CYP4302February20232。由于藥酶的抑制引發的藥物間相互作用也可導致非常嚴重的不良反應。如特非那定(terfenadine)主要由CYP3A代謝，而酮康唑(ketoconazole)是CYP3A的強抑制劑，因此當特非那定和酮康唑同時應用時，可導致特非那定的血藥濃度升高，引起嚴重的心臟毒性，甚至危及生命。4402February2023ExamplesofCYP450

Substrates,Inhibitors,&InducersSmokingOmeprazoleCruciferousvegFluvoxamineCimetidineClozapineTheophyllineCaffeineCYP1A2NoneidentifiedQuinidineFluoxetineParoxetineRisperidoneDesipramineDonepezilCYP2D6RifampinCarbamazepineClarithromycinRitonavirKetoconazoleAlprazolamLovastatinQuetiapineCYP3A4InducersInhibitorsSubstrates**Primarymetabolicpathway4502February2023

影響藥物代謝的因素內部因素生理因素種族差異,年齡差異,性別差異激素調節,遺傳差異病理因素肝疾病—影響代謝胃腸道疾病---影響吸收腎疾病---影響排泄 4602February2023肝硬化—部分肝臟被纖維組織所替代，正常功能的肝細胞減少，藥物代謝功能被損害。誘導劑對酶的誘導作用大大下降。肝硬化對一相代謝有抑制作用，而對葡醛酸化無影響。酒精性肝病---酒精影響藥物代謝的過程為：急性接觸→慢性接觸→肝硬化抑制誘導抑制4702February2023病毒性肝炎-導致肝臟藥物代謝的減少。肝細胞瘤-去分化細胞中分化功能的缺失，腫瘤細胞長得越快（分化越少）則藥物代謝越少。肝疾病對藥物代謝的影響表現為：降低肝內酶活性使肝血流量發生變化白蛋白過少4802February2023外部因素藥物因素手性對映體相互作用—拮抗作用、協同作用。主要表現在吸收、分布、代謝和排泄過程中的競爭性抑制作用和受體酶等對兩對映體的選擇性作用。華法林—R-體（非活性）抑制S-體（強活性），使抗凝作用增強。普羅帕酮--R-體減弱S-體代謝。4902February2023藥酶誘導劑：巴比妥類、卡馬西平、灰黃霉素、利福平、苯妥英等。可加速合并用藥的代謝，使藥效降低，也可使前體藥物向活性藥物轉變加速，例環磷酰胺（無作用）→醛磷酰胺（有抗癌活性）藥酶抑制劑：氯霉素、環丙沙星、西米替丁、氯丙嗪、異煙肼、紅霉素、口服避孕藥，普萘洛爾、咪康唑、美托洛爾等。導致代謝受阻，血藥濃度升高，藥效增強，可能產生中毒危險。5002February2023合并用藥—有單向的，也有雙向的作用。環境因素大氣污染食品添加劑煙，酒藥物劑型，時辰節律，營養狀態，精神狀態等也影響藥物作用。返回5102February2023與藥物代謝有關的毒理作用代謝導致毒性增加一些藥物經肝臟代謝后毒性增加，這主要由一相代謝酶所致。致癌性（多環芳烴類，黃曲霉毒素，芳香胺類等的代謝物具強致癌性）致畸性（環磷酰胺及其代謝物）肺毒性肝毒性（鹵烷、異煙肼等）腎毒性（磺胺產生結晶尿）代謝導致毒性降低（二相反應）5202February2023當攝入高劑量的藥物時，則需要高于正常水平的結合分子來代謝這些藥物，如果內源性結合物的合成在任何途徑上受阻，那么就無法結合這些高劑量的藥物，導致去毒作用下降，使產生毒性。5302February2023例：阿司匹林可以與氨基酸（甘氨酸）、葡萄糖醛酸結合。低劑量時---甘氨酸結合。提高劑量時---甘氨酸結合飽和，啟動葡醛酸結合。更高劑量時---葡醛酸結合飽和，水楊酸成為主要排泄產物。5402February2023藥物代謝與藥代動力學的關系藥代動力學是研究藥物的吸收、分布、排泄與時間的關系。主要包括清除率、有效濃度范圍、生物利用度、可利用的劑量分數、血液/血漿濃度比率、半衰期、分布容積、毒性濃度和蛋白結合率等。這些參數關系分別如下：5502February20235602February2023Terfenadine&KetoconazoleInteractionTerfCpatusualdoses=undetectableQTprolongationcorrelatedtoterfCp(R2=0.6,p=0.001) ~45ng/ml=70to110msincreaseinQTc

BaselineTerfTerf

+Keto5702February2023TerfenadineMetabolismCYP3A4Terfenadine(Seldane)Fexofenadine(Allegra)如大環內酯類抗生素，唑類抗真菌藥物，H2受體阻滯劑，皮質激素以及口服避孕藥等5802February2023

特非那定為前體藥物，主要由CYP3A4代謝為特非那定酸又稱非索非那定（fexofenadine），此活性代謝物既發揮抗組胺作用，且心臟毒性比原型藥物顯著為低。當并用抑制CYP3A4藥物（如大環內酯類抗生素，唑類抗真菌藥物，H2受體阻滯劑，皮質激素以及口服避孕藥等）時，可使特非那定代謝受阻，血藥濃度明顯升高而影響心肌細胞的鉀通道電流和靜息電位的穩定性，致使復極離散，Q-Tc延長，最終發生TdP（尖端扭轉型）室性心動過速而致死。5902February2023

美貝拉地爾（mibefradil)98年FDA與羅氏藥廠撤出市場，壽命僅11個月。原因是，此藥為一個強效藥酶抑制劑，主要抑制CYP3A4和CYP2D6，致使許多心血管藥物代謝受抑而產生毒性作用。如與美托洛爾并用，可使其血藥濃度增加4~5倍，導致嚴重心動過緩32例。更為嚴重的是與β受體阻滯劑并用引致4例嚴重心源性休克，其中1例死亡。并用藥物包括普萘洛爾，納多洛爾，緩釋美托洛爾，以及美托洛爾加尼索地平。

此外，還使環孢素血藥濃度增加2~3倍；奎尼丁的AUC增加50%、使特非那定、阿司咪唑、西沙比利血藥濃度明顯增加，Q-Tc延長而致嚴重心律失常；使他汀類調血脂藥物血濃度增高而顯著增加骨骼肌溶解的危險性。現在已知至少與26種藥物發生不良相互作用。

6002February2023

大環內酯類抗生素：其藥物相互作用機制大致可分為兩類。一類發生在肝臟，通過抑制CYP3A4而使受變藥物代謝受阻。另一類發生在腸道，通過抑制腸道菌群，從而使受變藥物分解代謝受阻。同時，此類藥物尚有促胃腸動力作用，使胃腸道蠕動亢進，吸收面積增大，均使受變藥物作用增強。6102February2023

此類抗生素為14~16員環的內酯化合物，結構中心連有2~3個氨基糖，在肝臟經CYP3A4代謝，脫去氨基糖分子中叔胺基的N-甲基，此代謝物再與P450分子中血紅蛋白一亞鐵形成亞硝基烷烴（nitrosoalkane）復合物而使藥酶失去活性。一般14員環的紅霉素、克拉霉素、醋霉素等與CYP3A4形成復合物的作用最強，發生的不良反應也最嚴重；羅紅霉素和16員環的交沙霉素、美歐卡霉素、螺旋霉素等次之；最弱者為15員環的阿奇霉素和14員環的地紅霉素等。克拉霉素還可抑制CYP2D6介導的抗精神病藥匹莫齊特（pimozide）的代謝，使其Tmax升高，T?延長，Q-Tc延長47%而致心臟毒性。6202February2023表2。酶誘導作用引起的藥物相互作用----------------------------------------------------------------------------

酶促藥物使代謝增快，作用減弱的藥物----------------------------------------------------------------------------巴比妥類香豆素類、糖皮質激素、洋地黃霉苷、苯妥英鈉、睪丸素、孕酮，灰黃霉素苯妥英鈉糖皮質激素、維生素D、香豆素類、口服避孕藥乙醇苯妥英鈉、華法林、甲苯磺丁脲、氨基比林灰黃霉素、水合氯醛香豆素類保泰松氫化可的松,氨基比林----------------------------------------------------------------------------6302February2023表3。酶抑制作用引起的藥物相互作用酶抑藥使代謝降低，作用增強的藥物氯霉素苯妥英鈉、甲苯丁脲、氯磺磺丙脲等降血糖藥，香豆素類抗凝血藥西咪替丁華法林、苯茆二酮等抗凝血藥，地西泮、氯氮卓等苯二氮卓類（氯硝基安定、去甲羥基安定除外），氨基比林，茶堿。酚噻嗪衍生物三環類抗抑郁藥紅霉素茶堿利他林雙香豆素類、苯妥英鈉、巴比妥類異煙肼苯妥英鈉（慢乙酰化型者）對氨水楊酸異煙肼、苯妥英鈉香豆素類苯妥英鈉、甲苯磺丁脲6402February20234．藥物的排泄和相互作用腎臟是藥物排泄的主要途徑。一般酸性藥物在堿性尿中排泄較多；而堿發性藥物在酸性尿中易于排出。這一規律可用于某些藥物中毒的治療：如苯巴比妥中毒，給予碳酸氫鈉堿化尿液從而使苯巴比妥大量排出，用于解毒。除腎臟外，還可能過呼吸道、膽汁、乳腺、汗腺及糞便排泄。6502February2023

藥物相互作用主要表現在腎小管分泌和重吸收方面。腎小管分泌是一個主動轉運過程，需要特殊的載體，即酸性藥物和堿性藥物載體。當兩種酸性藥物或堿性藥物合用時，可相互競爭載體而出現競爭性抑制現象，從而使其中一種藥物腎小管分泌減少，影響從腎臟排泄。如雙香豆素降低氯磺丙脲的排泄，增高其血藥濃度而發生低血糖反應等。腎小管的重吸收是被動吸收，因此藥物的解離度對其有重要影響。堿性尿液可增加巴比妥類、保泰松、磺胺類等藥物的排泄；而酸性尿液可增加嗎啡、抗組胺藥、氨茶堿等藥物的排泄。6602February2023抑制腎小管分泌藥使分泌減少的藥物丙磺舒青霉素類、吲哚美辛（消炎痛）、萘普生水楊酸類丙磺舒、保泰松、吲哚美辛、碟胺苯吡唑雙香豆素類氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰環乙脲羥基保泰松青霉素表4對腎小管分泌有相互作用的藥物6702February2023

腎小管重吸收主要是被動吸收，因此藥物的解離度對其有重要影響。弱酸性藥物在酸性尿液中，非離解型，脂溶性高，易被腎小管現吸收，排出較少；而在堿性尿液中，則其解離度增大，脂溶性下降，再吸收減少，從尿中排出增多，弱酸性藥物苯巴比妥中毒，臨床采用堿化尿液的方法就是這個原理。弱堿性藥物則與這種情況相反。6802February2023

表5尿液酸堿性對藥物排泄的影響尿液性質使排泄增多的藥物

堿性巴比妥類、呋喃妥因、保泰松、磺胺類、香豆素類、對氨水楊酸、水楊酸類、萘啶酸、鏈霉素

酸性嗎啡、哌替啶抗組胺藥、美加明、氨茶堿、氯喹奎尼丁，阿米替林6902February2023Transporter-BasedDrug-DrugInteractionsTransporter-basedinteractionshavebeenincreasinglydocumented.Examplesoftheseincludetheinhibitionorinductionoftransportproteins,suchasP-glycoprotein(P-gp),organicaniontransporter(OAT),organicaniontransportingpolypeptide(OATP),organiccationtransporter(OCT),multidrugresistance-associatedproteins(MRP),andbreastcancerresistantprotein(BCRP).7002February2023Examplesoftransporter-basedinteractionsincludetheinteractionsbetweendigoxinandquinidine,fexofenadineandketoconazole(orerythromycin),penicillinandprobenecid,anddofetilideandcimetidine.7102February2023Ofthevarioustransporters,P-gpisthemostwellunderstoodandmaybeappropriatetoevaluateduringdrugdevelopment.Table1inAppendixAlistssomeofthemajorhumantransportersandknownsubstrates,inhibitors,andinducers.7202February2023Majorhumantransporters7302February20237402February20237502February20237602February2023Foranupdatedlist,seethefollowinglink/cder/drug/drugInteractions/default.htmABC:ATP-bindingcassettetransportersuperfamily;SLC:solute-linkedcarriertransporterfamily;SLCO:solute-linkedcarrierorganicaniontransporterfamily;MDR1:multi-drugresistance;MRP:multi-drugresistancerelatedprotein;BSEP:bilesaltexportpump;BCRP:breastcancerresistanceprotein;OAT:organicaniontransporter;OCT:organiccationtransporter;NTCP:sodiumtaurocholateco-transportingpolypeptide;ASBT:apicalsodium-dependentbilesalttransporter.7702February2023Herb-DrugInteractions7802February2023SincenotregulatedbyFDA,safety&efficacynotrequiredLittleinformationavailableregardingdruginteractionsHerb-DrugInteractionsLimitations7902February2023ExtrapolationofdatatoavailableproductsdifficultIndependentlabtestsmanyproducts(/)6/13SAMepreparationsdidnotpasstestingnodetectableSAMenotedinoneproduct8/17valerian纈草preparationsdidnotpasstesting4-nodetectablelevelsofvalerenicacid4-1/2theamountclaimedonthelabel8002February2023

St.John’swort:CYP3A4InductionEffectsIndinavirIndinavir+SJWPiscitelliSCetal.Lancet2000;355:547-88normalvolunteersIndinavirAUCdeterminedbeforeandafter14daysSJW300mgTIDIndinavirAUCdecreasedby57±19%inpresenceofSJW8102February2023N=10healthysubjectsSaquinavir1200mgTIDx3d-AUCGarliccapletsBIDx~3weeksRepeatsaquinavirAUCDiscontinuegarlicx10daysRepeatsaquinavirAUCSaqSaqSaq+GarlicPiscitelliSetal.ClinInfectDis2002;34:234-238Garlic-SaquinavirInteraction8202February2023

GrapefruitJuiceInteractionsFlavinoidsingrapefruitjuicecaninhibitgastrointestinalCYP3A4andfirstpassmetabolismCanincreaseconcentrationsofvariousCYP3A4substrates-esp.thosewithlowFSaquinavirAUCincreases50-200%BenzodiazepinesCalciumchannelblockersWidevariability-amountofGFjuice,timingofintakeanddrugdosing,interpatientvariabilityinCYP3A4gutactivity8302February20236’7’-DIHYDROXYBERGAMOTTINActivecomponentingrapefruitjuicethatinhibitsthemetabolismofsubstratesofthecytochromeP4503Asubfamily.8402February2023EffectofGrapefruitJuiceonFelodipinePlasmaConcentration5mgtabletwithjuicewithoutReview-D.G.Bailey,etal.;BrJClinPharmacol1998,46:101-1108502February2023GrapefruitJuice&FelodipineLundahlJetal.EurJClinPharmacol1995;49:61-67Control0101244*****Sign.DifffromControl8602February2023Chapter9PharmacogeneticsinDrugMetabolizingEnzymesGeneticsandDrugAbsorption8702February2023From:EvansWE,RellingMV.Science286:487-491,1999.8802February2023From:EvansWE,RellingMV.Science286:487-491,1999.II.Geneticpolymorphismsindrugmetabolizingenzymes8902February2023PolymorphicDistributionAntimode9002February2023SkewedDistribution偏倚分布9102February2023EnterocyteGILumenATPADPP-gpTransportPassiveDiffusionDigoxinTransportacrosstheGIlumen9202February2023Correlationoftheexon26SNPwithMDR-1expression.TheMDR-phenotype(expressionandactivity)of21volunteersandpatientswasdeterminedbyWesternblotanalyses.TheboxplotshowsthedistributionofMDR-1expressionclusteredaccordingtotheMDR-1genotypeattherelevantexon26SNP.Thegenotype-phenotypecorrelationhasasignificanceofP=0.056(n=21).P-GlycoproteinPharmacogenetics:Effectofa“wobble”(nocodingchange)SNPinexon26Eichelbaumetal.ProcNatAcadSciMarch,2000.9302February2023Eichelbaumetal,ProcNatAcadSci,2000:March0.25mgofdigoxinpoatsteadystate9402February2023BrainBloodATPADPP-gpTransportPassiveDiffusionDigoxinTransportacrosstheBlood-BrainBarrier9502February2023NotePharmacokineticchangesdonotalwayshavepredictablepharmacodynamicconsequencesWobblechangesmaybeimportanteventhoughthemechanisminvolvedisunclear9602February2023AldehydeDehydrogenaseGenetics10humanALDHgenes13differentallelesautosomaldominanttrait常染色體顯性becauseoflackofcatalyticactivityifonesubunitofthetetramer四聚體,isinactiveALDH2deficiencyresultsinbuildupoftoxicacetaldehyde乙醛Absentinupto45%ofChinese,notatallinCaucasians高加索人orAfricans9702February2023GeneticsandDrugElimination9802February2023EffectofCYP2C19genotypeandomeprazoleondiazepampharmacokineticsAnderssonetal,1990.[Diazepam](nM)Timeafterinfusion(hrs)PMsEMs9902February2023SpecificCYP2C19

inhibitionbyomeprazoleKoJWandFlockhartDA,1997.Omeprazole(μM)10002February2023LessonsLearnedTheenvironmentcanmimicgeneticeffectsconvincingly:testsofphenotypewillalwaysbeimportantGeneticsisnoteverything,soeverygeneticassociationmustbeexaminedforpotentialenvironmentalconfounders混雜10102February2023CytochromeP4502D6Absentin7%ofCaucasiansHyperactiveinupto30%ofEastAfricansCatalyzesprimarymetabolismof:propafenonecodeine-blockerstricyclicantidepressantsInhibitedby:fluoxetinehaloperidol氟派啶醇paroxetinequinidine10202February202310302February2023EFFICACYOFPROPAFENONEANDCYP2D6PHENOTYPEFrom:SlainJ.etal.IntJClinPharmacolTher2001;7:288-29210402February2023TheO-dealkylationofcodeine

byCYP2D610502February2023CYP2D6Alleles43asofMay,200224alleleshavenoactivity6havedecreasedactivityThe*2variantcanhave1,2,3,4,5or13copiesi.eincreasedactivity10602February202310702February2023From:DalenP,etal.ClinPharmacolTher63:444-452,1998.10802February2023

中國人群中約50%的人為CYP2D6*10型,該等位基因34位的由Pro變為Ser，486位的由Ser變為Thr。根據氨基酸結構分析，Ser與Thr的結構相似，而Pro的結構與Ser的結構相差較大，推測34位的突變可能有比較重要的影響。根據臨床司巴丁用藥的代謝速率分型，CYP2D6*10位基因屬于中間代謝型，但是CYP2D6突變體代謝藥物產生的活性差異有底物依賴性，我們用體外重組的CYP2D6*1和CYP2D6*10比較其催化一些藥物的代謝差異。10902February2023

普萘洛爾濃度為0.2μmol/L，CYP2D6*1和CYP2D6*10催化普萘洛爾的立體選擇性為R>S，并隨著時間增大，在60min時催化R-(+)-與S-(-)-對映體的差異約為15%左右，并均生成羥化代謝產物和去異丙基代謝產物。CYP2D6催化0.2μmol/L的R體代謝生成的羥基普萘洛爾多于催化S體代謝生成的，代謝生成的去異丙基普萘洛爾的量相當。11002February202311102February2023美沙芬的動力學(n=3)

CYP2D6*1CYP2D6*10Kmμmol/L26.67±2.71111.36±10.89Vmaxpmol/nmol666.7±56.78222.2±20.12

CL/min25.02.0兩個酶的Km和Vmax經過t檢驗P<0.01,都存在顯著性差異，清除率之比為12.511202February2023FormationofhydroxylpropranololdepropylpropranololCYP2D6*1CYP2D6*10CYP2D6*10CYP2D6*111302February2023OligonucleotidearrayforcytochromeP450genotestingFrom:FlockhartDAandWebbDJ.LancetEndofYearReviewforClinicalPharmacology,1998.11402February2023LessonsfromCYPPharmacogeneticsMultiplegenetictestsofonegenemaybeneededtoaccuratelypredictphenotypeGeneduplication重復inthegermline種系existsAllSNPsarenot“tag”標簽SNPs11502February2023DihydropyridineDehydrogenaseAbsentin~3%ofCaucasiansResponsibleformetabolismof5-fluorouracil80-90%of5-FUismetabolized,10-20%isrenalDeficientpatientstreatedwithconventionaldosesof5-FUexperiencediarrhea腹瀉,stomatitis口炎,mucositis粘膜炎,myelosuppression骨髓抑制andneurotoxicity.11602February2023DihydropyridineDehydrogenaseOkudaetal.EighteendeathsduetoaninteractionwithDPD.JPET1998;287:791-80911702February2023

GeneticalterationsinPhase2enzymeswithclinicalconsequences

UGT1A1

NAT-2

SULT1A1

COMT兒茶酚鄰位甲基轉移酶

TPMT硫代嘌呤甲基轉移酶11802February2023UDPGlucuronylTransferase1A1ResponsibleforGilbert’sBilirubinemia膽紅素血癥absentin~15%ofCaucasians<5%Asians>50%ofAfricans>50%ofHispanicsDecreasedactivityinhypoglycemic低血糖的andmalnourished營養不良的conditions,soGilbert’shyperbilirubinemia高膽紅素血癥is“revealed”bytheseconditions.11902February202312002February2023N-AcetylationPolymorphismNAT-2Late1940’s:Peripheralneuropathy外周神經病notedinpatientstreatedfortuberculosis肺結核.1959:Geneticfactorsinfluencingisoniazidbloodlevelsinhumans.TransConfChemotherTuberc1959:8,52–56.12102February2023NAT-2substrates

(Allhavebeenusedasprobes)CaffeineDapsone氨苯砜,Hydralazine肼屈嗪IsoniazidProcainamide12202February2023IncidenceoftheSlowAcetylatorNAT-2phenotype

50%amongCaucasians50%amongAfricans20%amongEgyptians15%amongChinese10%amongJapanese12302February2023OnsetofPositiveANA乙酰神經氨糖酸Syndrome綜合征withProcainamide.

WoosleyRL,etal.NEnglJMed298:1157-1159,1978.12402February2023ClinicalrelevanceoftheNAT-2polymorphismHigherisoniazidlevels,greaterneuropathy神經病變andhepatitis肝炎inslowacetylatorsFasterANA乙酰神經氨糖酸appearancewithprocainamideinslowacetylatorsHydralazine肼屈嗪-inducedlupuserythematosus全身性紅斑狼瘡ismuchlesscommoninrapidthanslowacetylators12502February2023ThiopurineMethylTransferaseHomozygous純合子的mutantsare0.2%ofCaucasianPopulationsHeterozygotesare~10%Homozygouswildtypeis90%MetabolismofAzathioprine硫唑嘌呤6-Mercaptopurine巰嘌呤12602February2023ThiopurineMethylTransferase硫代嘌呤甲基轉移酶DeficiencyFrom:Weinshilboumetal.JPET1982;222:174-81.12702February2023EffectofTPMT硫代嘌呤甲基轉移酶genotypeondurationofAzathioprine硫唑嘌呤therapy.From:Macleodetal:AnnIntMed1998;12802February202312902February2023

BeneficialDrugInteractionsSaquinavir&ritonavirSaquinavirpoorlyabsorbed,TIDdosing,highpillburden負荷Combinationwithritonavirresultsin20-foldincreaseinCssAllowsforBIDdosinganddecreaseddosefrom1800mgTIDto400mgBIDCyclosporinandketoconazoleClozapine氯氮平andfluvoxamine氟伏沙明??13002February2023RecognizingDrugInteractionsHighindexofsuspicionPatient’sdemonstratingexaggeratedtoxicityordrugeffectsPatientcouldalsobepoormetabolizerofdependentisozymeGenotypingmayaidinfuture,butwouldnotpickup“phenocopy”effectsPatient’sdemonstratingtreatmentfailureorlossofdrugeffectInductionvs.absorptioninteractions13102February2023

EvaluationofDrugInteractionsWhatisthetime-courseoftheinteractionImmediatelyoroveraperiodoftimeClozapineandrifampinIsitadrugclasseffectCimetidinevs.ranitidine;ketoconazolevs.fluconazoleIstheinteractionclinicallysignificantTherapeuticindexofdrugs,toxicity?,lossofefficacy?Howshouldtheinteractionbemanaged?13202February2023FDA發布的有關藥物代謝研究的部分技術指南“

GuidanceforIndustryDrugMetabolism/DrugI