腹膜淋巴孔的調控機制綜述,人體生理學論文近年來對腹膜淋巴孔的研究已引起諸多學者的關注，腹膜淋巴孔可能與腹腔感染致全身炎癥反響綜合癥〔SIRS〕、相關疾病所致肝硬化腹水的轉歸、免疫調節、腫瘤細胞的轉移和擴散等均有密切關聯。一直以來，對腹膜淋巴孔調控機制的研究都是研究的重點及焦點。最早利用光鏡發現膈腹膜上散在分布有類似于氣孔狀的構造是一位叫VonRecklinghausen的科學家，并將此特殊構造命名為腹膜淋巴孔，他猜想此孔是連通腹膜腔與腹膜下淋巴管道的重要構造[1].隨后相繼有學者[2]在腹膜〔如膈腹膜、盆腹膜〕、肝鐮狀韌帶、卵巢外表、鞘膜等都發現有淋巴孔構造。而李繼承等[3]率先利用掃描電鏡及透射電鏡技術印證了人類腹膜同樣有淋巴孔的存在。腹膜淋巴孔是一個相對穩定的構造，它能促進紅細胞在腹腔內透過腹膜間皮下淋巴管壁吸收入淋巴系統，具有主動吸收物質的功能，在腹腔的物質轉運中起著重要的作用[4].近年來的研究發現，它與腹水的轉歸、免疫系統的調節和腹腔感染致全身炎癥反響綜合征〔SIRS〕及腹腔內腫瘤轉移等病理生理經過中都存在嚴密的關聯關系。當前，對腹膜淋巴孔的研究尤其是對其調控機制的研究已經引起了諸多學者的關注。本文就腹膜淋巴孔的調控機制作一綜述。1腹膜淋巴孔的超微構造有學者在大鼠胸膜組織中觀察到淋巴孔的存在，且發現淋巴孔在膈胸膜的立方間皮區域分布較為密集，扁平立方間皮細胞也有少量分布[5].腹膜同樣由這兩類細胞構成即立方間皮細胞和扁平間皮細胞，研究發現腹膜淋巴孔也大多分布于立方間皮細胞，淋巴孔孔徑2.13~8.54m,它連接由淋巴陷窩〔lymphaticlacunae〕的內皮細胞的胞質突起和腹膜間皮細胞相互聚集而構成的結締組織通道即腹膜下淋巴小管〔subperitone-alchannel〕[6-7].一薄層結締組織將腹膜淋巴孔與淋巴陷窩相隔的同時也與之相交通，并于腹膜間皮細胞和淋巴陷窩內皮細胞共同構成淋巴引流單元〔lymphaticdrainageunit,LDU〕[8].LDU既是淋巴孔的底也是淋巴陷窩的頂。應用鋨酸-二甲亞砜-餓酸冷凍斷裂技術對人腹膜淋巴孔LDU的超微構造進行研究發現，從組成淋巴引流體系的間皮細胞、內皮細胞及結締組織成纖維細胞上發出少許胞質突起突入腹膜下小管內，構成可活動的瓣環狀構造，此構造對調節腹膜淋巴液孔對淋巴的吸收，以確保淋巴不會從毛細淋巴管逆流入腹膜腔內[9].構成淋巴引流單位的三種構造中，由多束彈性纖維組成的網格狀結締組織是最重要的。通過結締組織網孔，淋巴孔與淋巴陷窩相交通。這層結締組織網能保證LDU的構造穩定，防止向腹膜腔膨出。腹膜間皮細胞下方的結締組織中，有很多呈扁平膨大的淋巴陷窩，淋巴孔通過腹膜下淋巴小管與淋巴陷窩相交通。李繼承等[10]以為，淋巴孔連通腹膜下淋巴小管、淋巴引流單元構成了由腹膜腔到淋巴管道的快速通道，即腹膜腔淋巴引流系統。腹膜腔內物質轉運途徑以腹膜淋巴孔為起點，進入腹膜下小管，再經過LDU的調控流入淋巴陷窩，最后通過中心腱和肌性區域淋巴管網回流到血液循環系統[11].2腹膜淋巴孔的分布膈腹膜淋巴孔大致分布：肋部胸骨部脊柱部，同時這也是立方間皮細胞的分布區域。講明腹膜淋巴孔的分布區域在立方間皮，即所謂的吸收間皮[12].在人體上腹膜淋巴孔除分布于膈腹膜外，在人盆腹膜上同樣存在淋巴孔，由于人的站立體位，盆腹膜淋巴孔在物質吸收中可能扮演著更為特殊的作用[13].其他研究學者曾經在多種動物腹膜的不同部位上發現了淋巴孔的存在[14],它們介入了腹腔物質的吸收，并且影響腹膜腔內的某些病理生理經過[15].3影響腹膜淋巴孔開放的因素腹膜淋巴孔的間皮細胞胞漿內有很多束狀細絲。Tsilibary等[16]用肌球蛋白S1亞段標記法，印證了這種細絲其實就是肌動蛋白微絲，并用細胞松弛素D作用于間皮細胞，致使胞漿內微絲廣泛聚集，導致細胞形態明顯變化，如用生理鹽水洗去細胞外表的細胞松弛素D,細胞形態則會恢復正常構造，故以為間皮細胞的肌動蛋白微絲是一種細胞骨架，以此構造保持腹膜淋巴孔的正常形態，故肌動蛋白細胞骨架與腹膜淋巴孔的開放之間有著密切的關系。有研究表示清楚長期腹膜透析，巨噬細胞產生大量NO,損傷間皮細胞，舒張腹膜淋巴孔，使腹膜腔重吸收增加，引起腹膜透析失超濾[17].有些學者[18-19]在中藥對腹膜淋巴孔調節的研究中發現應用某些中藥〔如白術、丹參、參、澤瀉、益母草組成的中藥復方以及調營飲復方〕灌胃或者腹腔灌注的方式方法對大鼠或者小鼠進行干涉，觀察到腹膜淋巴孔孔徑和開放數目均明顯增加，而給予中藥灌胃或腹腔灌注后再給NO合酶抑制劑，卻出現中藥對淋巴孔的調控作用被明顯逆轉；淋巴孔的孔徑和開放數目都顯著降低，這可能是通過增加內源性NO濃度的中藥所引起的。進而我們能夠大膽揣測NO與淋巴孔的舒縮有著密不可分的聯絡。某項研究利用NO供體硝普納〔SNP〕和NO合酶特異性抑制劑NG-單甲基-L-精氨酸對小鼠進行腹腔灌注后腹膜淋巴孔的變化，發現內源性NO濃度的變化與淋巴孔的舒縮存在某些必然的聯絡，可見內源性NO對調控腹膜淋巴孔舒縮起到一定的作用，但是詳細的調節機制尚未說明。可能與患者長期反復腹膜透析導致患者血清NO2-水平漸漸升高，NO2-的升高導致淋巴孔的舒張開放，進而加強腹膜淋巴孔的吸收作用，導致腹膜透析失超濾，透析效果下降[20].某些學者應用體外培養腹膜間皮細胞，并在體外對細胞進行刺激后通過檢測細胞內cGMP水平及細胞內游離鈣離子[Ca2+]濃度的變化，探尋求索NO能否能激活腹膜間皮細胞內鳥苷酸途徑以及胞內游離鈣離子[Ca2+]濃度能否改變；并應用動物實驗驗證鳥苷酸-Ca2+通路與大鼠腹膜淋巴孔的舒縮和淋巴的轉歸有無某些必然的聯絡。結果發現NO供體硝普鈉〔Sper/NO〕能夠隨劑量的增加提高間皮細胞內cGMP的濃度，且此作用可被鳥苷酸環化酶〔sGC〕特異性抑制劑〔ODQ〕所阻斷。硝普鈉可降低腹膜間皮細胞內[Ca2+]水平，此效應一樣能被ODQ所拮抗。L-型電壓依靠性鈣通道特異性阻滯劑硝苯地平〔nifedipine〕，能夠使腹膜間皮細胞內[Ca2+]在短期內迅速下降到一定濃度范圍內，但到達一定濃度后再參加NO供體硝普鈉并不能引發鈣離子的進一步變化。隨NO濃度的增高大鼠膈組織淋巴孔分布面積增加對示蹤劑的吸收量也相應增加。表示清楚NO能夠通過激活鳥苷酸途徑降低大鼠腹膜間皮細胞內鈣離子水平，且此經過與L-型電壓依靠性鈣通道存在相關的必然聯絡[21].能夠肯定NO-cGMP-[Ca2+]通路，與控制淋巴孔的舒縮及淋巴吸收存在必然關系[22].徐堅等[23]在應用血管緊張素II對心包積液淋巴轉歸的實驗研究中提出：AngII可使淋巴孔開放數量增加、孔徑增大，對心包淋巴孔有著顯著的調控作用，并能增加心包間皮細胞的通透性，促進心包腔內物質的轉運，揭示了心包淋巴引流與心包積液的構成以及心包積液的轉歸是密不可分的。與之相關的文獻報道，血管緊張素Ⅱ可使腹膜淋巴孔孔徑增大，開放的數量增加；氯沙坦可使淋巴孔孔徑減少；聯合應用氯沙坦和An-gII,AngII對腹膜淋巴孔的調控作用被逆轉。4淋巴孔的調控機制關于腹膜淋巴孔的調控，根據上述有關報道，已得到了廣泛認可和接受的理論主要是：NO通過激活鳥苷酸-鈣離子途徑，促使間皮細胞cGMP被激活，進而使得細胞內Ca2+水平下調，間皮細胞的舒張，造成腹膜淋巴孔的開放，而NO的這類舒張腹膜淋巴孔作用可被NO合酶抑制劑NG-單甲基-L-精氨酸〔L-NMMA〕抑制[24].相關文獻報道：通過增加內源性NO水平，可使淋巴孔孔徑增大及開放數目增加[25].而對于機體是通過如何的途徑導致內源性NO水平增高，當前還不是很清楚。文獻報道，血管緊張素II對腹膜淋巴孔的開放存在調控作用，它能使淋巴孔孔徑增大，開放數目增加，而血管緊張素II受體阻滯劑氯沙坦對腹膜淋巴孔的作用跟AngII對腹膜淋巴孔的作用恰恰相反[26].AngII是腎素-血管緊張素-醛固酮系統的重要介質，具有強烈收縮血管的作用，在調節全身血壓，維持機體水、電解質平衡等起到關鍵作用[27].血管緊張素II受體主要包括AT1R和AT2R兩個亞型。而氯沙坦是血管緊張素Ⅱ受體1類亞型〔AT1R〕的特異性受體抑制劑，能夠阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體的結合，逆轉其生理效應。Weber等[28]證實，應用氯沙坦在健康人體進行實驗研究，發現氯沙坦能夠對抗外源性AngII引起的血壓增高，并且這種作用具有劑量依靠性。而某些研究者[26]以為腹膜淋巴孔所在部位的淋巴管內皮細胞和血管內皮細胞類似，同樣存在AngII受體，AngII受體因被氯沙坦所阻斷，內源性及外源性AngII對腹膜淋巴孔的調控作用被切斷，導致腹膜淋巴孔的孔徑縮小，分布密度降低，通過腹膜淋巴孔回流流入淋巴管系，最終進入循環系統的腹膜腔內物質減少，這可能也是氯沙坦對治療充血性心力衰竭具有良好效果的原因之一。有文章報道[29],AT2R的刺激可能會引起血管擴張，在AT1R阻斷劑阻滯了內源性血管緊張素II與AT1R的結合，會造成內源性AngII水平增加，激活AT2R受體。近期的相關研究表示清楚[30]:AT2R激活時，可使內皮細胞NOS合酶活化，內源性NO濃度增高。所以，此途徑有間接協助AT1R阻滯劑的舒張血管的作用。筆者揣測腹膜淋巴孔的開放可能的機制之一可能是內外源性血管緊張素II的增加導致AT2R受體的興奮，進而造成NO合酶〔NOS〕的高表示出，致使內源性NO升高，激活鳥苷酸通路，間皮細胞內鈣離子水平降低，間皮細胞舒張，淋巴孔開放。5瞻望近年來對腹膜淋巴孔的研究已成為很多學者關注的焦點，同樣成為臨床治療某些疾病的一個突破點。進一步的研究及說明腹膜淋巴孔對腹腔內物質轉運及淋巴轉歸機制，揭開腹膜淋巴孔調控機制的面紗有著重要的臨床意義。對于某些研究證明了腹腔內物質〔墨汁、細菌、紅細胞〕可經淋巴孔進入腹膜下淋巴管再通過胸膜下收集淋巴管，進入胸骨旁、椎旁、縱隔淋逢迎中以及胸導管，最后匯入血液系統[31],對于臨床治療無疑是一項重大的發現，某些個別案例也講明了淋巴孔在臨床病理發展轉歸中扮演了重要角色[32].能夠講淋巴孔的發現為將來臨床治療某些疾病提供了一個新的