抗病毒治療指南更改及早期治療的好處以及進展

2023/2/11發達地區及WHO《指南》更新情況2023/2/12EACS《指南》更新2023/2/132023/2/142023/2/152023/2/162023/2/172023/2/182023/2/192023/2/1102023/2/1112023/2/1122023/2/1132023/2/1142023/2/1152023/2/1162023/2/1172023/2/1182023/2/1192023/2/1202023/2/1212023/2/1222023/2/1232023/2/124美國2014年5月《指南》更新2023/2/125（一）、CD4+T淋巴細胞計數的隨訪頻率1、既往指南：3M2、現在：治療2年：350-500，每年檢測一次，大于500選擇性檢測3、當病毒反彈，出現相關癥狀，接受干擾素、激素、抗腫瘤化療藥治療、應用降低CD4+的藥物等應恢復常規3M檢測2023/2/126（二）、初始AIDS患者的抗病毒治療方案1、2NRTI+1NNRTI或1PI或1INSTI，包含以下4種方案：（TDF+FTC+EFV、TDF+FTC+達茹那韋/利托那韋、TDF+FTC+阿扎那韋/利托那韋、TDF+FTC+雷特格韋）2、增含有INSTI的3種方案列為首選“推薦方案”：（TDF+FTC+elvitegravir/cobicistat、TDF+FTC+dolutegravir、ABC+3TC+dolutegravir）3、如HIV-VL＜105拷貝/ml（ABC+3TC+EFV、ABC+3TC+阿扎那韋/利托那韋、TDF+TFC+利匹韋林）4、不再推薦使用：AZT、NVP、沙奎那韋/利托那韋、福沙那韋/利托那韋、未增強型的ATV、CCR5的馬拉維羅2023/2/127（三）、更換抗病毒治療方案時應遵循基本原則1、不影響病毒抑制效果2、減少服藥的片數和用藥次數，提高依從性3、減少藥物的毒、副作用，提高治療的耐受性4、避免非口服給藥5、減少或解除藥物間的相互作用6、妊娠期間治療方案的優化7、降低治療費用2023/2/128各國職業暴露《指南》的更新情況

推薦方案：1、美國DHHS：TDF+FTC/3TC+拉替拉韋（2013.8-）2、歐洲指南：TDF+FTC/3TC+克立芝（2013.10-）3、WHO：TDF/AZT+3TC+克立芝/EFV（2013.6-）4、中國指南：TDF/AZT+3TC+克立芝/EFV（2012.10-）2023/2/129DHHS《艾滋病抗病毒治療指南》

（2014.6）

推薦方案：1、2NRTI+1NNRTI2、2NRTI+1PI3、2NRTI+1INSTI2023/2/1302014年4月我國《指南》的更新2023/2/131我國抗病毒治療手冊指南的更新情況

（何時啟動抗病毒治療）2005年：CD4+≤200治療，CD4+＞350推遲治療2007年：CD4+≤200治療，CD4+＞350推遲治療2012年：CD4+≤350治療，CD4+＞500推遲治療2014年：CD4+≤500治療，CD4+＞500沒有規定2023/2/132*33

我國免費治療時機(2012年)

HIV陽性兒童/嬰幼兒抗病毒治療免疫學指標

（2012年）2023/2/1352023/2/1362023/2/1372023/2/138國際HIV治療指南2023/2/139*40抗病毒藥物種類（國家免費、自費）CCR5抑制劑MaravirocETRRPVATVDRVFTCAZT+3TCABC+3TCAZT+ABC+3TCTDF+FTCTDF+FTC+EFV

國際指南孕產期用藥推薦情況1.DHHSPerinatalGuidelines[March2014]./contentfiles/lvguidelines/PerinatalGL.pdf.2.EACSGuidelines[October2013]..3.[June2013]./hiv/pub/guidelines/arv2013/download/en/.4.BHIVAGuidelinesforPregnantWomen./documents/Guidelines/Pregnancy/2012/BHIVA-Pregnancy-guidelines-update-2014.pdf42

我國《指南》孕產婦推薦用藥

2012版國家免費治療手冊推薦孕產婦抗病毒用藥方案*如果孕婦出現Hb≤90g/L，或者基線時中性粒細胞低于0.75×109/L，可使用TDF替換AZT，使用TDF的患者應注意監測腎功能。**NVP只可以用于CD4<250/mm3的女性。***妊娠3個月內禁用EFV。

WHO預防母嬰傳播規劃的抗病毒治療方案（2013）

aCD4+T淋巴細胞計數≤500/mm3，或WHO臨床3期或4期時啟動抗病毒治療，或者遵循各自國家指南；b對于達到臨床或實驗室治療失敗標準的孕期或哺乳期病人，應當進行二線治療評估；C對于哺乳婦女，在哺乳期結束1周后中止抗病毒治療，對于采用人工喂養者，在分娩后中止抗病毒治療。流行與防控情況（至2014年）2023/2/144開展早期治療工作與當今流行、防控情況息息相關452023/2/145462023/2/146472023/2/1472023/2/148492023/2/149502023/2/150全國累計報告HIV/AIDS分布(截至2011年12月31日）2023/2/1512003～2010年男男性行為人群部分哨點監測結果2023/2/152

1985-2012年全國歷年報告HIV/AIDS變化趨勢2023/2/1532014年全年艾滋病疫情2014年新報告感染者和病人10.4萬例，較前年增加14.8％，疫情總體上繼續控制在低流行水平。2014年，我國新報告感染者和病人數增加的同時，抗病毒治療新增8.5萬例，較2013年增加21.2％。2023/2/154關于早期抗病毒治療的問題1、治療時機的演變(1986-,1995-,1996-現在）2、治療時機不斷提前的證據（CD4+T）3、急性期抗病毒治療（病毒性胃黏膜病變，減少病毒儲存庫）4、疾病進展加快促進早期治療（MSN、IDV人群，毒株復雜）5、國內外《指南》抗病毒治療時機的比較（均推薦較早治療）6、早期抗病毒治療的意義、益處與風險*55晚期就診者的定義晚期就診者在初次求醫時:CD4<350極晚期就診者:CD4<200AIDS,non-AIDS事件超晚期就診者:CD4<50AIDS,non-AIDS事件2023/2/156為什么要啟動“早期治療”?世界各地隊列研究：能更好地使CD4恢復和預期壽命延長CD4+T細胞計數>500即

開始治療，預期壽命幾乎與HIV（-）人相同降低結核病發病率防止IRIS（TB-IRIS）預防或極大地降低傳播急性期治療可以減少病毒儲存庫Tasp?yes沒有證據證明：較早開始治療對病人產生任何的傷害

2023/2/157早期治療的醫學依據

以下情況中HIV感染者預后較好在感染后不久發現(CD4計數較高)；即刻接受長期的醫療關懷；盡早開始cART。2023/2/158提高健康生存率如果盡早cART以使CD4+細胞計數升高并維持在500/mm3以上，HIV感染者預期壽命與非HIV感染者相近VanSighemA,etal.AIDS2010;24:1527-35.RodgerAJ,etal.AIDS2013;27:973-9.2023/2/159

對患者的臨床益處機會性感染和死亡降低41%(CD4<250開始VSCD4在350–550時開始)在CD4計數較高時開始抗病毒治療可使HIV傳播降低96%Cohenetal.NewEnglJMed20112023/2/16061血漿病毒含量越高，艾滋病傳染性越強Quinnetal.NEnglJMed2000當感染者身體內病毒含量檢測不出/或很低時，幾乎不具傳染性2023/2/161早期治療的好處2023/2/16263一、早期治療病人耐藥減少CD4>350接受持續cART治療者首次開始cART治療后的周數首次開始cART治療后的周數開始cART治療后的周數患者的百分比（%）CD4細胞計數（cells/mm3)所有患者cART開始后HIV-RNA<測定閾值患者的百分比CD4細胞計數的變化2023/2/163

二、CD4+細胞更好的恢復

KerulyJ,etal.CROI2006;#529.GrasL,etal.CROI2006;#530YearsonHAART臨床試驗1MeanCD4+Cell

Count(cells/mm3)1000800600400200004896144192240288336臨床試驗2WeeksFromStartingHAARTCD4+細胞計數增加幅度，與治療開始于CD4+計數相關，基線CD4+愈高，CD4細胞計數正常化的可能性更大012345200400600800010002023/2/164較高的CD4開始ARV，具有更高的CD4復常率F.Palellaetal.,CROI2014,Abstract560YearsaftercARTinitiationtoachievingCD4>750byCD4stratumatcARTinitiation:1996-2012(N=1,327)CharacteristicsofEligiblePatientsatHOPSbyAI-CD4(n=1327)2023/2/1652023/2/166

KelleyCF,etal.ClinInfectDis2009;48:787-794.ART后CD4+T細胞計數的恢復CD4+T細胞計數ART治療時間（年）n=300即使病毒抑制長達10年，~40%治療前CD4+數量<200的患者仍無法恢復到CD4+細胞>5002023/2/167抗病毒治療后出現免疫重建不良

治療時CD4+T太低：1、免疫學恢復與病毒學下降呈現分離現象（ID）2、免疫無應答（INRs）3、提示：較早治療（早期治療）是避免出現免疫重建不良的關鍵2023/2/168三、并發癥風險減少（臨床研究）ElSadrW,etal.NEnglJMed2007100>5000.11.010<5050–99100–199200–349350–499CD4+(cells/mm3)RR總體HIV癌癥心臟病肝臟病>2023/2/16970

ART開始后的時間（月）0-33-66-1212-2424-3605101520253035TB發病率

HAART開始后的TB發病率

（例/100人年）Lawn,Myers,Edwards,Bekker,Wood.AIDS2009結核減少2023/2/170

四、提高健康生存率

（歐美14個隊列—4.5萬人）

據HAART的起始時間不同，HIV感染者的預期壽命比非感染者短10-30年CD4范圍ART-CohortCollaboration.Lancet.372:293-2992023/2/171Dateofdownload:8/25/2012Copyright?TheAmericanCollegeofPhysicians.Allrightsreserved.From:LifeExpectancyofPersonsReceivingCombinationAntiretroviralTherapyinLow-IncomeCountries:ACohortAnalysisFromUgandaAnnInternMed.2011;155(4):209-216.doi:10.1059/0003-4819-155-4-201108160-00358Uganda(N=22,315)CD4<50=僅14年CD4>150=40年當CD4>150開始ART預期壽命接近正常2023/2/172五、CD4越高,毒副反應發生率越低

JAcquirImmuneDeficSyndrVolume47,20082023/2/173副作用減少

（脂肪萎縮和最低CD4之間關系）LichtensteinK,etal.CROI2002.Poster684a(T).30.818.217.013.212.03.302550最低CD4+最高CD4+>350>350200-349>200<200<200<200<200>500350-499200-349<200脂肪萎縮(%)2023/2/174六、增加CD4的復常率HIV-1感染者(N=468)隨訪48個月

CD4<500,4個月內開始治療的患者,64%的感染者CD4細胞≥900細胞/mm3-延遲治療>900的百分比明顯減少012243648CD4+≥900細胞/mm3

(受試者中所占百分比)起始ART治療后的月/p>