第十六章合成抗菌藥一、概述喹諾酮類（Quinolones）是人工合成的一類具有4-喹諾酮環結構的吡啶酮酸類抗菌藥。第一代萘啶酸（1962，已棄用）第二代吡哌酸（1974）第三代（含“F”）1990年前上市諾氟沙星（1979）培氟沙星環丙沙星依諾沙星氧氟沙星

1990年后上市左氧氟沙星氟羅沙星洛美沙星托氟沙星司氟沙星那氟沙星阿拉沙星巴洛沙星帕珠沙星西他沙星吉米沙星

替馬沙星（可致腎衰、肝腦毒性）格帕沙星（心血管毒性）歐美已撤出市場第四代曲伐沙星（肝毒，停生產）莫西沙星克林沙星第一節喹諾酮類喹諾酮類藥物的構效關系氟喹諾酮類藥物的化學結構

（1）抑制細菌DNA回旋酶，干擾DNA復制(主要)

（2）誘導細菌DNA緊急修復系統（SOS）錯誤復制（3）改變細胞壁成分自溶酶

抗菌機理

DNA回旋酶A——DNA鏈斷裂與重接B——能量轉換，ATP水解

喹諾酮類作用靶點為A亞單位(次要)細菌直徑

1~2mDNA分子長度

>1000m后者需要高度扭轉、形成超螺旋結構

裝配在菌體內（回旋酶）

細菌DNA回旋酶由2個A亞單位及2個B亞單位組成，能將染色體正超螺旋的一條單鏈切開、移位、封閉，形成負超螺旋結構。氟喹諾酮類可與DNA和DNA回旋酶形成復合物，近而抑制A亞單位，只有少數藥物還作用于B亞單位，結果不能形成負超螺旋結構，阻斷DNA復制，導致細菌死亡。據實驗研究，氟喹諾酮類藥物并不是直接與DNA回旋酶結合，而是與DNA雙鏈中的堿基結合，抑制DNA回旋酶的A亞單位，阻斷DNA復制。細菌細胞的DNA呈裸露狀態（原核細胞)，而畜禽細胞的DNA呈包被狀態（真核細胞)。AA喹諾酮類抗菌機理的解釋

細菌染色體進行半保留復制，親代雙股中每一股作為模板合成互補的子代鏈，但由于細菌染色體為閉合環狀，復制時互相纏繞的親代DNA在解鏈時會導致超螺旋，使解鏈難以為繼，故由DNA螺旋酶（又稱Ⅱ型DNA撲拓異構酶）解螺旋，可消除閉合環狀DNA的超螺旋。

DNA螺旋酶由兩個完全不同的A、B亞基組成的A2、B2四聯體，A、B亞基分別由染色體基因gyrA、gyrB編碼產生，A亞基是喹諾酮作用的主要部位。

喹諾酮類抗菌機理的解釋近來又發現喹諾酮作用的第二種撲拓異構酶：撲拓異構酶Ⅳ，與DNA螺旋酶相似，也是A2、B2四聯體結構，A、亞基分別由parC和parE基因編碼(在金黃色葡萄球菌中分別為grlA和grlB基因),撲拓異構酶Ⅳ為解鏈酶,可在DNA復制時將纏繞的子代染色體釋放。

DNA螺旋酶和撲拓異構酶Ⅳ的改變在細菌生長和分裂中，DNA螺旋酶和撲拓異構酶Ⅳ有著非常重要的作用，喹諾酮作用于其側鏈上則起到抗菌作用。然而編碼螺旋酶和撲拓異構酶Ⅳ的基因發生突變可導致對喹諾酮耐藥。臨床試驗已證明gyrA基因的突變可導致對喹諾酮高度耐藥，幾乎所有gyrA耐藥突變都發生于喹諾酮耐藥決定區的130bp序列中,在G+和G-都有發生。gyrB突變也可導致對喹諾酮耐藥，但程度不高。

氟喹諾酮類藥物內服后吸收迅速，且生物利用度較高，而食物對其吸收的影響不大。從其藥動學特征來看，本類藥物的表觀分布容積較大，說明其具有較高的組織滲透性，可廣泛分布于體內大多數組織，而其血漿蛋白結合率變化很大。大多數喹諾酮類藥物消除的主要途徑是腎小球濾過和腎小管排泄。氟喹諾酮類藥物在體內的代謝較為復雜，如氧氟沙星主要以原藥排泄；培氟沙星則幾乎全部被代謝，一般與水溶性很大的葡萄糖醛酸結合而排出。值得注意的是培氟沙星的中間代謝產物之一是氟哌酸，恩諾沙星的中間代謝產物之一是環丙沙星，這些中間代謝產物仍具有很強的抗菌活性。藥動學吸收：吸收迅速、完全，除諾氟沙星外，其 余吸收率>80%分布：組織穿透性好，分布廣。可進入骨、 關節、前列腺、腦（氧氟、環丙、培氟）達治療濃度代謝與排泄：差異較大且復雜（見表），

如氧氟沙星主要以原藥排泄；培氟沙星則幾乎全部被代謝，一般與水溶性很大的葡萄糖醛酸結合而排出。值得注意的是培氟沙星的中間代謝產物之一是氟哌酸，恩諾沙星的中間代謝產物之一是環丙沙星，這些中間代謝產物仍具有很強的抗菌活性。大多數喹諾酮類藥物消除的主要途徑是腎小球濾過和腎小管排泄。類別溶解性滲透性第一類藥物高溶解性高滲透性第二類藥物低溶解性低滲透性第三類藥物高溶解性低滲透性第四類藥物低溶解性高滲透性藥物相互作用（1）利福平(RNA合成抑制劑)或氯霉素(蛋白質合成抑制劑)均可抑制核酸外切酶（能從核酸鏈的一端逐個水解核苷酸的酶或能從DNA分子末端移去核苷酸的酶）的合成，導致喹諾酮類藥物作用的降低，例如可使氟哌酸的作用完全消失及氧氟沙星和環丙沙星的作用部分抵消。因此，本類藥物不能與利福平、氯霉素等DNA、RNA及蛋白質合成抑制劑聯合應用。（2）本類藥物可抑制茶堿類、咖啡因和口服抗凝血藥在肝中代謝，使上述藥物濃度升高引起不良反應。最顯著者為依諾沙星、其次為環丙沙星與培氟沙星，氧氟沙星無明顯影響。因此應避免與有相互作用的藥物合用，如有指征合用時，應對有關藥物進行必要的監測。（3）制酸藥（如氫氧化鋁、碳酸氫鈉）以及抗膽堿藥、H2受體阻斷藥等能降低胃液酸度，使本類藥物吸收減少，即達峰時間明顯延長，最高血藥濃度明顯降低，所以應避免與上述藥物同時服用。（4）金屬離子如Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+等可與氟喹諾酮類藥物生成絡合物，妨礙吸收而降低其全身抗感染作用。因此，氟喹諾酮類藥物內服前后2h內不要使用鈣、鐵制劑，更不得同時使用。藥物相互作用耐藥性

氟喹諾酮類藥物廣泛應用后已出現細菌耐藥性，其機制主要是染色體突變，不存在質粒介導的耐藥性。耐藥機制有三點：

(1)細菌DNA回旋酶亞基A或拓撲異構酶變異，藥物與回旋酶的親合力

(2)細菌的細胞膜通透性

（通道蛋白的改變或缺失）菌體內藥濃

(3)主動排出機制

三種機制同時并存且此類藥物作用機制大都相同，因此可出現交叉耐藥性。不良反應1、胃腸道反應較常見，厭食、惡心、嘔吐、 腹內不適（發生率3~5%）2、中樞神經系統興奮癥狀、焦慮、失眠、耳鳴、偶致幻覺和癲癇發作（0.5%）。可能是藥物阻斷了

GABA的A受體所致3、過敏反應藥疹、紅斑、光敏性皮炎（尤為皮膚蓄積者，如洛美沙星、司帕沙星）4、其他可能引起骨關節病（動物實驗），可致關節痛，兒童大劑量應用顯示缺乏例證。孕婦、乳母避免用又名乙基環丙沙星，對革蘭氏陰性細菌如大腸桿菌、沙門氏桿菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、嗜血桿菌、巴氏桿菌等有很強的抗菌作用，對雞敗血霉形體效果尤為顯著；對革蘭氏陽性菌、肺炎敗血霉形體也有良好的抗菌作用，其抗菌活性明顯優于諾氟沙星。主要適用于敏感菌所致的泌尿系、腸道、呼吸道和皮膚軟組織感染等。恩諾沙星（Enrofloxacin）又名單諾沙星。常用其甲磺酸鹽。抗菌譜廣，對大腸桿菌、巴氏桿菌、肺炎支原體、敗血支原體具有強大的抗菌活性。口服吸收迅速，生物利用度高,主要經腎排泄，其主要中間代謝產物環丙沙星仍具抗菌活性。適用于敏感菌所引起的各種感染。達氟沙星（Danorfloxacin）又名苯氟沙星。常用其鹽酸鹽，是一種廣譜高效的喹諾酮類藥物，對霉形體、革蘭氏陽性菌和陰性菌都有顯著作用，其抗菌譜與環丙沙星相似，除腸道菌外，其抗菌活性強于環丙沙星，對綠膿桿菌的抗菌活性較環丙沙星高3～5倍，且對厭氧菌有效。口服吸收迅速，用藥后1.5小時血藥濃度即可達到高峰，蛋白結合率高，在體內各組織分布良好，并可通過血腦屏障。適用于敏感菌所引起的各種感染，特別是在育雛前期使用，能有效地防治種雞垂直傳播帶來的霉形體病和沙門氏菌病。沙拉沙星（Sarafloxacin）第二節磺胺藥與二氨嘧啶類

優點：1.種類多，使用時選擇余地大；2.抗菌譜廣，原料來源豐富，價格低廉；3.只能抑菌，而且易產生耐藥性，但TMP等的出現為其開辟了應用的廣闊前景；

4.使用方便（口服制劑），性質穩定；5.具有一定的抗寄生蟲作用；磺胺藥（防治）

細菌病

抗生素（防治）

病毒病

疫苗（預防）

弓形體病、球蟲病、卡氏住白細胞原蟲病缺點：

1.不良反應較多：腎損害，過敏；

2.抗菌活性不高，易耐藥且存在交叉耐藥性；【構效關系】磺胺藥的基本化學結構是對位氨苯磺胺，其分子結構中含有苯環、對位氨基和磺酰胺基，磺胺藥都是對位氨苯磺胺的衍生物。

●對位氨基與抗菌作用關系密切，若為鄰位、間位則抗菌作用消失；●磺酰氨基中的一個氫原子（R1）可為多種基團所取代而顯著加強抗菌作用，其中以噻唑、嘧啶、惡唑等雜環取代時，抗菌作用尤為明顯；●對位氨基中的一個氫原子（R2）可被其它基團取代，取代基團對抗菌作用有很大影響，潛在氨基如RCONH

（酰基）、HONH（羥基）、CH3NH（甲基），這些基團都能給出電子，使氨基游離（即能在體內分解或還原成游離氨基），仍有不同程度的抗菌作用；但在體內不易分解或還原為游離氨基的基團如NH、RSO2NH等，這些基團都易得到電子，使氨基不易游離，則完全失去抗菌作用。對氨苯甲酸

磺胺甲噁唑對氨基苯磺酰胺

磺胺嘧啶

常用磺胺藥化學結構抗菌作用機理

抗菌作用機理的意義●選擇性：動物機體能直接利用飼料中的葉酸，故其代謝不受磺胺藥影響；●代謝途徑改變：在代謝中不需葉酸或能直接利用外源性葉酸的細菌，對磺胺藥則不敏感；●作用慢：磺胺對已經形成葉酸的細菌無影響，故抗菌作用慢；●加強飼養管理：提高機體的防御機能；磺胺藥僅能抑制細菌生長，呈現抑菌作用，故需加強飼養管理，提高機體的防御機能；●劑量和療程應充足：因磺胺與二氫葉酸合成酶的親和力比PABA弱得多，PABA濃度為1/5000～1/25000磺胺濃度時，即可對抗磺胺藥的抑菌作用，尤其首次劑量應加倍，3～5天為一療程；●排膿清創：因膿汁、壞死組織、血液中富含PABA；●配伍禁忌：普氯卡因在體內經代謝能生成PABA，所以兩者屬配伍禁忌；●協同作用：與TMP或DVD聯合應用，按磺胺藥/TMP=5/1可使磺胺藥增效10—30倍。抗菌作用一般認為磺胺藥的抗菌強度是：SMM>SMD>SMZ>SIZ>ST>SD>SMP>SDM>SM1>SM2>SDM,（周效）

>SN（SDM是磺胺-2-6-二甲氧嘧啶，也稱磺胺地索辛）1.廣譜抗菌作用，對大多數G+和一些G-細菌具有抑菌作用，但不屬于殺菌藥，高敏感菌有鏈球菌、肺炎球菌、沙門氏菌、化膿棒狀桿菌、大腸桿菌等；2.個別磺胺藥如磺胺-6-甲氧嘧啶（SMM）對豬弓形體、雞卡氏住白細胞原蟲有較強的抑制作用，磺胺喹惡啉(SQ)、磺胺二甲基嘧啶(SM2)對球蟲病有一定療效；3.對螺旋體、立克次氏體、結核桿菌、病毒無效。體內過程

1.吸收多數磺酰胺基端取代的磺胺藥易經小腸吸收，但其吸收率因藥物和動物的種類而異，一般順序為：SM2>SM1>SDM'>SN>SD；禽>犬、貓>豬>馬>羊>牛。2.分布

吸收入血后廣泛分布于全身各組織及體液，在肝、腎（尿）中濃度較高，亦可進入乳腺、胎盤、胸膜、滑膜、腦積液及房水中，但一般較血液濃度低。磺胺藥+血漿白蛋白血漿蛋白藥物復合物游離型結合型分子體積小分子體積大血腦透過能力強血腦透過能力弱3.代謝主要在對位氨基處（R2）乙酰化，乙酰化后不但失去抗菌作用，仍然保留其不良反應。如SM2乙酰化后溶解度降低，易引起結晶尿和腎并發癥，造成泌尿道損害。損害表現有：蛋白尿、結晶尿、尿道管型、血尿、尿閉等。因此，對易吸收的磺胺藥應加用碳酸氫鈉，堿化尿液。4.排泄不易吸收的經糞便排泄，吸收的主要經腎排泄，部分經乳汁、膽汁排泄。經腎排泄時部分以原形（仍有抗菌作用），部分以乙酰化形式排泄（在酸性尿中析出結晶對泌尿道產生損害）。排泄快慢決定于通過腎小管時磺胺藥被重吸收的程度，重吸收少者，排泄多，半衰期短，有效血藥濃度不易維持，例如SN、ST；反之有效血濃度維持的時間長，例如SMZ、SMP、SDM，等。腎功能衰竭時，排泄減慢，半衰期明顯延長，此時應防止中毒。臨床選用及應用

1.腸道易吸收的磺胺藥磺胺嘧啶（Sulfadiazine,SD）：蛋白結合率低，易透過血腦屏障，可作為CNS感染的首選治療藥。磺胺二甲基嘧啶（Sulfadimidine,SM2）：抗菌作用弱于SD，但其抗兔、禽球蟲作用強，而且毒性低，有效血藥濃度時間較長（24h）（對家畜），可每天用藥一次。磺胺甲基異惡唑（Sulfamethoxazole,SMZ）、磺胺異惡唑（Sulfafurazde,SIZ）：兩藥性質基本相同，SMZ作用強于SD、可每天用藥2次，與TMP聯合應用抗菌作用增效數倍至數十倍，但SMZ乙酰化率高，溶解度低，腎功能障礙時應禁用或慎用，而SIN乙酰化率低，在尿中溶解度高，適用于尿道感染，由于其排泄快，需頻繁給藥。磺胺甲氧嗪（Sulfamethoxypyridazine，SMP）：抗菌作用大致和SD相同，蛋白結合率高，排泄慢，乙酰化率低，適用于病情不太嚴重的全身及局部感染。磺胺-5-6-二甲氧嘧啶(周效磺胺)

（Sulfadimoxine,SDM，）：蛋白結合率高，可在人體內維持有效時間約一周，家畜有效血藥濃度24h左右，抗菌作用弱于SD，抗菌譜同SD，適用于病情不太嚴重及慢性呼吸道、泌尿道感染。磺胺間甲氧嘧啶（磺胺-6-甲氧嘧啶）（Sulfamonomethoxine,SMM）：在磺胺藥中抗菌作用最強，血漿蛋白結合率約50%，血及尿中乙酰化率低，乙酰化物在尿中溶解度大，因此，體內抗菌活性最高。不但對細菌產生良好抗菌作用，而且對豬弓形體病、禽住白細胞原蟲病（白冠病）療效較好，對豬的萎縮性鼻炎亦有效。磺胺對甲氧嘧啶（磺胺-5-甲氧嘧啶）（Sulfamethoxydiazine,SMD）：抗菌作用與用途大致與SMM相同。磺胺氯吡嗪（Sulfachlorpyrazine,SPZ）：對原蟲有效，可用于治療禽住白細胞原蟲病（白冠病）以及禽球蟲病，抗菌作用比SD弱。2.腸道難吸收的磺胺藥：

磺胺脒（Sulfaguanidine,SG）：內服后大部分不被吸收，在胃腸道起抗菌作用。肽磺胺噻唑（Sulfathalidine,PST）和琥珀酰磺胺噻唑（Sulfasuxidine,SST）：內服后比SG更難吸收，進入腸道后分解出ST而發揮抗菌作用。注意：以上三種難吸收的磺胺藥不必同時服用NaHCO3堿化尿液。3.外用磺胺藥此類藥適用于體表局部感染，但現已少用。不良反應

1.急性中毒

iv速度過快或用量過大，主要表現為急性神經癥狀，如共濟失調、肌肉無力、痙攣性麻痹、驚厥等，嚴重時可引起死亡，大劑量內服可引起厭食、嘔吐、腹瀉、中樞興奮等。2.慢性中毒用藥量較大或用藥時間在1周以上，家禽可見生長受阻、產蛋量下降、卵殼變薄及合成VK的細菌受抑制而導致多發性神經炎和全身性出血性變化等，有時見泌尿道損害如蛋白尿、結晶尿、血尿、尿閉，消化道損害如食欲不振、嘔吐、腹瀉、便秘（二重感染）等及白細胞減少、溶血性貧血等。3.其它①局部刺激：其鈉鹽注射液pH8.5—10.5堿性甚強；②過敏反應和藥熱；③影響新鮮創口愈合如SN等。五、二氨嘧啶類

二氨嘧啶類是一類廣譜抗菌藥，因能顯著增強磺胺藥和多種抗生素的療效，又稱為抗菌增效劑。本類藥物有：甲氧芐啶（Trimethoprim,TMP）二甲氧芐啶(Diaveridin，DVD)

阿地普林（Aditoprim，ADP）奧美普林（Ormetoprim，OMP）巴喹普林（Baquiloprim，BQP）國內常用的為TMP和DVD三甲氧芐氨嘧啶（Trimethoprime,TMP）●抗菌作用強于SD，也屬于廣譜抗菌藥；●抗菌機理是抑制二氫葉酸還原酶；●對磺胺藥和抗生素有增效作用，對磺胺可增效4—32倍，對抗生素如青霉素、慶大霉素、土霉素等也有明顯的增效作用；●單獨應用時容易產生耐藥性，半衰期也短（馬、犬4h，雞、豬、牛2h，山、綿羊1h），為克服上述缺點，常按1：5與磺胺制成復方制劑，如百炎凈（復方新諾明）。

二甲氧芐氨嘧啶（Diaveridine,DVD）內服吸收較少，最高血藥濃度僅為TMP的1／5，但在胃腸內濃度較高，適用于腸道抗菌增效劑，治療禽、兔球蟲病、禽霍亂、雞白痢等療效較好。第三節其他合成抗菌藥一、喹噁啉類

乙酰甲喹（Maquindox,MAQO）又名痢菌凈。鮮黃色微細結晶，無臭，味苦，遇光顏色變深，微溶于水。[體內過程]內服或注射用藥均易吸收，體內消除很快，半衰期約2小時，8小時后血中已不能檢出藥物。藥物在體內破壞較少，多以原形(約75％)隨尿排出，尿中濃度高。[作用與用途]

廣譜抗菌，對革蘭氏陰性菌作用尤強，如仔豬黃痢、白痢、犢牛副傷寒、雞白痢、禽大腸桿菌病和沙門氏桿菌病；對密螺旋體有特效，為治療豬密螺旋體痢疾的首選藥；對有較好的療效。抗菌機理是抑制菌體DNA合成。

喹乙醇（Olaquindox）又名奧喹多司、喹酰胺醇、快育靈[體內過程]本品內服吸收迅速，生物利用度較高，雞、犬、豬的生物利用度分別為53％、90％及100％。，約85％經腎隨尿排出，15％隨糞便以原形排出體外。有資料表明，仔豬以0.01％的濃度混飼，連用140d，停藥后24h組織中的殘留原形藥物＜0.2μg/g，但30d后還可在內臟器官中檢測到其代謝物。[作用與用途]抗菌促生長劑，促進蛋白同化，提高飼料利用率，加快豬增重。對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有抑制作用，對大腸桿菌、沙門氏菌、巴氏桿菌、志賀氏菌、變形桿菌屬等特別敏感，對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌、綠膿桿菌、痢疾密螺旋體等也有抑制作用。主要用于促進豬（35kg以下育成豬）的生長，提高飼料轉化率；有時也用于治療豬腸道感染及預防仔豬腹瀉、密螺旋體痢疾等。二、硝基咪唑類

硝基咪唑類（5-nitroimidazoles）是一類具有抗原蟲和抗菌活性的藥物，同時還具有抗厭氧菌的作用。包括甲硝唑、地美硝唑、替硝唑（Tinidazole）、氯甲硝唑（Ronidazole）、硝唑嗎啉（Nimorazole）和氟硝唑（Flunidazole）等，國內獸醫臨床常用的為甲硝唑和地美硝唑。

甲硝唑(Metronidazole)

又名甲硝咪唑、滅滴靈。本品對大多數專性厭氧菌，包括脆弱擬桿菌、黑色素擬桿菌、梭狀桿菌屬、產氣莢膜梭狀芽孢桿菌、糞鏈球菌等有良好抗菌作用；還具有抗滴蟲及阿米巴原蟲的作用。臨床主要用于治療腹腔膿腫、腹膜炎、膿胸、生殖道感染、關節炎、腦膜炎及壞死組織中的厭氧菌感染及阿米巴痢疾、滴蟲病、鞭毛蟲病、犬賈第蟲病、小袋蟲病等原蟲感染。

地美硝唑(Dimetronidazole)

又名二甲硝咪唑、達美素。具有廣譜抗菌和抗原蟲作用。不僅具有抗厭氧菌、大腸弧菌、多型性桿菌、鏈球菌、葡萄球菌和密螺旋體的作用，且能抗組織滴蟲、纖毛蟲、阿米巴原蟲、六鞭毛蟲等。臨床個主要用于消化道和全身的抗厭氧菌感染、豬密螺旋體痢疾以及禽類的組織滴蟲病。三、有機胂類

有機胂類藥物為人工合成的抗菌促生長劑，與抗球蟲藥磺胺喹噁啉、氨丙啉等合用，對防治球蟲病有協同作用。內服很少吸收，大部分以原形從糞便排出，可造成環境