上市后安全性監測

制藥企業對患者用藥安全的責任

王汝靜,MD,FACC,FRCP

藥品安全部門總監

羅氏藥品開發中國中心

2008年4月SafetyandRiskManagement主要內容上市前安全性評價的局限性為何需要上市后安全性監測?上市后安全性監測什么是上市后安全性監測？如何進行?何時進行?藥物警戒計劃和風險管理計劃怎樣處理上市后安全性監測中發現的信息?

2制藥企業全程監測從藥品研發到上市后的整個生命周期I期人體用藥安全PKPDDDI

II期安全劑量范圍III期安全性有效性上市批準上市后安全性監測臨床前細胞動物毒理研究

安全性評價3上市前安全性評價的局限性雙盲、隨機,安慰劑對照的研究可以確定安全特性，但由于以下原因只能發現有限的信息：年齡局限：通常沒有兒童、老年人、妊娠和哺乳婦女受試患者很少有伴隨疾病及合并用藥受試者人數通常為5,000-10,000，不能發現罕見(<1/1000)的不良反應通常隨訪到1年富有經驗的研究者給予最理想的醫學指導，患者知情及大學附屬醫院參與4藥品風險的來源已知風險無法避免的可避免的藥品缺陷仿冒制品可預防的AEs損傷或死亡其他的不確定因素潛在的、未知的風險缺失信息，如人種、年齡、性別、藥物與藥物之間、藥物與疾病之間的相互作用等。用藥錯誤JamesNickas,Pharm.DGenentech不同的問題，應給予相應的解決方法。5上市后安全性監測制藥公司的首要責任是與法規部門密切合作，對真實生活中應用的藥品進行安全性監測：未經選擇的用藥人群(年齡,性別,疾病,藥物使用)廣泛的市場用藥人群(數百萬病人)長期用藥治療(終身治療)藥物濫用和誤用，藥物過量，未按說明書用藥及藥物治療錯誤6自發報告的不良事件(AE)不良事件：患者或臨床研究受試者應用藥物治療后出現的任何不良的醫學情況，該事件與治療不一定有因果關系

－ICH定義醫務工作者和病人會在使用藥物后報告不良事件；公司及法規部門要提供一個簡便易行的方式收集自發報告的不良事件自發報告的不良事件數據反映了一個國家對患者用藥安全監測的嚴格性7自發報告的不良事件醫學評價困難數據不完整和無法核實口頭/書面報告消費者/醫務工作者混淆因素只有報告比率對于發現嚴重的、罕見的不良反應具有特殊價值8美國

FDAAERS報告（按年）9不良事件的醫學評價(1)收集所有確定不良事件報告：可確認的病人，報告人,懷疑的藥物和不良事件嚴重不良事件判斷：死亡或危及生命，新住院/住院時間延長，永久/顯著的功能喪失，先天異常/出生缺陷，和/或

有重要醫學意義/需要干預治療因果關系判斷:－合理時間順序－停用某藥物后癥狀減輕或消失,再次給藥時再次出現相同事件－與藥物藥理學作用一致，體外或動物實驗中發現類似毒性,同類產品出現類似不良反應－沒有混淆因素或其它可解釋此事件的病因10不良事件的醫醫學評價(2)預期性：在藥藥品說明書中中列出的與藥藥品相關的不良反應法規要求上市市后安全性監監測：－單個快速速報告-15天內報告嚴重重的非預期的的藥物不良反反應(SUSAR)－定期的藥品品安全更新報報告(PSUR提供匯總審閱閱):自發報告的、、臨床研究和和文獻報告的的不良事件列列表及分析，，臨床研究安安全調查報告告，文獻回顧顧和任何與藥藥品安全相關關的發現11安全信號檢測測安全信號：潛潛在的新的安安全信息評價個例SUSAR(嚴重的非預期期的不良反應應)，以發現嚴重重的、罕見的的不良反應或或比藥品說明明書中列出的的事件更特定定/頻發/嚴重的不良反反應總體評價病例例報告：因果關系(開始服藥至事事件出現的時時間，與藥物物劑量的關系系，停藥后事事件是否減輕輕或消失及再再次用藥后事事件是否再次次出現)，易感人群(患者特征)和嚴重性(結果)不良事件的報報告比率(不良事件報告告的總數/根據銷售量或或處方量估計計的使用此藥藥物的患者總總數)比自然生病或或說明書中列列出的事件發發生率更頻繁繁數據挖掘是從從大量數據中中挖掘出未知知、有價值的的模式或規律律等知識的復復雜過程12藥物安全監測測實例西立伐他汀(Cerivastatin)撤市有許多服用cerivFDA審閱了cerivastatin的匯總報告，確認有34例致死性橫紋肌溶解癥與藥物相關。在參考處方數據和審閱了其它他汀類藥物的相似報告的基礎上，可知服用cerivastatin后致死性橫紋肌溶解癥的發生率為3個/百萬病人，而其他已上市的他汀類產品發生率為<1個/百萬病人和FDA商討之后，拜耳于2001年在全球主動將cerivastatin撤市。

Staffaetal.NJEM2002:346:539-4013安全信號的進進一步評價上市后安全性性監測：是藥藥物警戒計劃劃的第一要素素(其它2個要素是藥物物流行病學和和安全性研究究)藥物流行病學學研究：應用用大量的數據據庫評價與使使用此藥物相相關的不良事事件的發生率率安全性研究：：用以闡明作作用的機制，，確定隨機對對照的臨床研研究設計的臨臨床前研究14萬絡(Vioxx)撤市萬絡(羅非考昔)用于治療關節節炎和急性疼疼痛于1999年在美國首次次上市，在2003年全球80多個國家銷售售額25億美金2000年VIGOR證明與萘普生生相比，萬絡絡胃腸道毒性性較少，但心心血管事件風風險增加，并并列入藥品說說明書中2004年,來自隨機、安安慰劑對照的的臨床試驗APPROVe(萬絡25mgvs.安慰劑)3年的數據顯示示醫學證實的的心血管事件件（例如心臟臟病發作和中中風）的相關關風險在服用用萬絡的18月后開始增加加;9月30日，Merck公司宣布自愿愿將萬絡在全全球撤出市場場15RR=1.92,p=0.008)(1.19,3.11)APPROVe研究結果16怎樣處理新的的安全信息風險管理計劃劃辦法(RMP)：第一部分是是藥物警戒計計劃,描述了怎樣處處理新的安全全信息的路標標風險管理計劃劃(RMP)：第二部分是風風險最小化行行動計劃(RMA),概述了根據新新的安全信息息的臨床意義義而采取的風風險最小化行行動計劃所有藥品都有有副作用，因因此上市后應應按照藥品說說明書安全地地使用。RMP是現在遞交新新藥申請資料料中的必需文文件17風險最小化行行動計劃(RMA)常規的RMA：通過藥品說說明書、包裝裝和患者須知知等提醒安全全用藥其他RMA：對處方醫生和和患者進行教教育學習對藥品特別包包裝和限量必須有處方醫醫師證書及患患者同意書的的指導性用藥藥僅限于醫院、、專家處方，，并必須有化化驗結果應持續監查RMA，如有必要可可以修訂RMA處方/AE資料，調查，，藥物流行病學學研究18如何準備一份份RMP?全球指南被國際上廣泛泛接受的ICHE2E美國指南FDA公布了3份指導性文件件：上市前藥藥物的風險評評估、特別的的RMA行動計劃、批批準上市后的的藥物安全監監測和藥物流流行病學歐洲指南歐盟要求藥品申報必須須提供RMP，并已公布了了EU-RMP的模板。19制藥公司與政政府法規部門門的通力合作作制藥公司應充充分掌握產品品知識(公司擁有一個個由科學家和和醫師組成的的全功能性的的團隊)。因為政府法規規部門可以審審評每個公司司的全部安全全數據（包括括未公開和機機密的信息）），所以法規規部門可以對對RMP提供一個關鍵鍵性的審查。。為了保護患者者的生命安全全，政府法規規部門和制藥藥公司應密切切合作。20RMP需要一個團隊隊協同工作21RMP實例：Thalidomide沙利度胺(1)SystemforThalidomideEducationandPrescribingSafety(S.T.E.P.S):是針對Thalidomide的一系列安全全性措施。在在Thalidomide所有藥品標簽簽上注明患者者教育和安全全處方要求，，即“所有處方醫生生、藥師和已已登記患者，，在處方服用用Thalomid時必須嚴格遵遵循在S.T.E.P.S.中列出的所有有項目”。公司從FDA、醫療機構和和患者處得到到信息反饋后后，制定了一一個限制性處處方的計劃來來防止孕期服服用，因為已已知孕期服用用Thalidomide會導致出生缺缺陷（海豹肢癥）。22S.T.E.P.S.(2)處方醫師和注注冊藥劑師都都收到教育資資料所有患者都能能從宣教材料料和處方醫師師處得到安全全信息的咨詢詢，并在服藥藥前簽下知情情同意書，同同時不能將藥藥品分與他人人服用所有女性患者者在處方前必必須做妊娠測測試，此后定定期復查(男女都應避孕孕)進行患者調查查，發現有任任何胎兒致畸畸可能，應告告知FDA藥品包裝上的的警示清楚鮮鮮明處方量僅限28天，無自動續續方23結論制藥公司有道道德上和法律律的責任在整整個產品生命命周期中保護護患者安全現在全球范圍圍內的法規機機構要求提供供RMP，以明確概述述新藥的安全全數據或安全全說明書，藥藥物警戒計劃劃和風險最小小化行動計劃劃上市后安全監監測是藥物警警戒計劃的基基礎.是制藥企業對對患者用藥安安全的責任24讓我們攜手合合作，保護患患者生命安全全！25Thankyou&anyquestionsSafetyandRiskManagement269、靜夜四無無鄰，荒居居舊業貧。。。1月-231月-23Friday,January6,202310、雨雨中中黃黃葉葉樹樹，，燈燈下下白白頭頭人人。。。。22:50:3622:50:3622:501/6/202310:50:36PM11、以我我獨沈沈久，，愧君君相見見頻。。。1月-2322:50:3622:50Jan-2306-Jan-2312、故人人江海海別，，幾度度隔山山川。。。22:50:3622:50:3622:50Friday,January6,202313、乍乍見見翻翻疑疑夢夢，，相相悲悲各各問問年年。。。。1月月-231月月-2322:50:3622:50:36January6,202314、他鄉生白發發，舊國見青青山。。06一月202310:50:36下午午22:50:361月-2315、比比不不了了得得就就不不比比，，得得不不到到的的就就不不要要。。。。。一月月2310:50下下午午1月月-2322:50January6,202316、行行動動出出成成果果，，工工作作出出財財富富。。。。2023/1/622:50:3622:50:3606January202317、做前，，能夠環環視四周周；做時時，你只只能或者者最好沿沿著以腳腳為起點點的射線線向前。。。10:50:36下下午10:50下下午22:50:361月-239、沒有失失敗，只只有暫時時停止成成功！。。1月-231月-23Friday,January6,202310、很多事事情努力力了未必必有結果果，但是是不努力力卻什么么改變也也沒有。。。22:50:3622:50:3622:501/6/202310:50:36PM11、成功功就是是日復復一日日那一一點點點小小小努力力的積積累。。。1月-2322:50:3622:50Jan-2306-Jan-2312、世間間成事事，不不求其其絕對對圓滿滿，留留一份份不足足，可可得無無限完完美。。。22:50:3622:50:3622:50Friday,January6,202313、不知香香積寺，，數里入入云峰。。。1月-231月-2322:50:3622:50:36January6,202314、意志堅強強的人能把把世界放在在手中像泥泥塊一樣任任意揉捏。。06一月月202310:50:36下下午22:50:361月-2315、楚塞塞三湘湘接，，荊門門九派派通。。。。一月2310:50下下午1月-2322:50January6,202316、少年十五五二十時，，步行奪得得胡馬騎。。。2023/1/622:50:3622:50:3606January202317、空山新新雨后，，天氣晚晚來秋。。。10:50:36下下午10:50下下午22:50:361月-239、楊柳散和和風，青山山澹吾慮。。。1月-231月-23Friday,January6,202310、閱閱讀讀一一切切好好書書如如同同和和過過去去最最杰杰出出的的人人談談話話。。22:50:3622:50:3622:501/6/202310:50:36PM11、越是是沒有有本領領的就就越加加自命命不凡凡。1月-2322:50:3622:50J