免疫機制看慢乙肝終點第一頁，共二十八頁，2022年，8月28日內容慢乙肝理想治療終點：臨床治愈免疫控制是實現慢乙肝臨床治愈的關鍵聚乙二醇干擾素是實現免疫控制的首選治療方案第二頁，共二十八頁，2022年，8月28日慢乙肝治療的短期和長期目標開始治療時間HBVDNA

檢測不到HBeAg

血清學轉換HBeAg(+)

患者初始應答HBeAg

清除ALT

復常延緩疾病進展預防肝硬化/肝癌延長生存期長期目標持久應答，疾病緩解HBsAg清除/血清學轉換免疫控制(非活動性HBsAg攜帶)

短期目標實現慢乙肝長期目標的合適治療終點？第三頁，共二十八頁，2022年，8月28日；EASL2012Guidelines.JHepatol2012;57:167–85;LokASF&McMahonB.Hepatology2009;50:1–36.NICEGuideline2013HBsAg清除是受到權威指南推薦的

最接近臨床治愈的理想終點理想的治療終點是停藥后持久的HBsAg清除。這與慢乙肝疾病完全緩解及長期結果改善相關歐洲肝病學會(EASL)HBsAg清除被作為最接近治愈的標準，通常提示預后良好亞太肝病學會(APASL)HBsAg清除者預后改善美國肝病學會(AASLD)HBsAg血清學轉換是HBV慢性感染緩解的標志，與無CHB的人相比并無肝病進展的更高風險是治療最佳的情況，接近“治愈”英國國立優質衛生和臨床研究所(NICE)滿意終點:停藥后持久病毒學、血清學和生化學應答欠滿意終點:長期抗病毒治療維持病毒抑制第四頁，共二十八頁，2022年，8月28日血清HBsAg與肝內cccDNA密切相關WangM,etal.JMedVirol

2013;8:219-27;ChanHL,etal.ClinGastroenterolHepatol.

2007;5:1462–8.cccDNA=共價閉合環狀DNAqHBsAg作為無創性指標評估HBV感染的嚴重程度

(被感染的肝細胞數量)HBsAg與cccDNA水平顯著相關1HBsAg降幅和cccDNA水平顯著相關2下降log[cccDNA]HBsAg下降肝內HBVcccDNAlogcopies/cell血清HBsAglogIU/ml第五頁，共二十八頁，2022年，8月28日

治療實現HBsAg清除可提高生存率回顧性分析，97例接受干擾素治療的HBeAg陽性CHB患者，平均隨訪14年MoucariRetal.JHeptol20091.00.20.05101520隨訪（年）存活率（%）HBsAg-(n=28)HBsAg+(n=69)所有患者1.00.20.05101520隨訪（年）存活率（%）HBsAg-(n=19)HBsAg+(n=23)基線時有肝硬化的患者第六頁，共二十八頁，2022年，8月28日內容慢乙肝理想治療終點：臨床治愈免疫控制是實現慢乙肝臨床治愈的關鍵聚乙二醇干擾素是實現免疫控制的首選治療方案第七頁，共二十八頁，2022年，8月28日慢乙肝是免疫介導的疾病

受病毒本身和宿主的免疫狀態影響在疾病進展中的病毒和宿主免疫特點是什么?HBV感染免疫反應慢性HBV感染病毒控制免疫損傷HBV肝細胞DC第八頁，共二十八頁，2022年，8月28日病毒復制與T細胞缺陷或受損影響HBV特異性T細胞質量與數量導致HBV持續感染1.NebbiaG,etal.QJMed2012;105;109-1132.ShimizuY,etal.WorldJGastroenterol2012;18(20);2443-2451HBV病毒特異性T細胞PD-1CTLA-4CD8CD8BimBim特異性T細胞特異性T細胞HBV特異性T細胞質量和數量下降外部因素高水平的病毒復制大量循環抗原（HBeAg，HBsAg）HBV特異性T細胞內在缺陷或受抑制：促凋亡分子Bim水平上調，介導HBV特異性CD8+T細胞缺失共抑制分子（PD-1和CTLA-4）過度表達，殘余的T細胞應答被耗竭免疫調節細胞Treg和免疫抑制細胞因子，IL-10、TGF-β水平升高，抑制特異性T細胞功能內部因素第九頁，共二十八頁，2022年，8月28日正調節因子：IL-21,IL-2,CD4輔助,B細胞,,抗體等；負調節因子：PD-1,Lag3,Tim3,CTLA4.，IL-10,TGFβ等有效且持續的獲得性免疫有助于清除HBVm臨床治療目標免疫耐受免疫控制免疫清除正調節副調節HBV正調節副調節HBV正調節副調節HBV免疫反應病毒復制Guidotti,Science1999;Guo,J.Virol2000;KakimiJExpMed2000;ZhuJVirol2001第十頁，共二十八頁，2022年，8月28日免疫控制期的臨床轉歸

是有效的機體免疫應答結果時間HBsAg清除/血清學轉換Huietal.,AASLD2005#1291B細胞T細胞第十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日NICEguideline2013.LiawandChuLancet2009,TsengTC,KaoJH.JGastroenterol.2012自然史證實慢乙肝長期緩解依賴免疫控制免疫耐受期免疫清除期免疫控制期免疫逃逸期時間（年）肝硬化風險肝硬化風險HBeAg(+)HBeAg(-)/HBeAb(+)HBsAg(lgIU/ml)5.05.04.53.0-4.04.44.01.5-2.5-3.04.03.4第十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日持久免疫控制的臨床表現：停藥后持久的HBVDNA抑制停藥后持久的HBeAg血清學轉換停藥后持久的HBsAg定量低水平甚至清除第十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日HBeAg血清學轉換顯著改善長期預后治療開始后時間(年)存活患者7234561P=0.0181.00.20未獲得HBeAg血清學轉換的患者獲得HBeAg血清學轉換的患者前瞻性研究，103例HBeAg陽性慢乙肝患者接受干擾素治療，平均隨訪50±19.8月vanZonneveldetal.Hepatology2004.LinSMetal.JHepatol2007.血清學轉換(IFN治療組)P=0.023肝硬化累計發生率%)未發生血清學轉換(未治療組)未發生血清學轉換(IFN治療組)血清學轉換(未治療組)18161412108642020103040500隨訪(年)接受(n=233)或未接受(n=233)

IFN-α治療的HBeAg陽性慢乙肝患者，累積隨訪15年P=0.065P=0.031第十四頁，共二十八頁，2022年，8月28日15越早實現HBeAg血清學轉換

肝硬化、肝癌發生風險越低每年發生率483例自發性

HBeAg血清學轉換者接受平均11.5(1.0–27.0)年隨訪，比較發生HBeAg血清學轉換時不同年齡者的肝硬化、肝癌發生率ChenYC,etal.,Hepatology2010;51:435-444.肝硬化

肝癌0-3031-40>4010.0%8.0%6.0%4.0%2.0%0.0%0.2%1.0%4.2%0.1%0.2%0.6%發生HBeAg血清學轉換時的年齡：3/2185/1994/666/21822/19922/66第十五頁，共二十八頁，2022年，8月28日2,688例臺灣慢乙肝患者，隨訪14.7年(ERADICATEB研究)低HBVDNA且HBsAg定量低水平者肝癌發生率最低ChanHL.Gastroenterology2012HBVDNA<2000IU/mLHBsAg≥1000IU/mLHBVDNA<2000IU/mLHBsAg<1000IU/mL第十六頁，共二十八頁，2022年，8月28日12..ChenCJetal.JAMA2006;295(1):65-73.OccupationalMedicine2011;61:531–540.Liaw,etal.Lancet2009免疫控制是慢乙肝實現

臨床治愈的關鍵治療期間HBVDNA抑制停藥后持久HBeAg血清學轉換停藥后持久HBsAg清除臨床治愈慢乙肝完全緩解，長期結局改善?疾病長期緩解HBsAg清除率高需長期治療理想的治療終點可接受的治療終點滿意的治療終點**歐洲肝病研究學會（EASL）慢性乙型肝炎治療指南指出，滿意的治療終點為停藥后持久的病毒學和生化學應答以及HBeAg血清學轉換;?肝硬化、失代償性肝病與肝細胞癌的風險降低HCC發生率持久免疫控制0.02%/年<0.1/年%0.1%/年第十七頁，共二十八頁，2022年，8月28日內容慢乙肝理想治療終點：臨床治愈免疫控制是實現慢乙肝臨床治愈的關鍵聚乙二醇干擾素是獲得免疫控制的首選治療方案第十八頁，共二十八頁，2022年，8月28日拉米夫定治療使抗病毒

T細胞功能短暫恢復BoniC,etal.JClinInvest1998.BonicC,etal.JHepatol2003.12例LAM治療的HBeAg陽性CHB患者縱向分析LAM治療前6個月、治療12個月、治療后6個月患者的免疫應答TcellfrequencyHBVDNApg/mlweeks第十九頁，共二十八頁，2022年，8月28日恩替卡韋治療短暫影

響Treg/Th17比率ZhangJY,etal.PlosOne.2010..9例HBeAg陽性患者接受恩替卡韋單藥治療12個月縱向分析Tregs與Th17細胞的比例和HBV特異性IL-17量第二十頁，共二十八頁，2022年，8月28日替比夫定治療中CD4、CD8應答ChenY,eta./AntiviralResearch.2011.A1,A2：替比夫定治療完全應答(HBeAg血清學轉換，ALT復常)者；B1,B2：替比夫定治療部分應答(治療期間HBVDNA和ALT復發，或未出現HBeAg血清學轉換)者；C1,C2：替比夫定無應答(無病毒學或血清學應答)者前瞻性研究，51例CHB患者，接受LdT治療52周，檢測T淋巴細胞對病毒水平和抗病毒治療的反應第二十一頁，共二十八頁，2022年，8月28日核苷（酸）類似物治療的

免疫機制與結果NA治療HBVDNA免疫負調控免疫功能短暫恢復PD-1,Lag3,Tim3,CTLA4.IL-10,TGFβ,CD8核苷（酸）類似物作用靶點單一，通過對HBVDNA的抑制實現對免疫負調節的改善，使免疫功能短暫恢復停藥治療期間HBsAg免疫功能短暫恢復NA治療無法實現對宿主免疫的持續改善第二十二頁，共二十八頁，2022年，8月28日23干擾素與NA治療的機制存在差異MichailidisE,KirbyKA,HachiyaA,etal.Antiviraltherapies:focusonhepatitisBreversetranscriptase.IntJBiochemCellBiol2012;44:1060–71.PerrilloRP.OverviewoftreatmentofhepatitisB:keyapproachesandclinicalchallenges.SeminLiverDis2004;24(Suppl.1):23–9.第二十三頁，共二十八頁，2022年，8月28日干擾素治療上調T細胞應答Chisari.AmJPath.2000;156(4):1117-1132.刺激來源于攜帶病毒蛋白合成肽的感染患者外周血單核細胞檢測殺傷自體Epsten-Barr病毒轉化B細胞的擴展T細胞第二十四頁，共二十八頁，2022年，8月28日PEG-IFN治療增強NK細胞應答MiccoL,etal.JHepatol.201219例HBeAg陰性CHB患者，開始標準療程的PegIFNα-2a（180μg/周）治療。于PegIFN治療前、治療中和治療后檢測外周血單個核細胞第二十五頁，共二十八頁，2022年，8月28日與核苷(酸)類似物相比，PEG-IFN

治療提高患者HBV特異性T細胞應答12例接受NA治療的患者在HBVDNA不可測后加用PEG-IFN治療加用PEG-IFN治療后HBV特異性CD4T細胞較基線上升，8周時達峰值2例患者加用PEGIFN治療后HBsAg水平持續下降，實現HBsAg血清學轉換Abstract:1857SprinzlMFetal,AASLD2012P=0.0195CD4T細胞(%)第二十六頁，共二十八頁，2022年，8月28日CD8+CD8+GrB+CD8+IFNγ+TangTJ,etal.JHepatol.43(2005)45-52PEG-IFN治療期間HBsAg血清學轉換者CD8+T細胞反應強烈HBsAg+HBeAg+/抗-HBe-1.00E+10HBVDNAgeq/mL600HBsAg-HBeAg-/抗HBe+CD8細胞/1000白細胞0481216202428323640