免疫學主要組織相容性復合體及其編碼分子第一頁，共六十六頁，2022年，8月28日目的要求一、掌握MHC、HLA的概念。二、掌握人類HLA復合體定位及結構、遺傳特征.三、掌握HLAⅠⅡ類分子結構、組織分布及其功能。四、掌握MHC的生物學功能。五、了解HLA在醫學上的意義。第二頁，共六十六頁，2022年，8月28日第三頁，共六十六頁，2022年，8月28日Howalikeareyouandme?Transplantation?第四頁，共六十六頁，2022年，8月28日

人體器官發生病變或功能障礙后，能否象機器零件壞了更換零件一樣，更換一個器官？這是人類自古以來的一種夢想，最早的傳說是公元前300年，我國春秋戰國時期的名醫扁鵲兩個陰盛和陽盛的病人互換了心臟，恢復了陰陽平衡。第五頁，共六十六頁，2022年，8月28日WeareTWINSWeareidealfortissueexchange第六頁，共六十六頁，2022年，8月28日20世紀50年代美國科學家Murray第一個在同卵孿生子之間進行腎移植獲得成功，獲得了1990年諾貝爾醫學獎。MurrayMHC系統的應用：今天，器官移植已獲得了長足發展，已成為治療相應器官嚴重功能障礙及終末期病變的重要手段。第七頁，共六十六頁，2022年，8月28日

主要組織相容性抗原系統的發現：GeorgeD.Snell1930s發現腫瘤細胞在同系小鼠體內可以長期生存，但在不同品系的小鼠體內不能生存。非腫瘤細胞也具有相同的特點。第八頁，共六十六頁，2022年，8月28日存活A排斥BStrainaStrainaStrainaStrainb第九頁，共六十六頁，2022年，8月28日1980諾貝爾生理或醫學獎獲得者：第十頁，共六十六頁，2022年，8月28日組織相容性（histocompatibility）是指在不同個體之間進行組織器官移植時，受體和供體雙方相互接受的程度。若移植物能被受體“容忍”或“相容”，則不被排斥而在受體體內存活，移植成功；反之，若不能容忍或不相容，則出現移植物被排斥或移植物抗宿主反應，器官的移植亦告失敗。

第十一頁，共六十六頁，2022年，8月28日組織相容性抗原（histocompatbilityantigen）或移植抗原（transplantationantigen）：導致移植排斥反應的抗原。在哺乳動物中具有復雜的組織相容性抗原，統稱組織相容性抗原系統。主要組織相容性抗原:在眾多的組織相容性抗原系統中，能引起強烈而迅速排斥反應的，在移植排斥中起決定性作用的抗原，稱為主要組織相容性抗原。

第十二頁，共六十六頁，2022年，8月28日

主要組織相容性復合體（majorhistocompatibilitycomplex，MHC):

編碼主要組織相容性抗原的基因群,是存在于細胞染色體上的一組緊密連鎖的基因群。MHC在不同物種動物中的名稱不同，其中小鼠的MHC稱為H-2基因或H-2基因復合體，編碼產物稱H-2抗原。

人類主要組織相容性抗原通常稱為人類白細胞抗原（HLA,humanleukocyteantigen）。人類MHC即編碼HLA的基因稱為HLA基因或HLA基因復合體，對應的編碼產物（抗原）稱為HLA分子或HLA抗原。第十三頁，共六十六頁，2022年，8月28日MHC或HLA復合體MHC分子或HLA分子需要區分的概念：第十四頁，共六十六頁，2022年，8月28日需要注意的是：MHC的生物學功能并非主宰移植物排斥，主要是其產物提呈抗原肽而激活T細胞，在啟動特異性免疫應答中起重要作用。第十五頁，共六十六頁，2022年，8月28日內容簡介1.MHC結構及多基因特性2.MHC的多態性3.MHC分子和抗原肽的相互作用5.HLA和臨床醫學4.MHC的生物學功能第十六頁，共六十六頁，2022年，8月28日第一節MHC的結構及其多基因特征

免疫功能相關基因Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達產物--HLA分子

經典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因第十七頁，共六十六頁，2022年，8月28日1.小鼠的MHCH-2：17p，長約1500Ⅰ類基因：K、D、LⅡ類基因：Aa、Ab、Ea、Eb分別編碼A、A、E、E四條肽鏈，組成I區。Ⅲ類基因主要編碼血清補體成分。一、經典的MHCⅠ類和Ⅱ類基因第十八頁，共六十六頁，2022年，8月28日HLA：

6p21.31

，長約3600kb2.人的MHCRINGDPDMLMP2LMP7DQDRB2A2B1A1ABTAP1TAP2B2A2B3B1A1B*AClassIIClassIIIClassI第六對染色體ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH第十九頁，共六十六頁，2022年，8月28日⑴經典的HLA-I類和II類基因

HLA-Ⅰ類基因集中于遠離著絲點的位置，包括B、C、A三個座位，產物為HLA-I類分子。編碼Ⅰ類分子異二聚體中的重鏈成分，輕鏈2微球蛋白（2-m）的編碼基因位于15號染色體。ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCAEFMICGH第二十頁，共六十六頁，2022年，8月28日⑴經典的HLA-I類和II類基因HLA-Ⅱ類基因位于復合體中近著絲點一端，包括DP、DQ、DR三個亞區，產物為HLA-Ⅱ類分子。HLA第6號染色體BABCABBABABfC2BADPDQDRC4第二十一頁，共六十六頁，2022年，8月28日ClassIIClassIIIClassIDPDQDRC4BC4AB1C2HSPTNFBCADEF⑵HLA-III類基因與免疫功能相關的基因，如補體C4、C2、B因子以及TNF-a和TNF-β（淋巴毒素）的基因等。第二十二頁，共六十六頁，2022年，8月28日二、Ⅰ類和Ⅱ類基因的表達產物

－HLA分子

I和II類MHC分子均由一條α鏈和一條β鏈非共價結合而成。

α鏈均為跨膜蛋白，MHC-I的β鏈是可溶性的2m

，II類分子的β鏈為跨膜蛋白。從功能上可以將MHC分子分為⑴抗原肽結合單位，⑵Ig樣單位，⑶跨膜單位，⑷胞內區。第二十三頁，共六十六頁，2022年，8月28日肽結合區：1+2構成功能區,結合抗原肽。Ig樣區：

3與2m組成3：與IgC區有同源性，

MHC-I類分子與CD8類分子結合的部位2m

：維持天然構型及其分子表達跨膜區：錨定作用。胞漿區：與細胞內外信號傳遞有關。1.HLAI類分子第二十四頁，共六十六頁，2022年，8月28日MHC-I類分子的結構結合多肽結合CD8第二十五頁，共六十六頁，2022年，8月28日HLA-Ⅰ類分子-抗原肽復合物的三維圖第二十六頁，共六十六頁，2022年，8月28日分布HLAI類分子廣泛分布于人體所有有核細胞表面，包括血小板和網織紅細胞。在外周血白細胞、淋巴結和脾臟中的淋巴細胞上密度最高。在神經細胞，成熟紅細胞和滋養層細胞表面不表達。第二十七頁，共六十六頁，2022年，8月28日2.HLA-Ⅱ類分子肽結合區：1+1結合抗原肽Ig樣區：2+22與CD4類分子結合。跨膜區：錨定作用。胞漿區：參與胞內外跨膜信號的傳遞。第二十八頁，共六十六頁，2022年，8月28日MHCII類分子的結構結合多肽結合CD4第二十九頁，共六十六頁，2022年，8月28日HLA-Ⅱ類分子-抗原肽結合區的三維圖第三十頁，共六十六頁，2022年，8月28日分布HLAⅡ類分子主要表達于B細胞、單核巨噬細胞、樹突狀細胞等APC及活化的T細胞表面。I類和Ⅱ類抗原主要分布在細胞表面，Ⅲ類抗原均分布于血清中。第三十一頁，共六十六頁，2022年，8月28日HLA-I類分子和II類分子及其編碼基因的結構HLA-I類分子HLA-II類分子第三十二頁，共六十六頁，2022年，8月28日HLA抗原類別Ⅰ類（A、B、C）Ⅱ類（DR、DQ、DP）

肽結合域α1+α2

α1+β1

組織分布所有有核細胞表面APC，活化的T細胞功能識別和提呈內源性抗原肽,與CD8結合,限制CTL的識別識別和提呈外源性抗原肽，與CD4結合，限制Th的識別HLAⅠ類分子和HLAⅡ類分子的比較第三十三頁，共六十六頁，2022年，8月28日三、免疫功能相關基因構成MHC復合體的另一類基因稱為免疫功能相關基因，此類基因的產物一般不能和抗原肽形成復合物，故不能直接提呈抗原，但在固有性免疫應答及免疫調節中發揮重要的作用。第三十四頁，共六十六頁，2022年，8月28日（一）血清補體成分編碼基因屬于經典的HLAⅢ類基因，表達的產物為C4B、C4A、Bf、和C2。（二）抗原加工提呈相關基因類型功能PSMBTAP基因內源性Ag加工轉運TAP相關蛋白基因HLAⅠ類分子組裝HLA-DM促加工的外源性Ag與HLA-Ⅱ類分子結合HLA-DO負調節HLA-DM第三十五頁，共六十六頁，2022年，8月28日1.HLA-E基因

在羊膜和滋養層細胞表面高表達(尤其是孕早期)，是NK細胞的CD94／NKG2家族的專一性配體，與抑制性受體結合的親和力明顯高于激活性受體,抑制NK細胞的活化可能在病毒逃避免疫監視和母胎耐受形成中起十分重要的作用。（三）非經典Ⅰ類基因2.HLA-G結構與經典的HLA-A2高度同源，主要分布在滋養層細胞，其受體為NK細胞表面的KIR家族的某些成員，在母胎耐受中發揮作用。第三十六頁，共六十六頁，2022年，8月28日（四）炎癥相關基因1.腫瘤壞死因子基因家族：包括TNF、LTA和LTB三個座位，其產物參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤免疫應答。2.轉錄調節基因或類轉錄因子基因家族包括類Ⅰ-κB基因，參與調節NF-κB的活性，這一家族還有B144基因、鋅指基因ZNF173和ZNF178。3.MHCⅠ類相關基因（MIC）家族MIC是NK細胞活化性受體NKG2的配體。4.熱休克蛋白家族其產物參與炎癥和應激反應，并作為分子伴侶在內源性抗原的加工提呈中發揮作用。第三十七頁，共六十六頁，2022年，8月28日第三十八頁，共六十六頁，2022年，8月28日第二節MHC的多態性多態性（polymorphism）：指同一個基因座位上存在多個等位基因（allele）。一多態性的基本概念

對于某一個基因座位，一個個體最多只能有兩個等位基因，分別出現在來自父母方的同源染色體上。

位于一對同源染色體上對應位置的一對基因稱為等位基因。由于群體中的突變，同一座位所可能出現的基因系列稱為復等位基因，這是HLA高度多態性的最主要原因。第三十九頁，共六十六頁，2022年，8月28日等位基因（allele）和復等位基因(multiplealleles)

位于一對同源染色體上對應位置的一對基因稱為等位基因（allele）；由于群體中的突變，同一座的基因系列稱為復等位基因。A5A10B40B16A1A2B8B35甲（6#）乙（6#）在體細胞兩條染色體上的組合稱為基因型，其表達的HLA抗原特異性型別稱為表型。第四十頁，共六十六頁，2022年，8月28日HLA基因座位的等位基因ABCDRB1DRB347880525652723第四十一頁，共六十六頁，2022年，8月28日共顯性表達(codominance)一對等位基因同為顯性稱為共顯性。HLA復合體中每一個等位基因均為共顯性，從而大大增加了人群中的HLA表型的多樣性。因此除了同卵雙生者外，無關個體間HLA型別完全相同的可能性極小。A2A10B40B16A1A2B8B35HLA分子：A1，A2，B8，B35A個體AB個體BHLA分子：A2，A10，B40，B16第四十二頁，共六十六頁，2022年，8月28日多態性是一個群體的概念，指一個基因座位存在兩種以上等位基因，在群體中可以編碼多種抗原分子多基因性是指

復合體由多個位置相鄰的基因座位所組成,編碼產物具有相同或相似的功能。多態性和多基因性的區別：

多態性：著重于群體中各座位等位基因的變化；多基因性：著重于同一個體中MHC基因座位的變化。第四十三頁，共六十六頁，2022年，8月28日HLA基因系統的命名例:HLA-DRB1*1102基因座位等位基因第四十四頁，共六十六頁，2022年，8月28日二、連鎖不平衡和單元型連鎖不平衡：基因頻率：群體中某一特定等位基因在該基因座中所有等位基因總數中所占的比率。HLA－DRB1：15.6％HLA－DQB1：21.9％理論上兩個基因同時出現：15.6％×21.9％＝0.034，但實際檢測的結果是11.3％連鎖不平衡：分屬兩個或兩個以上基因座位的等位基因，同時出現在同一染色體上的幾率高于隨機出現的頻率。第四十五頁，共六十六頁，2022年，8月28日

單元型（haplotype）：指染色體上MHC不同座位等位基因的特定組合。A1A2B8B35單元型A1、B8/A2、B35單元型（haplotype）第四十六頁，共六十六頁，2022年，8月28日第四十七頁，共六十六頁，2022年，8月28日三、HLA多態性的產生及意義多態性主要為經典的Ⅰ類基因和Ⅱ類基因，其產物主要與抗原提呈有關。HLA多態性的產生是變異和自然選擇的共同結果。HLA多態性賦予種群極大的應變能力，使之能對付多變的環境和各種病原體的侵襲。但同時也為器官移植尋找HLA匹配的供體帶來困難。第四十八頁，共六十六頁，2022年，8月28日第四十九頁，共六十六頁，2022年，8月28日第五十頁，共六十六頁，2022年，8月28日第三節MHC分子和抗原肽的相互作用MHC以其產物結合抗原肽并提呈給TCR識別，必然涉及到MHC分子和抗原肽的相互作用。兩類MHC分子是如何結合抗原的，其結合和提呈的抗原肽有何區別呢？一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎第五十一頁，共六十六頁，2022年，8月28日Ⅰ類分子：凹槽兩端封閉，接納的Ag肽短,8-10aa；Ⅱ類分子：凹槽兩端開放，接納的Ag肽長，13～17個aa1、Ag結合槽MHCI類分子結合的多肽長度約為8-10氨基酸MHCI和MHCII類分子的抗原結合槽b2-Ma-chainPeptidea-chainb-chainPeptideMHCII類分子結合的多肽長度為13-17以上氨基酸第五十二頁，共六十六頁，2022年，8月28日2、結合部位錨定位：Ag肽鏈上與凹槽結合的特定部位錨定殘基（anchorresidue）:錨定位上被結合的氨基酸殘基能夠和同一類MHC分子結合的抗原肽,都含有9肽共同基序(consensusmotif),其錨定位和錨定殘基往往相同或相似。第五十三頁，共六十六頁，2022年，8月28日二、抗原肽和MHC分子相互作用的特點

專一性：特定MHC分子可憑借其所需要的共同基序選擇性地結合抗原肽，不同的MHC分子可以提呈同一抗原的不同的表位，使不同個體（MHC不同）對同一抗原的應答強度有所區別。第五十四頁，共六十六頁，2022年，8月28日

共同基序中x氨基酸，其順序和結構可以變化；

MHC分子要求的錨定殘基不止一種；不同MHC分子接受的抗原肽可以具有相同的基序。

包容性：一種類型的MHC分子識別一群具有特定基序的肽段。第五十五頁，共六十六頁，2022年，8月28日第四節MHC的生物學功能1.T細胞以其TCR實現對抗原肽和MHC分子的雙重識別，CD8+CTL細胞識別MHCI類分子提呈的內源性抗原肽，CD4+Th細胞識別MHCII類分子提呈的外源性抗原肽，形成T細胞在抗原識別和發揮效應中的MHC限制性。2.MHC分子參與構成自身免疫性、對非己MHC抗原的應答，參與T細胞在胸腺中的分化和選擇。3.MHC是疾病易感性個體差異的主要決定者。4.MHC參與構成種群基因結構的異質性。一、作為抗原提呈分子參與適應性免疫應答第五十六頁，共六十六頁，2022年，8月28日T細胞識別抗原肽的同時還要識別特定類別的自身MHC分子而發揮免疫學效應稱MHC限制性。第五十七頁，共六十六頁，2022年，8月28日

二、作為調節分子參與固有免疫應答MHC中免疫功能相關基因參與對非特異性免疫應答的調控，主要表現在以下三方面：經典的Ⅲ類基因編碼補體成分，參與補體反應和免疫性疾病的發生。非經典Ⅰ類基因和MIC基因產物以不同親和力結合激活性或抑制性受體，調節NK細胞和部分殺傷性細胞的活性。炎癥相關基因參與炎癥反應和應激反應。第五十八頁，共六十六頁，2022年，8月28日第五節HLA與臨床醫學供受體間HLA的相似性越強，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配對關系順序為同卵雙生>同胞兄妹>近親>遠親>無親緣者。在腎移植中，各位點座位配合的重要性依次為HLA-DR、HLA-B、HLA-A一、HLA與器官移植第五十九頁，共六十六頁，2022年，8月28日目前公認的規律：①供者與受者在HLA-A和HLA-B相配的位點數越多，移植物存活率越高，②HLA-DR是否匹配十分重要，如果HLA-DR匹配，HLA-DQ多能匹配，因為HLA-DR和HLA-DQ有很強的連鎖不平衡。通常不作HLA-