補體系統41補體（complement，C）是存在于人或脊椎動物血清與組織液中的一組具有酶活性的蛋白質，是抗體發揮溶細胞作用的必要補充條件，故稱為補體。由近40種可溶性蛋白質和膜結合蛋白組成的多分子系統，故稱為補體系統。第一節概述在機體的免疫系統中擔負抗感染和免疫調節作用,并參與免疫病理反應。補體是天然免疫（Innateimmunity）的重要組成部分。一、補體系統的組成及理化性質補體的分類：

補體固有成分補體調節蛋白補體受體C1~C9,B、D因子MBL、絲氨酸蛋白酶C1INH、C4BP、H、I、S蛋白、血清羧肽酶、P因子等、MCP（膜輔助蛋白）,DAF（衰變加速因子),HRP(同源限制因子)C1qR、C3b/C4bR(CRI)、3dR(CRII)、H因子受體、C3a和C5a受體等1、補體固有成分的組成、命名、生成部位和理化特征1）參與經典途徑活化的補體固有成分按其發現的先后分別命名為C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8和C9，其中C1由C1q、C1r和C1s三個亞基組成。2）參與旁路途徑活化的補體固有成分由B、D、P、H、I因子和C3、C5~C9組成。3）

MBL途徑成分：

MBL(mannose-bindinglectin,MBL)，MASP（MBL-Associatedserineproteinase),C4,C2,C3,C5-C94）補體固有成分是由肝細胞、巨噬細胞、腸粘膜上皮細胞和脾細胞等合成的糖蛋白，多數為β球蛋白，少數幾種為α或γ球蛋白，含量約占血清球蛋白總量的10%，其中C3含量最高、D因子含量最低。5）固有成分間的分子量差異較大，其中C1q最大、D因子最小。6）對熱不穩定，56°C、30min即被滅活，0~10°C條件下活性只能保持3~4d。7)

多種理化因素如射線、機械振蕩、酒精、膽汁和某些添加劑等均可破壞補體。2.補體調節蛋白

根據其功能命名，如C1q抑制物、C4結合蛋白等。3.補體受體

以其結合對象來命名，如C1qR、C5aR。4.補體活化的裂解片段

一般在該成分的符號后加小寫字母表示，如C3a、C3b。具有酶活性的成分或復合物在其符號上加一橫線表示，如C1，C3bBb，已失活的補體成分則在其符號前冠以“i”表示，如iC3b。

豚鼠第二節補體系統的激活補體系統的激活是在某些激活物質的作用下，各補體成分按一定順序，以連鎖的酶促反應方式依次活化，并表現出各種生物學活性的過程，故亦稱為補體級聯（complementcascade）反應。（一）經典激活途徑（classicalpathway）（二）旁路途徑（alternativepathway）（三）MBL（mannan-bindinglectin）途徑（四）補體活化的共同末端效應（膜攻擊階段)一、經典激活途徑1.主要激活物質

特異性抗體（IgG或IgM）與抗原結合形成的免疫復合物（IC），其次，具有Clq受體的某些RNA病毒、核酸、粘多糖、肝素和魚精蛋白等，均可與Clq結合，產生激活補體效應。

2.參與的固有成分

C1（C1q、C1r、C1s）~C4Fab段Fc段暴露的C1q結合位點IgG分子結合抗原前后的構象變化C1q結合位點被屏障結合抗原之前結合抗原之后

CH1

CH2IgMCH3區，IgGCH2區

C1分子的結構和功能C1q為18條肽鏈組成的膠原蛋白樣分子，3條肽鏈一組形成6個亞單位。C1r，C1s均為單鏈血清蛋白酶。在鈣鎂離子參與下，一分子C1q與2分子C1r和2分子C1s形成復合物。C1是經典途徑活化的始動分子。C1q分子的C端球形結構是與Ig上的補體結合位點相結合的部位，它的啟動可使C1r構型改變，成為具有活性的C1r并誘導C1s的活化，成為具有酯酶活性的C1s，在Mg2+存在下可啟動補體活化的經典途徑。C1qC1qr2s2

C1r

C1s

<40nm

抗原抗體

抗原

補體活化的經典途徑一個C1q分子必須同時與兩個以上的Fc段結合，才能使其構象發生變化，繼而使C1r和C1s活化，啟動補體活化的經典途徑。AgAb復合物C1qC1r、C1s活化C1形成3.激活過程（1）識別階段C1識別免疫復合物形成C1酯酶的階段識別階段:C1(C1q)與IC中Ig分子的補體結合位點結合，至C1（酯酶）形成。（2）活化階段C1s作用于后續成分,至形成C3轉化酶和C5轉化酶

形成具有酶活性的C3轉化酶（C4b2b）和C5轉化酶（C4b2b3b）。C4---→C4a+C4b↑C1s↓C2--→C2a+C2b↓--→C4b2b(C3轉化酶)→↑C4b2b3b(C5轉化酶)↓↑C3-----→C3b+C3aC4的分子結構、裂解片段和功能

C4為3肽鏈結構，分別為α

β

γ鏈。

C4是C1的作用底物之一

C4C4a

C4bＣ４結構圖chainchain參與C3和C5轉化酶的形成C3的分子結構、裂解片段和功能

C3為2肽鏈結構，分別為α

β

鏈三條激活途徑的匯合點，起樞紐作用C3為血清中含量最高的補體成分Ｃ３結構圖參與C3和C5轉化酶的形成過敏毒素Ag+AbAgAb復合物C1qrsC1qrsC4C4aC4bC2C4b2C2aC4b2bC3C3bC3aC4b2b3b補體經典激活途徑示意圖經典途徑的特點

1、抗原抗體特異結合活化補體

2、反應順序為C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C93、產生3個轉化酶：C1酶,C3轉化酶，C5轉化酶

4、產生3個過敏毒素（Anaphylatoxin）C3a,C4a,C5a；1個補體激肽C2a二、旁路激活途徑不經C1、C4、C2，由C3、B因子、D因子等參與的補體激活過程。是最早出現的補體活化途徑，是抵御微生物感染的非特異性防線。1.主要激活物質

不依賴抗體，由微生物和外源異物直接激活C3。如革蘭氏陰性菌的內毒素，革蘭氏陽性菌的肽聚糖，細菌，真菌和酵母菌多糖、葡聚糖，磷壁酸，病毒及病毒感染的細胞，某些蛋白水解酶，IgA、IgG4的聚合物等。

（為補體激活提供接觸面及保護性環境）2.參與的固有成分

C3，B、D、P、H、I、DAF、MCP、CR1等因子

3.激活過程天然C3分子與水分子形成C3（H2O）C3（H2O）Bb起始C3轉化酶

B因子Mg2＋D因子BbBa易被H、I因子滅活C3起始C3轉化酶C3b絕大多數在液相失活，少數與附近的膜表面結構共價結合①結合于自身組織細胞表面的C3b，可被多種調節蛋白降解、滅活；②結合于“激活物”表面的C3b，不能被滅活且與B因子結合，結合的B因子被D因子裂解為Ba、Bb，Bb仍與C3b結合，形成C3bBb（旁路途徑C3轉化酶）；③部分C3b與C3bBb復合物結合為C3bBb3b（旁路途徑C5轉化酶）；旁路途徑激活的特點：

1、天然活化，多糖類物質可促進其活化；2、

含有一個C3活化的正反饋調節環路，是補體效應的重要放大機制；

3、

產生C3轉化酶和C5轉化酶；4、C1，C4和C2不參與，C3、B因子、D因子、P因子等參與；

5、在機體早期抗感染免疫中起作用；三、MBL途徑（甘露糖結合凝集素

mannose-bindinglectin，MBL）

不依賴抗體、抗原抗體復合物（免疫復合物）的形成和C1的參與。類似于經典途徑。1.主要激活物

含N-氨基半乳糖或甘露糖基的病原微生物2.參與的固有成分

C4、C2、C33.經MBL（Mannosebindinglectin）和MASP（MBLassociatedserineprotease）活化C4和C2,C3無C1的參與MBL是一種鈣依賴性糖結合蛋白，屬凝集素家族，可識別和結合病原微生物表面的甘露糖（mannose）、巖藻糖（fucose）和N-乙酰葡糖胺（N-acetyl-glucosamine，GlcNAc）等糖結構。正常血清中MBL水平極低，急性期反應時其水平明顯升高。MBL為六聚體，與C1q分子結構類似，但二者并無氨基酸序列上的同源性。MBL首先與病原微生物的糖類配體結合，隨后構象發生改變，激活與之相連的MBL相關的絲氨酸蛋白酶（MBLassociatedserineprotease，

MASP）。激活過程病原微生物感染早期M和中性粒細胞產生IL-1、IL-6、TNF

引起機體急性期反應

誘導肝臟產生MBL等急性期蛋白MBL直接識別結合病原微生物表面的N－氨基半乳糖或甘露糖殘基，并發生構型改變活化MASP1、MASP2

活化的MASP2（類似經典途徑C1酯酶）裂解C4和C2形成經典途徑的C3轉化酶

活化的MASP1直接裂解C3生成C3b，參與旁路途徑。

四、補體活化的共同終末效應（膜攻擊階段）

上述三途徑均產生C5轉化酶，啟動補體系統的終末成分（C5、C6、C7、C8、C9）的活化，并形成具有溶細胞效應的膜攻擊復合物（membraneattackcomplex，MAC），導致靶細胞的溶解。補體激活形成C5轉化酶裂解C5

系列的連接反應

形成C5b~C9n復合物（membraneattackcomplex，MAC）

損傷胞膜細胞崩解。C5轉化酶C5C6C7C8C9C5bC5b6C5b67C5b6789n（MAC）

C5aC5b結合于細胞表面，并可依次與C6、C7結合，所形成的C5b67復合物插入漿膜脂質雙層中，進而與C8呈高親和力結合，形成C5b678。該復合物可牢固地附著于細胞表面，但其溶細胞能力有限。附著于胞膜表面的C5b～8復合物可與12～15個C9分子聯結成C56～9，即MAC。電鏡下可見這種C9多聚體的特征性結構：中空的多聚C9（poly-C9）插入靶細胞脂質雙層膜，形成內徑為10nm的小孔。MAC的效應機制：

MAC在胞膜上形成小孔，使得小的可溶性分子、離子以及水分子可自由透過胞膜，但蛋白質之類的大分子卻難以從胞漿中逸出，最終導致胞內滲透壓降低，細胞溶解。此外，末端補體成分插入胞膜，可能使致死量鈣離子被動向胞內彌散，并最終導致細胞死亡。

補體是一種相對獨立的天然免疫防御機制，三條激活途徑出現的順序是：旁路途徑MBL途徑經典途徑

第三節補體激活過程的調節補體系統的激活必需在適度調節的情況下進行，才能發揮正常的生理學作用。補體激活失控，則消耗大量補體，導致機體抗感染能力下降，而且會使機體發生劇烈炎癥反應或造成自身組織細胞的損傷。補體活化途徑的調節主要包括（一）補體自身衰變的調節（二）補體調節因子的作用（一）自身衰變的調節

C3轉化酶和C5轉化酶均易衰變失活，游離的C4b、C3b、C5b也易失活。補體激活過程中產生的某些中間產物極不穩定，成為級聯反應的重要自限因素。（二）調節因子的作用1、C1抑制分子（C1INH）

是血漿糖蛋白，可與活化的C1r和C1s結合，使其失去酶解正常底物的能力,并能有效地解聚與IC結合的C1大分子。

結合活化的C1rC1s，使其失去正常酶解底物C4和C2的功能.

2、C4bp的抑制作用（C4BindingProtein)

結合C4b，抑制C4b與C2的結合，阻止C3轉化酶的組裝；促進I因子對C4b的裂解作用.3、I因子的抑制作用（FactorI）

I因子具有絲氨酸蛋白酶活性裂解C4b、C3b。裂解C3b為iC3b和C3f,繼而裂解iC3b為C3c和C3dg

裂解C4b為C4c和C4d4、H因子的作用（factorH)能與C3b結合，抑制旁路途徑C3轉化酶（C3bBb）作為I因子的輔助因子（Cofactor）水解C3b為iC3b和C3f5、過敏毒素滅活劑（AI）可去除C3a、C4a、C5a末端的精氨酸殘基，喪失過敏毒素活性。6、膜輔助蛋白（MCP）

促進I因子介導的C3b裂解。7、衰變加速因子（DAF）

可同C2競爭與C4b的結合。8、Ｓ蛋白的作用

結合Ｃ5b67,阻止膜攻擊復合物的形成9、C8結合蛋白可干擾C9與C8結合，阻止MAC形成。10、膜反應性溶解抑制物（MIRL）即CD59，可阻礙C7、C8與C5b6復合物結合，從而抑制MAC形成。

第四節補體受體表達于細胞表面能與某些補體成分或補體片段特異性接合的糖蛋白分子。補體系統激活后所產生的一系列生物效應大多是通過補體受體介導的。補體受體對補體活化也可產生調節作用。不同類型的細胞可具有不同的補體受體。1、CR1(CD35)

單鏈膜結合蛋白

C3b/C4b受體，結合C3b，C4b

主要存在于紅細胞、中性粒細胞、單核巨噬細胞、B細胞、T細胞、嗜酸性粒細胞、K細胞、腎小球囊細胞等。CR1的功能（1）抑制補體活化CR1與C3b或C4b結合后，可促使C3轉化酶（C3bBb或C4b2b）降解，還可促進I因子對C3b和C4b的裂解作用，起到類似于H因子的作用。（2）清除循環免疫復合物帶有C3b的免疫復合物與紅細胞表面的CR1結合后，隨血液流到肝臟，然后被吞噬清除。（3）調理作用

C3裂解產生出的C3b分子，一端能與靶細胞（或免疫復合物）結合；另一端能與細胞表面有C3b受體的細胞（單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞等）結合，在靶細胞與吞噬細胞之間起到橋染作用，從而促進了吞噬。IgG類抗體借助于吞噬細胞表面的lgG-Fc受體也能起到調理作用；為區別于補體的調理作用而稱其為免疫（抗體）的調理作用。IgM類抗體本身不起調理作用，但在補體參與下才能間接起到調理作用。（4）免疫調節CR1在B細胞發育的早期階段即出現，大約15-50%前B細胞，64-80%的未成熟B細胞和幾乎所有成熟B細胞都有CR1，漿細胞無CR1。CR1對B細胞的分化可能有促進作用。基因敲除實驗證明，CR1基因缺陷小鼠表現為B細胞對TD抗原反應低下，證明CR1對于B細胞功能具有重要作用。2.CR2(CD21)單鏈膜結合蛋白

C3d受體，結合C3d，C3dg，EBVCR2主要存在于成熟B細胞、樹突狀細胞和鼻咽部上皮細胞表面，某些單核細胞、K細胞、胸腺細胞也表達少量CR2。CR2的功能

促進B細胞活化

與CD19、CD81結合成為復合物，作為B細胞活化的輔助受體。

作為EB病毒受體

在人類，CR2是EB病毒的特異性受體，終身潛伏在感染者的B細胞和鼻咽部上皮細胞中。EB病毒是一種多克隆B細胞激活劑，在體外可使正常B細胞轉化成傳代的淋巴母細胞系，與人類的多種惡性腫瘤有關聯。

3.CR3(CD11b/CD18)雙鏈結合iC3b，可促進吞噬及參與炎癥反應。4.CR4(CD11c/CD18)雙鏈

是iC3b的受體，其細胞分布與CR3相同，與CR3具有相似的功能，CD11c為樹突狀細胞的重要標志之一。主要增強Fc受體介導的吞噬作用。5.C3a/C4a受體和C5a受體

介導補體激活的炎癥效應

第五節補體系統的生物學功能一、溶菌、溶細胞作用補體系統激活后，通過級聯反應可在靶細胞表面形成許多MAC，導致靶細胞溶解。在感染早期，主要通過旁路途徑和MBL途徑，待特異性抗體產生后，主要靠經典途徑來完成。溶菌和細胞溶解效應

補體系統通過經典途徑、旁路途徑或MBL途徑被活化后，可在靶細胞上形成膜攻擊復合物，導致靶細胞的溶解，補體的這一功能在機體的免疫系統中起重要的防御和免疫監視作用，可以抵抗病原微生物的感染，消滅病變衰老的細胞。由于補體的溶細胞效應具有重要生理意義，因而，當某些病人出現先天性或后天性的補體缺陷時，最重要的表現是容易遭受病原微生物的侵襲而出現反復性感染。二、調理

調理作用又稱促吞噬作用，補體和抗體均具有調理作用。在吞噬細胞表面有多種補體受體，如CR1，CR2，CR3等，結合了靶細胞或抗原的補體片段（C3b/C4b)可與吞噬細胞表面的補體受體特異結合，促進兩者的接觸，增強吞噬作用，最終使機體的抗感染能力增強。三、免疫粘附作用

細菌或免疫復合物激活補體、結合C3b/C4b后，可粘附于表面具有相應補體受體（CRI）的RBC和血小板上，形成較大的聚合物，通過血液循環到達肝臟和脾臟，被巨噬細胞吞噬。清除免疫復合物和清除凋亡細胞，達到免疫自穩調理作用C3b/CR1促進吞噬細胞的吞噬調理作用四、促進中和及溶解病毒作用在病毒與相應抗體形成的復合物中加入補體，可明顯增強抗體對病毒的中和作用；而在沒有抗體存在時，補體也可對病毒產生溶解滅活作用。五、炎癥介質作用

C3a和C5a具有過敏毒素作用，可使表面具有相應受體的肥大細胞和嗜堿性粒細胞等脫顆粒，釋放組胺等血管活性物質，引起血管擴張、通透性增強、平滑肌收縮和支氣管痙攣等的作用；

C3a和C5a、C4a對中性粒細胞具有趨化作用，吸引具有相應受體的中性粒細胞和單核吞噬細胞向補體激活的炎癥區域游走和聚集，增強炎癥反應；

C2a、C4a具有激肽樣作用：使小血管擴張、通透性增強、引起炎癥性充血和水腫作用；六、免疫調節作用補體各成分對免疫應答的多個環節進行調節。如：C3參與捕獲、固定抗原，使抗原易被APC處理；C3b與B細胞表面CR1結合，促進B細胞增殖分化為漿細胞等。第五節

補體系統與疾病1.補體缺陷在臨床上偶爾可以見到一些補體先天性缺陷的病人，除了C2缺陷和C1INH缺陷相對較常見外，其它補體成分的缺陷均非常罕見。C1、C2、C4缺陷→易發SLE；C1抑制物缺陷→遺傳性血管神經性水腫；I因子缺陷→嚴重的反復細菌性感染。補體先天性缺陷患者的兩大臨床表現是反復感染和自身免疫病，這也從反面證實了補體在抗感染免疫和免疫調節方面的重要意義。以下