抗氧化應激

糖尿病神經病變病因治療的新靶點

中國人民解放軍總醫院母義明抗氧化應激

糖尿病神經病變病因治療的新靶點中國人民解放軍內容氧化應激是糖尿病并發癥的共同致病機理抗氧化應激是糖尿病神經病變病因治療新靶點奧力寶強效抗氧化奧力寶在糖尿病神經病變治療的循證依據內容氧化應激是糖尿病并發癥的共同致病機理DF-SX0201P#1氧化應激的形成原因SODVitCGSHVitE超氧化物抗氧化劑還原（抗氧化）氧化自由基活性氧簇OH·H2O2NO·α-硫辛酸DF-SX0201P#1氧化應激的形成原因SODVitCG游離脂肪酸線粒體超氧化物生成增加氧化應激糖代謝旁路途徑，信號轉導通路變化細胞因子、炎癥糖尿病及并發癥

β細胞功能障礙大分子損傷高血糖胰島素抵抗DNA脂質蛋白質直接間接氧化應激:為何如此重要?

與糖尿病密切相關內皮細胞功能障礙A.CerielloArterioscler.ThrombVasc.Biol

2004;24;816-823游離脂肪酸線粒體超氧化物生成增加氧化應激糖代謝旁路途氧化應激是糖尿病微血管并發癥的致病機理DrugsoftheFuture.2006;31:503-511

↑PKCβ血管內皮細胞生長因子↓內皮型NO合酶↑內皮素-1↑血管緊張素II↑轉化生長因子β↑膠原↑纖維粘連蛋白↑NADPH↑ROSNa+/K+ATP酶血管通透性新血管生成系膜增生腎小球高濾過軸突變性和脫髓鞘眼病腎病神經病變視網膜病變黃斑水腫、失明腎功能衰竭足病：潰瘍/截肢、心源性猝死高血糖，FFA

氧化應激氧化應激是糖尿病微血管并發癥的致病機理↑PKCβ血管內皮細內容氧化應激是糖尿病并發癥的共同致病機理抗氧化應激是糖尿病神經病變病因治療新靶點糖尿病神經病變治療現狀—不滿意抗氧化應激是糖尿病神經病變病因治療的新靶點奧力寶強效抗氧化奧力寶在糖尿病神經病變治療的循證依據內容氧化應激是糖尿病并發癥的共同致病機理糖尿病神經病變的流行病學中國2型糖尿病防治指南（2007年版）指出：61.8%的2型糖尿病患者并發神經病變發生率與病程和檢查手段相關神經功能詳細檢查：60%～90%的患者均有不同程度的神經病變30%～40%的患者無癥狀吸煙、年齡≥40歲及血糖控制差的糖尿病人中神經病變的發病率更高

糖尿病神經病變的流行病學中國2型糖尿病防治指南（2007年版糖尿病神經病變的治療原則基礎治療：控制血糖血脂對因治療(Pathogenictreatment)抗氧化應激：抗氧化劑1,2（奧力寶?--α-硫辛酸

）神經修復：神經修復劑（彌可保）改善神經營養血管障礙改善代謝對癥治療：改善臨床癥狀止痛劑鎮靜安定藥：抗抑郁藥其他治療D.Ziegler,etal.DiabeticMedicine,2004(21)114–1212005年ADADPN治療指南DiabetesCareSuppl1,Jan831-843,2005糖尿病神經病變的治療原則基礎治療：控制血糖血脂D.ZieDPN：目前的藥物治療滿意度仍然較低僅22.3%的DPN患者對其處方的藥物感到滿意或非常滿意Goreetal.presentedatAmericanDiabetesAssociation64thAnnualScientificSessions患者比例%DPN：目前的藥物治療滿意度仍然較低僅22.3%的DPN患者DNP的病因治療藥物現狀-2008

ADA的最新RCT進展

DiabetesCareV31,Supp2,Feb2008S255-261異常途徑藥物治療目的RCT狀態多元醇通路醛糖還原酶抑制劑神經山梨醇大多因副反應已從RCT撤除依帕斯他僅在日本較多銷售氧化應激α-硫辛酸氧自由基廣泛RCT有效（研究繼續）VitE氧自由基僅一個RCT有效神經缺氧血管舒張劑神經血流僅證實在II期臨床有效（前列腺素類似物，ACEI,ARB,）蛋白激酶C蛋白激酶C-β抑制劑神經血流III期臨床進行中神經節苷酯神經生長因子神經再生無效

DNP的病因治療藥物現狀-2008

ADA的最新RCT進展

2008年ADA指南推薦2008年ADA指南推薦大分子物質糖基化

JournalofthePeripheralNervousSystem.2008;13:112–121.氧化應激是糖尿病神經病變的致病機理—2008年高血糖UDP-N-乙酰葡糖胺氧化應激神經營養障礙離子通道磷酸化MAP激酶活化脫髓鞘基因表達和表型變化施旺細胞多元醇通路己糖胺通路軸突病變糖尿病神經病變神經傳導障礙、感覺運動障礙丙酮醛神經元注：MAP:分裂素原活化蛋白大分子物質糖基化JournalofthePeriph抗氧化應激：糖尿病神經病變病因治療的新靶點中國血糖達標率25%血糖控制不良的患者并發癥發生率更高對糖尿病并發癥發病機制逐步認識抗氧化應激成為糖尿病神經病變病因治療新靶點中國2型糖尿病防治指南，2007抗氧化應激：糖尿病神經病變病因治療的新靶點中國血糖達標率25內容氧化應激是糖尿病并發癥的共同致病機理抗氧化應激是糖尿病神經病變病因治療新靶點奧力寶強效抗氧化奧力寶在糖尿病神經病變治療的循證依據內容氧化應激是糖尿病并發癥的共同致病機理奧力寶-強效氧化應激抑制劑SSCH2CH2CH2CH2CH2CH2COOHCHCH2SHCH2CH2CH2CH2CH2COOHCHSH被組織攝取并轉變為二氫硫辛酸(DHLA),二者均是強抗氧化劑

α-硫辛酸是代謝性抗氧化劑,既有水溶性又有脂溶性，可深入到細胞中的各個部位抗氧化作用奧力寶-強效氧化應激抑制劑SSCH2CH2CH2CH2CH2清除自由基：α-硫辛酸可清除多種自由基，如反應氧簇的OH-、H2O2、1O2和反應氮簇的NO-、-OONO二氫硫辛酸則可清除硫辛酸無法清除的自由基，如超氧自由基和ROO-等螯合金屬離子，減少自由基的產生金屬離子是產生自由基的催化劑和脂質過氧化的啟動劑ALA螯合金屬離子可降低OH-形成再生其他抗氧化劑：α-硫辛酸和二氫硫辛酸激活體內其他抗氧化劑的代謝循環，形成獨特的生物抗氧化劑再生循環網絡，維持機體正常的抗氧化劑水平國外醫學內分泌學分冊，2005，25（4）：262-264奧力寶?的生物學作用清除自由基：國外醫學內分泌學分冊，2005，25（4）：26奧力寶清除氧自由基螯合金屬離子減少自由基形成再生其他抗氧化劑保護血管內皮功能調節血管反應性舒張增加局部血流量增加Na-K-ATP酶活性恢復神經能量通路糾正神經肽類缺陷促進神經纖維再生改善神經傳導速度氧化應激改善局部微環境代謝紊亂改善受損神經功能奧力寶—糖尿病神經病變的病因治療1、Diabetes，2000，49：1006-10152、國外醫學內分泌學分冊，2005,25(4):262-264奧力寶清除氧自由基螯合金屬離子再生其他保護血管內皮功能增加N內容氧化應激是糖尿病并發癥的共同致病機理抗氧化應激是糖尿病神經病變病因治療新靶點奧力寶強效抗氧化奧力寶在糖尿病神經病變治療的循證依據糖尿病周圍神經病變的循證研究內容氧化應激是糖尿病并發癥的共同致病機理奧力寶：治療糖尿病周圍神經病變的循證之路眾多循證證據(RCT)一致表明奧力寶治療給DPN有效奧力寶靜滴、口服治療研究1995ALADIN1999OPRIL200320042006SYDNEYNATHANIISYDNEYII1999ALADINII1999ALADINIII2010NATHANI

KEEPWALKING…奧力寶：治療糖尿病周圍神經病變的循證之路眾多循證證據(RCT薈萃分析：

奧力寶在癥狀性糖尿病神經病變的療效與安全性研究ALADINSYDNEYALADINIIINATHANIIDiabet.Med.21,114–121(2004)薈萃分析：

奧力寶在癥狀性糖尿病神經病變的療效與安全性研究A多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究研究人群：2型糖尿病合并癥狀性周圍神經病變患者旨在明確奧力寶對糖尿病周圍神經病變患者的治療價值奧力寶600組（n=63）基線研究結束隨訪時間點600mg每日一次，靜滴*3周奧力寶1200組（n=65）1200mg每日一次，靜滴*3周奧力寶100組（n=66）100mg每日一次，靜滴*3周安慰劑組（n=66例）納入328例DSP患者隨機化2-5天8-12天共治療3周，260患者完成研究15-19天Diabetologia,1995,38:1425-1433ALADIN研究

α-硫辛酸治療糖尿病神經病變多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究奧力寶600組基線研究隨多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗德國71個中心納入，516例2型糖尿病伴癥狀性多發神經病變患者研究目的：奧力寶針片序貫治療的療效與安全性分析入組n＝516安慰劑口服Tid×6月奧力寶?600mg靜滴Qd×3周n＝174A-P組ALADINIII研究奧力寶?600mg靜滴Qd×3周n＝167奧力寶?600mg口服Tid×6月A-A組安慰劑靜滴Qd×3周n＝168安慰劑口服Tid×6月P-P組DiabetesCare,1999,22:1296-1301多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗入組安慰劑奧力寶?6SYDNEY研究

(SymptomaticDiabeticNeuropathy)單中心、隨機化、雙盲、平行設計研究研究人群：代謝指標穩定的糖尿病感覺運動多發性神經病變患者研究目的：進一步評估奧力寶對總體神經癥狀評分、陽性神經感覺癥狀的療效和安全性。SDPN（n=120例）奧力寶組（n=60）安慰劑組（n=60）基線時導入期（1周）末次隨訪雙盲期（2-4周）600mg+225ml生理鹽水靜脈輸入0.04mgVitB2+225ml生理鹽水靜脈輸入周1－5每天一次周1－5每天一次DiabetesCare,2003,26:770-776SYDNEY研究

(SymptomaticDiabet薈萃分析研究目的DiabeticMedicine,2004,21:114-121明確600mg奧力寶?靜脈給藥*3周在癥狀性糖尿病多發神經病變患者中的療效和安全性。薈萃分析研究目的DiabeticMedicine,2004薈萃分析研究方法在VIATRISGmbH、Frankfurt和德國的數據庫中檢索奧力寶?的臨床試驗，檢索條件如下：隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗應用奧力寶?靜脈給藥，600mg/d，持續3周研究人群：糖尿病并發多發性神經病變的陽性感覺癥狀納入ALADIN、ALADINIII、SYDNEY和NATHANII四項試驗應用意向性治療分析了1258例患者（ALA組716例，安慰劑組542例）DiabeticMedicine,2004,21:114-121薈萃分析研究方法在VIATRISGmbH、Frankfur研究分析主要指標：對比與安慰劑兩治療組間自基線起至靜脈給藥結束時總體癥狀評分（TSS）的相對差異次要指標：TSS每日變化治療應答率（TSS改善>=50%）TSS亞項NISNIS[LL]不良反應發生率DiabeticMedicine,2004,21:114-121TSS:總體癥狀評分，NIS:神經功能缺損評分；NISLL：下肢神經功能缺損評分研究分析主要指標：DiabeticMedicine,200薈萃分析：

奧力寶較安慰劑使總體癥狀評分TSS改善24%Diabet.Med.2004;21:114–121患者人數α-硫辛酸/安慰劑241/23660/60338/16577/81716/5423周時TSS評分的改善比例%:α-硫辛酸VS.安慰劑改善24%足部神經癥狀評分（TSS)：疼痛、燒灼感、感覺異常、麻木薈萃分析：

奧力寶較安慰劑使總體癥狀評分TSS改善24%D薈萃分析：

α-硫辛酸較安慰劑顯著改善各項癥狀3周時，與安慰劑相比，α-硫辛酸更效改善各項癥狀，尤其疼痛、燒灼感疼痛燒灼感感覺異常麻木Diabet.Med.2004;21:114–121薈萃分析：

α-硫辛酸較安慰劑顯著改善各項癥狀3周時，與安薈萃分析：

奧力寶隨療程持續改善總體神經癥狀，幅度逐日增大α-硫辛酸與安慰劑之間TSS的相對差異(%)有利于α-硫辛酸有利于安慰劑天Diabet.Med.2004;21:114–121治療第8天始療效顯著薈萃分析：

奧力寶隨療程持續改善總體神經癥狀，幅度逐日增大奧力寶顯著改善神經傳導功能腓神經遠端潛伏期（ms）-0.860.353P=0.017三周治療后、奧力寶治療顯著縮短了腓神經遠端潛伏期DiabetesCare,2003,26:770-776奧力寶奧力寶顯著改善神經傳導功能腓神經遠端潛伏期（ms）-0.8奧力寶?顯著改善神經功能缺損評分（NIS）匯總數據，治療3周NIS降低的相對差異為17.1%，提示ALA治療更好，針對每個研究分析證實中ALA療效均優于安慰劑。DiabeticMedicine,2004,21:114-121神經功能缺損評分NIS：肌群的虛弱程度：肌肉牽張反射、食指和拇趾的觸壓覺、振動覺、位置覺、針刺痛覺奧力寶?顯著改善神經功能缺損評分（NIS）匯總數據，治療3周奧力寶?顯著改善下肢神經功能缺損(NIS-LL)DiabeticMedicine,2004,21:114-121奧力寶?顯著改善下肢神經功能缺損(NIS-LL)Diabet薈萃分析：奧力寶有良好的安全性奧力寶治療安全性與安慰劑相當P=NSTESS發生率%Diabet.Med.2004;21:114–121TESS:需緊急處理的不良反應事件薈萃分析：奧力寶有良好的安全性奧力寶治療安全性與安慰劑相當P薈萃分析：結論奧力寶治療DPN奧力寶600mg/日靜脈*3周顯著緩解糖尿病多神經病變的主要癥狀改善神經病變癥狀(尤其燒灼感和疼痛),總體癥狀評分TSS,TSS每日幅度，神經功能缺損評分NIS,下肢的神經功能缺損評分（NISLL），改善神經損傷口服治療4-7個月有改善神經損害、改善心臟自主神經病變良好的安全性1234薈萃分析：結論奧力寶奧力寶600mg/日靜脈*3結論抗氧化應激是糖尿病神經病變的病因治療奧力寶強效抗氧化應激奧力寶廣泛循證醫學依據顯示：

迅速、顯著緩解糖尿病神經病變癥狀尤其疼痛、燒灼感、針刺痛和神經功能缺損癥狀療效與安全兼顧結論抗氧化應激是糖尿病神經病變的病因治療ThankYouForYourAttentionThankYouForYourAttention抗氧化應激

糖尿病神經病變病因治療的新靶點

中國人民解放軍總醫院母義明抗氧化應激

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β細胞功能障礙大分子損傷高血糖胰島素抵抗DNA脂質蛋白質直接間接氧化應激:為何如此重要?

與糖尿病密切相關內皮細胞功能障礙A.CerielloArterioscler.ThrombVasc.Biol

2004;24;816-823游離脂肪酸線粒體超氧化物生成增加氧化應激糖代謝旁路途氧化應激是糖尿病微血管并發癥的致病機理DrugsoftheFuture.2006;31:503-511

↑PKCβ血管內皮細胞生長因子↓內皮型NO合酶↑內皮素-1↑血管緊張素II↑轉化生長因子β↑膠原↑纖維粘連蛋白↑NADPH↑ROSNa+/K+ATP酶血管通透性新血管生成系膜增生腎小球高濾過軸突變性和脫髓鞘眼病腎病神經病變視網膜病變黃斑水腫、失明腎功能衰竭足病：潰瘍/截肢、心源性猝死高血糖，FFA

氧化應激氧化應激是糖尿病微血管并發癥的致病機理↑PKCβ血管內皮細內容氧化應激是糖尿病并發癥的共同致病機理抗氧化應激是糖尿病神經病變病因治療新靶點糖尿病神經病變治療現狀—不滿意抗氧化應激是糖尿病神經病變病因治療的新靶點奧力寶強效抗氧化奧力寶在糖尿病神經病變治療的循證依據內容氧化應激是糖尿病并發癥的共同致病機理糖尿病神經病變的流行病學中國2型糖尿病防治指南（2007年版）指出：61.8%的2型糖尿病患者并發神經病變發生率與病程和檢查手段相關神經功能詳細檢查：60%～90%的患者均有不同程度的神經病變30%～40%的患者無癥狀吸煙、年齡≥40歲及血糖控制差的糖尿病人中神經病變的發病率更高

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奧力寶在癥狀性糖尿病神經病變的療效與安全性研究ALADINSYDNEYALADINIIINATHANIIDiabet.Med.21,114–121(2004)薈萃分析：

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α-硫辛酸治療糖尿病神經病變多中心、隨機化、雙盲、安慰劑對照研究奧力寶600組基線研究隨多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗德國71個中心納入，516例2型糖尿病伴癥狀性多發神經病變患者研究目的：奧力寶針片序貫治療的療效與安全性分析入組n＝516安慰劑口服Tid×6月奧力寶?600mg靜滴Qd×3周n＝174A-P組ALADINIII研究奧力寶?600mg靜滴Qd×3周n＝167奧力寶?600mg口服Tid×6月A-A組安慰劑靜滴Qd×3周n＝168安慰劑口服Tid×6月P-P組DiabetesCare,1999,22:1296-1301多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗入組安慰劑奧力寶?6SYDNEY研究

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(SymptomaticDiabet薈萃分析研究目的DiabeticMedicine,2004,21:114-121明確600mg奧力寶?靜脈給藥*3周在癥狀性糖尿病多發神經病變患者中的療效和安全性。薈萃分析研究目的DiabeticMedicine,2004薈萃分析研究方法在VIATRISGmbH、Frankfurt和德國的數據庫中檢索奧力寶?的臨床試驗，檢索條件如下：隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組試驗應用奧力寶?靜脈給藥，600mg/d，持續3周研究人群：糖尿病并發多發性神經病變的陽性感覺癥狀納入ALADIN、ALADINIII、SYDNEY和NATHANII四項試驗應用意向性治療分析了1258例患者（ALA組716例，安慰劑組542例）DiabeticMedicine,2004,21:114-121薈萃分析研究方法在VIATRISGmbH、Frankfur研究分析主要指標：對比與安慰劑兩治療組間自基線起至靜脈給藥結束時總體癥狀評分（TSS）的相對差異次要指標：TSS每日變化治療應答率（TSS改善>=50%）TSS亞項NISNIS[LL]不良反應發生率DiabeticMedicine,2004,21:114-121TSS:總體癥狀評分，NIS:神經功能缺損評分；NISLL：下肢神經功能缺損評分研究分析主要指標：DiabeticMedic