胰島素的安全合理使用北京大學(xué)第一醫(yī)院王寶新副主任藥師大家知道，糖尿病是一種多發(fā)的常見病，尤其在我們國家，隨著生活水平的提高，人口的老齡化迅速增加，我國已成為世界糖尿病大國之一，中國糖尿病患病率正在迅速上升，2008年的有關(guān)數(shù)據(jù)顯示中國糖尿病患病率已由1980年的0.67%上升為9.7%，糖耐量異常的人群也增加到15.5%。還有數(shù)據(jù)告訴我們，中國糖尿病患者中僅有約四分之一的血糖控制是理想狀態(tài)，也就是糖化血紅蛋白（HbA1c≤6.5%）小于或等于6.5%，而四分之三的患者血糖控制未能達標，即糖化血紅蛋白大于6.5%，糖化血紅蛋白大于8%的患者更高達28.3%；盡管有眾多因素影響血糖達標，但即使是已經(jīng)使用胰島素的患者，血糖達標率也只有37%，這些數(shù)據(jù)使我們感到防控糖尿病的任務(wù)是非常重要而艱巨的。通常糖尿病的防控策略是從五方面入手：宣傳教育、飲食治療、體育鍛煉、自我監(jiān)測、藥物治療，強調(diào)早期、長期、綜合、個體化的原則。限于目前醫(yī)學(xué)水平，糖尿病仍然是一種不可根治的疾病，因此應(yīng)給予糖尿病患者終身的密切醫(yī)療關(guān)注。糖尿病治療的近期目標是控制糖尿病，防止出現(xiàn)急性代謝并發(fā)癥，遠期目標是通過良好的代謝控制達到預(yù)防慢性并發(fā)癥，提高糖尿病患者的生活質(zhì)量和延長壽命。為了達到這一目標應(yīng)建立較完善的糖尿病教育管理體系。為患者提供生活方式干預(yù)和藥物治療的個體化指導(dǎo)。今天以胰島素的安全合理使用為主要內(nèi)容。一、《中國糖尿病藥物注射技術(shù)指南》的精髓與要點第二次全球胰島素注射技術(shù)現(xiàn)狀調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國相當大比例的患者沒有進行規(guī)范注射，這也是導(dǎo)致我國糖尿病患者血糖達標率較低的重要原因之一。為了提高醫(yī)患乃至大眾的認知，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會（CDS）特別設(shè)定每年11月7日為“糖尿病規(guī)范注射日”，以推廣“規(guī)范注射、安全達標”的理念。為了使我國糖尿病藥物注射規(guī)范有章可依，在2011年CDS還制定了首部《中國糖尿病藥物注射技術(shù)指南》。（一）《中國糖尿病藥物注射技術(shù)指南》的精髓介紹《中國糖尿病藥物注射技術(shù)指南》標志著我國在胰島素應(yīng)用方面越來越規(guī)范化、國際化、細節(jié)化，它的出臺不僅使正在使用胰島素的患者和醫(yī)療工作者得到正規(guī)指導(dǎo)，實現(xiàn)血糖達標，同時也將幫助還未使用胰島素的患者走出認識誤區(qū)，消除對胰島素使用的恐懼，及時開始胰島素治療。為了改變長期以來在糖尿病治療中重視藥物選擇而輕視注射技術(shù)的一邊倒現(xiàn)狀，《指南》首次提出了“三位一體”理念：即注射技術(shù)與注射藥物、注射裝置同等重要，缺一不可。（二）《中國糖尿病藥物注射技術(shù)指南》的要點介紹第一點：心理準備是先導(dǎo)。糖尿病患者對胰島素的注射通常都會存在不同程度的心理障礙，如焦慮、恐懼等。為此，指南對兒童、青少年及成人糖尿病患者分別給出了注射前的心理疏導(dǎo)建議。對于年幼的患兒，可以通過分散其注意力或游戲療法（如先給毛絨玩具打針）等來幫助消除心理障礙；對年齡較大的患兒可采用放松訓(xùn)練等激勵式療法。另外，針對青少年患者常會發(fā)生遺漏注射的狀況（尤其有部分愛美的女性可能為控制體重而經(jīng)常減少注射次數(shù)），指南特別指出，醫(yī)護人員除了要告知其偶爾的遺漏注射并不代表治療的失敗外，當患者體重?zé)o其他原因下降或注射劑量與血糖控制水平不一致時，應(yīng)考慮患者是否已出現(xiàn)了擅自遺漏注射的行為。對于成人患者，不僅要屢次囑咐其良好的血糖管理帶來的臨床益處，尤其對于新診斷的糖尿病患者，還要強調(diào)胰島素是糖尿病的治療藥物之一，接受胰島素治療并不意味著以前的治療失敗，以幫助患者樹立長期治療的信心。第二點：注射部位要選擇。適合注射胰島素的部位包括腹部、大腿外側(cè)、手臂外側(cè)1/4處和臀部，這些部位利于胰島素吸收且神經(jīng)分布較少。不同胰島素因起效時間的差異，注射部位應(yīng)有所選擇。例如：短效胰島素注射部位首選腹部;中效胰島素首選大腿和臀部;預(yù)混胰島素及類似物在早餐前注射首選腹部，晚上則首選大腿或臀部，以避免夜間低血糖的發(fā)生。臀部注射可以最大限度地降低注射到肌肉層的風(fēng)險；給幼年患者注射中效或者長效胰島素時，最好選擇臀部或者大腿部位。胰島素的注射講究是挺多的，不同部位，吸收的速度不一樣，腹部吸收最快，大腿、臀部、上臂較慢，不同的注射部位，會帶來不同的血糖控制，所以胰島素的注射部位要因人而異、因藥有別。第三點：注射要“打一槍換一個地方”。由于胰島素是一種生長因子，反復(fù)在同一部位注射會導(dǎo)致皮下硬結(jié)，降低該部位的胰島素吸收率，進而使得血糖不穩(wěn)。局部硬結(jié)和皮下脂肪營養(yǎng)障礙是胰島素治療的常見并發(fā)癥。第二次全球胰島素注射技術(shù)近況調(diào)查顯示，高達48%的患者在注射部位存在脂肪組織隆起或硬結(jié)的現(xiàn)象。對此，指南建議，注射部位的輪換可有效避免這種情況產(chǎn)生。輪換不僅包括不同注射部位間的輪換，還包括同一注射部位內(nèi)的輪換。即可將注射部位按順時針方向等分為1、2、3、4四個區(qū)域，第一周在1區(qū)域注射，第二周在2區(qū)域注射，以此類推；同時，在任一區(qū)域內(nèi)注射時，每次的注射點都應(yīng)間隔至少1厘米，以避免重復(fù)的組織損傷。第四點：針頭使用很有講究。注射前：針頭要一針一換目前，疼痛和皮下脂肪增生是糖尿病患者在胰島素注射時最常見的兩大問題：在已接受過胰島素治療的患者中，50%因疼痛不愿意進行胰島素治療，48%的患者注射部位有脂肪組織隆起或硬結(jié)現(xiàn)象。為避免上述情況的發(fā)生，注射技術(shù)指南特別強調(diào)針頭要一針一換，不能重復(fù)使用。在開始胰島素注射之前，首先要洗手、核對胰島素類型和注射劑量。需要提醒的是，如果注射筆上留有用過的針頭，需立即更換新針頭。反復(fù)使用針頭會造成五大弊端：第一容易使空氣（或其他污染物）進入筆芯；第二會造成筆芯內(nèi)藥液泄漏；第三針頭中殘留的藥液會影響注射劑量的準確性，如果針頭內(nèi)殘留的胰島素形成結(jié)晶，會堵塞針頭，妨礙注射；第四注射筆用針頭重復(fù)使用后，很容易造成針尖鈍化（圖2），增加注射疼痛；第五針頭重復(fù)使用還會導(dǎo)致皮下脂肪增生，血糖波動大，使胰島素用量增加。注射中：是否捏皮看針頭長短第二次全球胰島素注射技術(shù)近況調(diào)查顯示：59%的患者選擇大腿作為注射部位，而在大腿進行的全部注射中27%沒有捏皮，54%的患者在剛剛完成注射未拔出針頭時即提早松開捏皮。這些錯誤的注射手法都會影響胰島素作用的效果。指南明確指出：“根據(jù)針頭的長短正確判斷是否需要捏皮以及注射的角度，規(guī)范掌握會對注射起到積極作用。使用較短（4mm或5mm）針頭時，大部分患者無需捏起皮膚，并可90°進針；使用較長（≥8mm）針頭時，需要捏皮和（或）45°角進針以降低肌肉注射風(fēng)險。”（圖3）注射后：立即拔針不可取，廢棄針頭不亂丟在臨床操作中發(fā)現(xiàn)，注射完畢后立即拔出針頭可能會發(fā)生漏液的現(xiàn)象，使胰島素利用度降低，從而影響降糖效果。對此，指南明確指出：“當活塞完全推壓到底后，針頭在皮膚內(nèi)應(yīng)置留至少10秒鐘再拔出。”注射后的注射針頭屬于醫(yī)療污染銳器，不合理的處理不僅會傷及他人，還可對環(huán)境造成一定的污染。因此，待針頭拔出后，應(yīng)立即將針頭從注射筆上取下，將針頭放入專用廢棄容器內(nèi)再丟棄。如果沒有專用廢棄容器，可以用加蓋的硬殼容器等不會被針頭刺穿的容器替代。這個指南不單是有這個注射技術(shù)的小三步曲，它對胰島素注射筆規(guī)范使用總結(jié)的“九步曲”也是一大亮點。第五點：胰島素注射筆規(guī)范使用的“九步曲圖解”它直觀、生動、具體的表述了注射筆規(guī)范使用的全過程。這個技術(shù)指南整體細致、規(guī)范和實用，它一定會提高胰島素使用操作的規(guī)范水平。強調(diào)一點：各項相關(guān)指南一致建議及時啟動胰島素治療。二、胰島素在治療糖尿病中的重要作用在防治糖尿病工程中，胰島素扮演著十分重要的角色。為什么它的角色如此重要？我們先來看看什么是胰島素？胰島素是體內(nèi)胰島β細胞分泌的一種唯一降血糖的肽類激素，那么在這個血糖天平上負責(zé)升糖的激素可不止一個，而是多達五個，它們是皮質(zhì)醇、甲狀腺素、生長激素、腎上腺素和胰高血糖素。沒有胰島素的作用，體內(nèi)就沒有能降血糖，促進葡萄糖利用的物質(zhì)，正常的生理活動，甚至是生命就沒有辦法繼續(xù)。因而當其作用不足甚至是嚴重缺乏時，就必須從外界給與補充，以保證正常的生理功能。為進一步了解胰島素的重要性，我們再復(fù)習(xí)兩個概念：一個是糖尿病的定義和并發(fā)癥：“糖尿病是由于胰島素分泌絕對缺乏或/和相對缺乏，胰島素的生物效應(yīng)降低，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，特別以糖代謝紊亂為特征的代謝性內(nèi)分泌疾病”；它還可以并發(fā)一系列心、腎、眼底的微血管病變和神經(jīng)病變、感染、結(jié)核及動脈粥樣硬化等多種合并癥。另一個概念是激素缺乏性疾病的治療原則：即“缺什么補什么、缺多少補多少、配比合適、簡潔靈活”。用這兩個概念，就使我們非常清晰的認識到胰島素在治療糖尿病中的重要作用。只有科學(xué)合理地使用胰島素，才能達到降低血糖、減少并發(fā)癥發(fā)生、提高生活質(zhì)量、延長生存壽命的治療目標。三、胰島素可以用于所有的糖尿病人嗎？可以說適用于絕大多數(shù)的糖尿病患者。胰島素治療糖尿病是一種常見的有效的療法，它雖然有副作用，但適合于大多數(shù)人群。而且有些情況下，是不能或是不適合其他藥物治療的。這時候就要盡可能地用胰島素治療。胰島素治療應(yīng)用常在哪些人群呢？我們可以從下面的表中體會到胰島素重要的治療作用。按糖尿病分型需用胰島素治療的患者糖尿病分型用胰島素治療的患者1型糖尿病全部需用胰島素2型糖尿病部分需用胰島素特殊類型糖尿病全部需用胰島素妊娠期糖尿病全部需用胰島素通過表中的三個“全部”一個“部分”，確實讓我們感受到胰島素對治療糖尿病的重要性和必須性。我們也會體會到胰島素就是糖尿病人的“救命素”。四、糖尿病在什么時候注射胰島素最好？1型糖尿病患者在發(fā)病時就需要胰島素治療，而且需終生胰島素替代治療。妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿病通常也是需要胰島素進行治療的。那么2型糖尿病確診后是否該啟用胰島素?何時啟用胰島素?這是2型糖尿病患者最關(guān)心，也是最糾結(jié)的問題。一般來說，針對2型糖尿病目前醫(yī)生啟用胰島素有兩個標準，即早期選用和晚期選用，這兩個標準的糖化血紅蛋白結(jié)果分別為7%和9%。先說一下晚期標準，即當糖化血紅蛋白＞9%時，必須立即停用口服降糖藥(胰島素促分泌劑)，改用胰島素治療，為什么呢?因為當糖化血紅蛋白＞9%時，意味著胰島β細胞處于衰竭或嚴重被封閉狀態(tài)，這時，口服降糖藥(胰島素促分泌劑)對胰島β細胞發(fā)揮不了促胰島素分泌——降血糖作用，反而增加胰島β細胞負擔(dān)，加速其凋亡或衰竭，而胰島素是降血糖最有效、最迅速、最安全的藥物，適時改用胰島素治療，迅速降血糖，改善糖脂毒性，反而會使幾近衰竭的胰島β細胞恢復(fù)部分功能，這樣也許為今后再次改用口服降糖藥創(chuàng)造了條件。再來說說早期選用胰島素的問題，當飲食、運動等生活方式及口服二甲雙胍或者吡格列酮等干預(yù)后，糖化血紅蛋白仍＞7%時，可考慮早期選用胰島素。當然，這種情況下(糖化血紅蛋白仍＞7%)，已經(jīng)預(yù)示著患者已被診斷為糖尿病并經(jīng)過了某些方式的治療，那么，更早之前即糖尿病前期患者，是否應(yīng)選擇胰島素治療呢?可以認為還沒有必要考慮應(yīng)用胰島素，因為此階段，自身胰島β細胞還只是儲備功能不足，但還能基本“應(yīng)付”自身糖代謝的需要，當然，若進一步發(fā)展，就有可能成為糖尿病，這就特別要求患者長期全方位呵護自身的胰島β細胞，包括健康的生活方式、某些藥物(如二甲雙胍)等等。五、胰島素注射劑的劑型分類與常見標識為了適合各種糖尿病人和病情的需要，胰島素有多種劑型和規(guī)格，使用前務(wù)必要分清。胰島素根據(jù)其來源和化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為動物胰島素，人胰島素和胰島素類似物。胰島素根據(jù)其作用特點可分為超短效胰島素類似物、常規(guī)（短效）胰島素、中效胰島素、長效胰島素（包括長效胰島素類似物）和預(yù)混胰島素（包括預(yù)混胰島素類似物）。動物胰島素有豬和牛的，分別自豬或牛的胰腺提取而來，豬的療效比牛的好，副作用比牛的少，現(xiàn)國產(chǎn)的多為豬胰島素，牛的療效稍差，容易過敏，但是價格便宜。人胰島素并非從人的胰腺提取出來，而是通過基因工程生產(chǎn)，純度高，副作用少，但價格貴。其結(jié)構(gòu)功能與人體內(nèi)產(chǎn)生的胰島素相似，進口胰島素均為人胰島素。胰島素類似物是通過DNA重組技術(shù)，對人胰島素氨基酸序列進行修飾生成的可模擬正常胰島素分泌和作用的一類物質(zhì)，通常有賴脯胰島素（優(yōu)泌樂）、門冬胰島素（諾和銳）、甘精胰島素（來得時）、地特胰島素（諾和平）等。臨床試驗證明，胰島素類似物與人胰島素相比控制血糖的能力相似，但在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發(fā)生的危險性方面胰島素類似物優(yōu)于人胰島素。常見的標識有：RI(簡寫R)代表短效胰島素;NPH(簡寫N)代表中效胰島素;30R(或70/30)表示由30%短效胰島素和70%中效胰島素的預(yù)混胰島素，50R(或50/50)表示由50%短效胰島素和50%中效胰島素的預(yù)混胰島素。U-40表示胰島素的濃度是40U/ml;U-100表示胰島素的濃度是100U/ml。注意：中效胰島素、長效胰島素及長效胰島素類似物只能用于皮下注射，均不能用于靜脈注射，不能用于糖尿病急性并發(fā)癥(如酮癥酸中毒昏迷)的搶救。合理安排胰島素注射與進餐的時間間隔，注射的時間安排取決于患者所用的胰島素種類和餐前血糖水平，原則上，速效胰島素類似物應(yīng)在餐前即刻注射，短效胰島素應(yīng)在餐前半小時注射。六、使用胰島素治療的時候還需要考慮適當?shù)母鼡Q或調(diào)整胰島素的治療不會是一蹴而就的，它的治療和使用原則是個體化給藥，要不斷的監(jiān)測與調(diào)整。如果出現(xiàn)以下幾種情況，就需要在醫(yī)生指導(dǎo)下對胰島素治療方案進行適當調(diào)整了。第一是糖化血紅蛋白(HbA1c)不達標：糖化血紅蛋白反映了最近兩三個月血糖的平均水平，首先要控制在7%以下，進一步達到6.5%以下。如果糖化血紅蛋白不達標，說明治療方案需要進行調(diào)整。第二是空腹血糖異常：建議將空腹血糖控制在6.0毫摩爾/升左右。若空腹血糖異常往往需要調(diào)整睡前的胰島素劑量。第三是餐后2小時血糖升高：餐后2小時血糖一般應(yīng)控制在8.0毫摩爾/升左右。餐后血糖升高大多與進食過多或餐前胰島素劑量不足有關(guān)。第四是發(fā)生低血糖：若發(fā)生低血糖反應(yīng)(如出冷汗、心悸等)，有條件的話，應(yīng)及時檢測血糖并食入含糖食品，在飲食與運動規(guī)律的情況下，應(yīng)減少胰島素的劑量。第五是飲食和運動變化：糖尿病患者規(guī)律飲食和運動是非常重要的，飲食和運動發(fā)生變化，就需要相應(yīng)調(diào)整胰島素的用量，特別是在減少進食或運動量增加時應(yīng)及時減少胰島素劑量。第六是合并其他疾病：當糖尿病合并其他疾病時，血糖常會有波動，需通過血糖檢測及時調(diào)整胰島素劑量。特別是在合并感染的情況下，血糖會難以控制，胰島素劑量往往需要增加。七、各類胰島素都需注射使用，很不方便，有供口服用的胰島素嗎？這個想法很不錯，但現(xiàn)實是現(xiàn)在還沒有這種產(chǎn)品面市。我們知道，胰島素是一種蛋白質(zhì)，它和其他所有的蛋白質(zhì)一樣，口服進入胃腸道后，就被胃酸和胃腸道消化酶所消化分解，因而失去了胰島素本身的生物活性。所以自從上世紀初發(fā)現(xiàn)胰島素以來，一直只能用注射方式給藥。但各種注射方法都比較麻煩，而且對病人有一定痛苦。因此多年以來有不少人探索用注射以外的方法應(yīng)用胰島素，包括口服、噴霧吸入、粉末吸入、滴鼻、含服，甚至經(jīng)直腸或陰道吸收等方法。直到去年才正式批準有胰島素吸入劑上市。它是經(jīng)過肺部微細的肺泡吸收的，不會被破壞。相信，隨著科技的進步和藥學(xué)專家的努力，不久的將來口服方式的胰島素會面市為糖尿病患者服務(wù)。八、糾正幾個認識誤區(qū)：（一）某些人認為使用胰島素是病情嚴重的情況下才使用的治療方案，這種看法對嗎？這是一種誤區(qū)。有些病人認為，用胰島素治療說明病情已到了晚期，意味著工作、生活不能再正常進行，因此拒絕胰島素治療。其實并非如此。1型糖尿病一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就必須使用胰島素;2型糖尿病在應(yīng)激狀態(tài)、有合并感染等情況時也應(yīng)使用。經(jīng)研究表明，2型糖尿病在確診初期，胰島素儲備功能已經(jīng)喪失了50%。早期應(yīng)用強化治療，對控制病情發(fā)展是有益的。（二）使用胰島素會像某些病人所擔(dān)心的“會成癮”嗎？這仍然是一個誤區(qū)。用了胰島素會成癮，這是很多患者普遍擔(dān)憂的，認為一旦用上胰島素就會成癮，產(chǎn)生終身依賴，想戒就難了，擔(dān)心2型糖尿病會變成依賴性糖尿病，有的甚至將胰島素比成毒品。其實，胰島素是人體必需的一種激素，沒有胰島素，人就不能生存，這種擔(dān)心是完全不必要的。（三）使用胰島素會使生活方式受限，這種認識對嗎？這種認識也是一種誤區(qū)，糖尿病患者不論采用哪種治療方式，生活方式必須規(guī)律。只有這樣，才能很好的控制糖尿病和提高生活質(zhì)量。因此，所謂的生活方式受限，不是注射胰島素造成的，而是控制糖尿病本身對患者的要求。（四）認為用了胰島素需要測血糖，太麻煩有些病人認為注射胰島素期間需要測血糖，比較麻煩。其實，無論采用哪種方式治療糖尿病，都應(yīng)認真監(jiān)測血糖值，及時了解病情變化，據(jù)情調(diào)整治療方案和藥量，以使血糖控制在理想水平。（五）認為使用胰島素容易發(fā)生低血糖其實只要了解低血糖的發(fā)生機制、臨床表現(xiàn)及處理方法，同時掌握自己血糖波動的規(guī)律，就可以避免低血糖的發(fā)生，患者和家人應(yīng)掌握一些低血糖的防治知識，外出時隨身攜帶病歷卡和食品以備急用。其實多數(shù)口服降糖藥方法不適當也會導(dǎo)致低血糖。九、如何看待和權(quán)衡胰島素的價格和治療費