肺動脈高壓治療進展

11定義:肺動脈高壓(PAH)PAP>25mmHg

靜息狀態下

或PAP>30mmHg

運動狀態下正常值：S『22～33』；D『6～12』；M『10～12』

2定義:肺動脈高壓(PAH)PAP>25mmHg肺動脈高壓的臨床分類(I)

Venice2003

1.肺動脈高壓

(PAH)

1.1.散發(IPAH)『1～2/百萬；F：M17：1』 1.2.家族(FPAH) 1.3.相關疾病(APAH)

1.3.1.膠原血管性疾病1.3.2.先天性體循環向肺動脈分流

1.3.3.門脈高壓

1.3.4.HIV感染 1.3.5.藥物/毒性化合物 1.3.6.其他(甲狀腺疾病，糖原貯積病，Gaucher‘s病，遺傳性出血性毛細血管擴張癥，血紅蛋白病，骨髓異常增生，脾切除) 1.4.與靜脈或毛細血管明顯相關

1.4.1.肺靜脈閉塞病(PVOD) 1.4.2.肺毛細血管瘤(PCH) 1.5.新生兒持續性肺動脈高壓(PPHN)

2.與心臟疾病相關的肺動脈高壓

2.1.左心房或左心室疾病 2.2.左心瓣膜病3肺動脈高壓的臨床分類(I)

Venice2003

1.肺動脈高壓的臨床分類(II)

Venice2003

3.呼吸系統疾病和/或低氧血癥所致的肺動脈高壓

3.1.慢性阻塞性肺疾病 3.2.間質性肺疾病 3.3.睡眠呼吸疾病 3.4.肺泡低通氣疾病 3.5.長期高原環境 3.6.發育異常4.慢性血栓和/或栓塞性疾病所致的肺動脈高壓

4.1.肺動脈近端血栓栓塞4.2.肺動脈遠端阻塞 4.3.非血栓性肺栓塞(腫瘤、寄生蟲、異物)

5.各種疾病

結節病，組織細胞增多癥X，淋巴管瘤，肺血管受壓(淋巴結腫大，腫瘤，纖維性縱隔炎)4肺動脈高壓的臨床分類(II)

Venice2003

3肺動脈高壓的發病機制仍不清楚多因素作用的過程肺血管阻力升高的機制包括：血管收縮肺血管壁閉塞性重塑炎癥反應血栓形成5肺動脈高壓的發病機制5◆肺小動脈平滑肌層增厚◆內膜增生和纖維化◆原位血栓形成◆叢樣病變◆右心室肥厚病理特征6◆肺小動脈平滑肌層增厚病理特征6肺動脈高壓的診斷方法癥狀呼吸困難(60%)、疲乏(19%)、暈厥(8%)、胸痛(7%)、昏暈(5%)、心悸(5%)、下肢浮腫(3%)體格檢查多于肺動脈壓力升高和右心功能不全有關影像學檢查（1）右下肺動脈橫徑增寬；（2）肺門寬度輿1/2胸廓橫徑比增加；（3）肺門胸廓指數增加；（4）肺動脈段突出；（5）肺門動脈擴張輿外圍紋理纖細形成鮮明的對比；（6）右心房、右心室擴大；（7）心胸比率增加。心電圖肺型P波，Ⅱ、Ⅲ、AVF及右胸前導聯ST-T改變；右心房、室增大或肥厚。超聲心動（1）右室肥厚和擴大；（2）肺動脈內徑增寬和擴展性下降；（3）三尖瓣和肺動脈瓣返流；（4）肺動脈瓣活動異常（5）肺動脈壓定量化測定增高。肺V/Q掃描正常或呈彌漫性稀疏。肺阻抗血流圖基本波形為多峰遞增波，波峰延遲是其主要特點肺功能輕度限制性通氣障礙、彌散功能障礙，無阻塞性通氣血氣分析輕、中度低氧血癥，幾乎均伴有呼吸性堿中毒開胸肺活檢動脈中層肥厚、細胞性內膜增生、向心性板層性內膜纖維化、擴張性病變、類纖維素壞死和叢樣病變7肺動脈高壓的診斷方法呼吸困難(60%)、疲乏(19%)、輔助檢查

非創傷性超聲心動肺V/Q掃描六分鐘步行試驗創傷性Swan-Ganz肺動脈顯影8輔助檢查

非創傷性創傷性8

X線檢查肺動脈擴張是肺動脈高壓的影像學征象之一肺動脈段凸出≥3mm:肺動脈主支擴大右下肺動脈橫徑≥15mm

肺動脈外周血管呈“殘根狀”,是肺動脈高壓特征性表現,

9X線檢查9

多普勒超聲檢查

優點非侵范性有效。目前經胸多普勒超聲測量通過呼吸時上腔靜脈峰值血流的改變測量頸靜脈收縮期血流和舒張期血流速度比值與mPAP顯著相關經食道B超可觀察主、右肺動脈

10多普勒超聲檢查10呼出NO

COPD患者NO呼出量的所有檢測參數:峰值濃度、平臺期濃度和靜息呼出量與肺動脈壓和右心室壁厚度負相關

11呼出NO11其他方法心電圖檢查:

心電向量圖檢查肺功能檢查血氣分析檢查放射性核素檢查法12其他方法12鑒別診斷肺栓塞膠原血管疾病肺泡低通氣綜合癥COPD原發性心臟疾病V/Q顯象；D-Dimer；肺動脈造影；MRA；螺旋CT抗核抗體譜；HRCT肺功能；血氣血氧監測肺功能；血氣分析；影象學檢查超聲心動圖；心導管檢查藥物性病史詢問13鑒別診斷V/Q顯象；D-Dimer；肺動脈造影；MRA；螺旋診斷步驟：臨床懷疑肺循環高壓證實肺循環高壓（ECG、X-RAY、TTE）對肺循環高壓進行臨床分類（肺功能檢查、UCG、肺通氣/灌注顯像、肺部高分辨CT、螺旋CT、肺動脈造影）對肺循環高壓進行臨床評估血液學檢查和免疫學檢查（血常規、血生化、甲狀腺功能、抗磷脂抗體、抗核抗體、抗SCL70和RNP、HIV）腹部超聲運動耐量（6MWT）血流動力學（右心導管：靜息mPAP>25mmHg，或運動mPAP>30mmHg，且PCWP<=15mmHg，PVR（肺血管阻力）

>3mmHg/L/min。急性血管反應試驗：mPAP下降>10mmHg，絕對值下降至<=40mmHg）肺活檢14診斷步驟：1415151616治療口服抗凝劑（IPAH：Ⅱa/C；其他PAH：Ⅱb/C）利尿劑（Ⅰ/C）吸氧（Ⅱa/C）CCB（IPAH：Ⅰ/C；其他PAH：Ⅱb/C）合成的前列環素及其類似物（依前列醇、曲前列環素、貝前列環素鈉、依洛前列環素Ⅰ（Ⅱa、Ⅱb

）/A（B、C）內皮素-1受體拮抗劑（波生坦、安博森坦Ⅰ（Ⅱa）/A（B））5型磷酸二酯酶抑制劑（西地那非Ⅰ/A）聯合治療（Ⅱb/C）17治療17二、介入和手術治療房間隔球囊造口術（Ⅱa/C）肺移植（Ⅰ/C）18二、介入和手術治療18氧療

長期氧療(LTOT)能阻止或延緩HPH的發展,改善運動耐力目前尚不明確LTOT是否能改變預后。COPD患者每天14～15小時的氧療,可在一年內使肺動脈壓輕度下降,并在6年內保持PAP穩定夜間吸氧是必要的。19氧療19在確定長期應用血管擴張劑以前，如有條件，可通過右心導管進行急性藥物實驗①肺血管阻力下降至少20%;②心輸出量增加或保持不變;③肺動脈壓降低或不變;④體循環血壓不能顯著下降。

擴張血管劑20擴張血管劑20鈣離子拮抗劑硫氮卓酮具有顯著的擴張肺血管,降低肺血管阻力和肺動脈壓的作用,且對肺血管床的擴張效果明顯強于對體循環的作用

艸21艸21硝苯吡啶(nifedipin)對COPD肺動脈高壓輕、中度病情穩定者的急性療效較好,而對重度病情不穩定者的療效較差。許多觀察者均發現硝苯吡啶能迅速降低肺血管阻力和增加心輸出量,多數病例中也降低肺動脈壓結果不甚一致尼群地平(nitrendipin)和費樂地平(feflodipin)的長期療效優于硝苯吡啶,22硝苯吡啶(nifedipin)對COPD肺動脈高壓輕、中血管緊張素轉換酶抑制劑:可減少組織及血中血管緊張素含量,降低肺動脈壓,抑制血管平滑肌增殖,慢性心衰患者長期用藥能改善癥狀及運動耐力。

23血管緊張素轉換酶抑制劑:23卡托普利(captopril)可使COPD患者的肺動脈壓、肺血管阻力降低,心輸出量增加,組織釋氧增加觀察到伴有體循環壓力下降。依那普利(enalapril)血管緊張素受體洛沙坦2424酚妥拉明、妥拉蘇林非選擇性阻斷劑能一定程度上擴張肺血管其選擇性差,從而限制其在臨床的應用。

α受體阻斷劑哌唑嗪

選擇性節后α受體阻斷劑,在COPD患者可以增加心輸出量和降低肺動脈壓也可使血氧飽和度下降。25酚妥拉明、妥拉蘇林α受體阻斷劑哌唑嗪25烏拉地爾(urapidil)

新的選擇性節后α受體阻斷劑,具有較強的肺血管擴張作用,它還減低中樞交感神經張力,抑制壓力感受器反射,因此不象其他擴血管藥能防止反射性心動過速和心臟指數的增加,從而保持心輸出量不變。烏拉地爾可靜脈給藥,也可口服是一種治療COPD肺動脈高壓很有前途的藥物。26烏拉地爾(urapidil)26

前列環素(PGE1)

作用機制:對血管平滑肌細胞具有舒張作用;通過抑制血管平滑肌的增生對血管重塑有逆轉作用;減輕血管內皮的損傷;對血小板聚集的影響;利于內皮素-1的清除;增加骨骼肌對氧的利用。主要用于治療原發性肺動脈高壓,在治療繼發性肺動脈高壓,如風濕性疾病引起的肺動脈高壓,也有同樣的療效27前列環素(PGE1)主要用于治療原發性主要不良反應面部潮紅、頭痛、頜骨疼痛、腿痛、腹瀉、惡心以及靜脈注射的相關感染和血栓形成。一般開始泵入幾分鐘后即出現血液動力學效應,停止泵入30分鐘內作用全部消失靜脈使用依前列醇、吸入伊洛前列素、皮下注射UT215、口服貝前列素28主要不良反應面部潮紅、頭痛、頜骨疼痛、腿痛、腹瀉、惡心內皮素受體拮抗劑內皮素雙重受體阻滯劑波生坦(bosentan)

口服制劑,使用方便,對肺動脈高壓的治療安全有效,可以有效提高運動耐力和改善血液動力學指標。

３０％的患者出現肝毒性、貧血29內皮素受體拮抗劑29

磷酸酯酶抑制劑西地那非(sildenafil)通過選擇性抑制磷酸二酯酶5,使環磷酸鳥苷水平增高,引起血管平滑肌松弛和血管擴張,PAP下降。單獨使用長期療效尚未得到證實。吸入前列環素、NO同時使用時可以增加它們的血液動力學效果。可能造成不可逆的腎損害,是否能長期使用?30磷酸酯酶抑制劑30

吸入一氧化氮吸入的NO進入體內后,激活肺血管平滑肌細胞內鳥苷酸環化酶,使三磷酸鳥苷轉化為環磷酸鳥苷增多,從而使肺血管擴張,PAP下降吸入小劑量一氧化氮(10-80ppm)可以降低肺動脈壓力,增加氧合指數、心臟指數,而不影響全身動脈血壓。由鼻導管混合氧氣吸入NO(25ppm)能顯著降低RPV,對PaO2和肺功能沒有影響31吸入一氧化氮31

L-精氨酸在體內NO是由L-精氨酸(在NO合成酶作用下)合成而來,故可通過外源性給予L-精氨酸促進內源性NO的生成。目前國外有L-精氨酸片劑和針劑,臨床試驗尚在進行中

32L-精氨酸32抗凝由于肺血流緩慢、右心功能不全、靜脈血流淤滯等,PPH患者常有血栓栓塞的危險,故目前均推薦給予抗凝治療常用口服藥物華法林,一般認為保持國際標準化比值(INR)2～3較為合適。33抗凝33中藥漢防己甲素國家藥監局批準的治療硅肺的新藥,有抗炎、抗纖維化、調節免疫的作用,可減弱PVR,干預低氧性肺血管重建,抗血小板聚集等作用,降低肺動脈壓。明顯改善右心功能,而對全身循環影響較小當歸注射液、白花前胡提取物。34中藥當歸注射液、白花前胡提取物導致肺動脈高壓的病理因素較多,多種因素可能同時存在,相互影響在肺動脈高壓的不同階段，占主導地位的病理因素是否有不同？目前大多數仍是實驗研究,相關機理的臨床研究非常缺乏

問題35問題35謝謝！36謝謝！36肺動脈高壓治療進展

371定義:肺動脈高壓(PAH)PAP>25mmHg

靜息狀態下

或PAP>30mmHg

運動狀態下正常值：S『22～33』；D『6～12』；M『10～12』

38定義:肺動脈高壓(PAH)PAP>25mmHg肺動脈高壓的臨床分類(I)

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1.肺動脈高壓

(PAH)

1.1.散發(IPAH)『1～2/百萬；F：M17：1』 1.2.家族(FPAH) 1.3.相關疾病(APAH)

1.3.1.膠原血管性疾病1.3.2.先天性體循環向肺動脈分流

1.3.3.門脈高壓

1.3.4.HIV感染 1.3.5.藥物/毒性化合物 1.3.6.其他(甲狀腺疾病，糖原貯積病，Gaucher‘s病，遺傳性出血性毛細血管擴張癥，血紅蛋白病，骨髓異常增生，脾切除) 1.4.與靜脈或毛細血管明顯相關

1.4.1.肺靜脈閉塞病(PVOD) 1.4.2.肺毛細血管瘤(PCH) 1.5.新生兒持續性肺動脈高壓(PPHN)

2.與心臟疾病相關的肺動脈高壓

2.1.左心房或左心室疾病 2.2.左心瓣膜病39肺動脈高壓的臨床分類(I)

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1.肺動脈高壓的臨床分類(II)

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3.呼吸系統疾病和/或低氧血癥所致的肺動脈高壓

3.1.慢性阻塞性肺疾病 3.2.間質性肺疾病 3.3.睡眠呼吸疾病 3.4.肺泡低通氣疾病 3.5.長期高原環境 3.6.發育異常4.慢性血栓和/或栓塞性疾病所致的肺動脈高壓

4.1.肺動脈近端血栓栓塞4.2.肺動脈遠端阻塞 4.3.非血栓性肺栓塞(腫瘤、寄生蟲、異物)

5.各種疾病

結節病，組織細胞增多癥X，淋巴管瘤，肺血管受壓(淋巴結腫大，腫瘤，纖維性縱隔炎)40肺動脈高壓的臨床分類(II)

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3肺動脈高壓的發病機制仍不清楚多因素作用的過程肺血管阻力升高的機制包括：血管收縮肺血管壁閉塞性重塑炎癥反應血栓形成41肺動脈高壓的發病機制5◆肺小動脈平滑肌層增厚◆內膜增生和纖維化◆原位血栓形成◆叢樣病變◆右心室肥厚病理特征42◆肺小動脈平滑肌層增厚病理特征6肺動脈高壓的診斷方法癥狀呼吸困難(60%)、疲乏(19%)、暈厥(8%)、胸痛(7%)、昏暈(5%)、心悸(5%)、下肢浮腫(3%)體格檢查多于肺動脈壓力升高和右心功能不全有關影像學檢查（1）右下肺動脈橫徑增寬；（2）肺門寬度輿1/2胸廓橫徑比增加；（3）肺門胸廓指數增加；（4）肺動脈段突出；（5）肺門動脈擴張輿外圍紋理纖細形成鮮明的對比；（6）右心房、右心室擴大；（7）心胸比率增加。心電圖肺型P波，Ⅱ、Ⅲ、AVF及右胸前導聯ST-T改變；右心房、室增大或肥厚。超聲心動（1）右室肥厚和擴大；（2）肺動脈內徑增寬和擴展性下降；（3）三尖瓣和肺動脈瓣返流；（4）肺動脈瓣活動異常（5）肺動脈壓定量化測定增高。肺V/Q掃描正常或呈彌漫性稀疏。肺阻抗血流圖基本波形為多峰遞增波，波峰延遲是其主要特點肺功能輕度限制性通氣障礙、彌散功能障礙，無阻塞性通氣血氣分析輕、中度低氧血癥，幾乎均伴有呼吸性堿中毒開胸肺活檢動脈中層肥厚、細胞性內膜增生、向心性板層性內膜纖維化、擴張性病變、類纖維素壞死和叢樣病變43肺動脈高壓的診斷方法呼吸困難(60%)、疲乏(19%)、輔助檢查

非創傷性超聲心動肺V/Q掃描六分鐘步行試驗創傷性Swan-Ganz肺動脈顯影44輔助檢查

非創傷性創傷性8

X線檢查肺動脈擴張是肺動脈高壓的影像學征象之一肺動脈段凸出≥3mm:肺動脈主支擴大右下肺動脈橫徑≥15mm

肺動脈外周血管呈“殘根狀”,是肺動脈高壓特征性表現,

45X線檢查9

多普勒超聲檢查

優點非侵范性有效。目前經胸多普勒超聲測量通過呼吸時上腔靜脈峰值血流的改變測量頸靜脈收縮期血流和舒張期血流速度比值與mPAP顯著相關經食道B超可觀察主、右肺動脈

46多普勒超聲檢查10呼出NO

COPD患者NO呼出量的所有檢測參數:峰值濃度、平臺期濃度和靜息呼出量與肺動脈壓和右心室壁厚度負相關

47呼出NO11其他方法心電圖檢查:

心電向量圖檢查肺功能檢查血氣分析檢查放射性核素檢查法48其他方法12鑒別診斷肺栓塞膠原血管疾病肺泡低通氣綜合癥COPD原發性心臟疾病V/Q顯象；D-Dimer；肺動脈造影；MRA；螺旋CT抗核抗體譜；HRCT肺功能；血氣血氧監測肺功能；血氣分析；影象學檢查超聲心動圖；心導管檢查藥物性病史詢問49鑒別診斷V/Q顯象；D-Dimer；肺動脈造影；MRA；螺旋診斷步驟：臨床懷疑肺循環高壓證實肺循環高壓（ECG、X-RAY、TTE）對肺循環高壓進行臨床分類（肺功能檢查、UCG、肺通氣/灌注顯像、肺部高分辨CT、螺旋CT、肺動脈造影）對肺循環高壓進行臨床評估血液學檢查和免疫學檢查（血常規、血生化、甲狀腺功能、抗磷脂抗體、抗核抗體、抗SCL70和RNP、HIV）腹部超聲運動耐量（6MWT）血流動力學（右心導管：靜息mPAP>25mmHg，或運動mPAP>30mmHg，且PCWP<=15mmHg，PVR（肺血管阻力）

>3mmHg/L/min。急性血管反應試驗：mPAP下降>10mmHg，絕對值下降至<=40mmHg）肺活檢50診斷步驟：1451155216治療口服抗凝劑（IPAH：Ⅱa/C；其他PAH：Ⅱb/C）利尿劑（Ⅰ/C）吸氧（Ⅱa/C）CCB（IPAH：Ⅰ/C；其他PAH：Ⅱb/C）合成的前列環素及其類似物（依前列醇、曲前列環素、貝前列環素鈉、依洛前列環素Ⅰ（Ⅱa、Ⅱb

）/A（B、C）內皮素-1受體拮抗劑（波生坦、安博森坦Ⅰ（Ⅱa）/A（B））5型磷酸二酯酶抑制劑（西地那非Ⅰ/A）聯合治療（Ⅱb/C）53治療17二、介入和手術治療房間隔球囊造口術（Ⅱa/C）肺移植（Ⅰ/C）54二、介入和手術治療18氧療

長期氧療(LTOT)能阻止或延緩HPH的發展,改善運動耐力目前尚不明確LTOT是否能改變預后。COPD患者每天14～15小時的氧療,可在一年內使肺動脈壓輕度下降,并在6年內保持PAP穩定夜間吸氧是必要的。55氧療19在確定長期應用血管擴張劑以前，如有條件，可通過右心導管進行急性藥物實驗①肺血管阻力下降至少20%;②心輸出量增加或保持不變;③肺動脈壓降低或不變;④體循環血壓不能顯著下降。

擴張血管劑56擴張血管劑20鈣離子拮抗劑硫氮卓酮具有顯著的擴張肺血管,降低肺血管阻力和肺動脈壓的作用,且對肺血管床的擴張效果明顯強于對體循環的作用

艸57艸21硝苯吡啶(nifedipin)對COPD肺動脈高壓輕、中度病情穩定者的急性療效較好,而對重度病情不穩定者的療效較差。許多觀察者均發現硝苯吡啶能迅速降低肺血管阻力和增加心輸出量,多數病例中也降低肺動脈壓結果不甚一致尼群地平(nitrendipin)和費樂地平(feflodipin)的長期療效優于硝苯吡啶,58硝苯吡啶(nifedipin)對COPD肺動脈高壓輕、中血管緊張素轉換酶抑制劑:可減少組織及血中血管緊張素含量,降低肺動脈壓,抑制血管平滑肌增殖,慢性心衰患者長期用藥能改善癥狀及運動耐力。

59血管緊張素轉換酶抑制劑:23卡托普利(captopril)可使COPD患者的肺動脈壓、肺血管阻力降低,心輸出量增加,組織釋氧增加觀察到伴有體循環壓力下降。依那普利(enalapril)血管緊張素受體洛沙坦6024酚妥拉明、妥拉蘇林非選擇性阻斷劑能一定程度上擴張肺血管其選擇性差,從而限制其在臨床的應用。

α受體阻斷劑哌唑嗪

選擇性節后α受體阻斷劑,在COPD患者可以增加心輸出量和降低肺動脈壓也可使血氧飽和度下降。61酚妥拉明、妥拉蘇林α受體阻斷劑哌唑嗪25烏拉地爾(urapidil)

新的選擇性節后α受體阻斷劑,具有較強的肺血管擴張作用,它還減低中樞交感神經張力,抑制壓力感受器反射,因此不象其他擴血管藥能防止反射性心動過速和心臟指數的增加,從而保持心輸出量不變。烏拉地爾可靜脈給藥,也可口服是一種治療COPD肺動脈高壓很有前途的藥物。62烏拉地爾(urapidil)26

前列環素(PGE1)

作用機制:對血管平滑肌細胞具有舒張作用;通過抑制血管平滑肌的增生對血管重塑有逆轉作用;減輕血管內皮的損傷;對血小板聚集的影響;利于內皮素-1的清除;增加骨骼肌對氧的利用。主要用于治療原發性肺動脈高壓,在治療繼發性肺動脈高壓,如風濕性疾病引起的肺動脈高壓,也有同樣的療效63前列環素(PGE1)主要用于治療原發性主要不良反應面部潮紅、頭痛、頜骨疼痛、腿痛、腹瀉、惡心以及靜脈注射的相關感染和血栓形成。一般開始泵入幾分鐘后即出現血液動力學效應,停止泵入30分鐘內作用全部消失靜脈使用依前列醇、吸入伊洛前列素、皮下注射UT215、口服貝前列素64主要不良反應面部潮紅、頭痛、頜骨疼痛、腿痛、腹瀉、惡心