Unstable

angina

MIStableanginaIschemicstroke/TIACriticalleg

ischemiaIntermitent

claudicationCVdeathACSAtherosclerosis

動脈粥樣硬化基本過程RemodelingProgressRegressionClinincalSettings46%的男性、53%的女性的死亡原因在60%死亡中是主要或伴隨原因冠心病死亡人數是第2-8位死因的總和生命誕生即預示死于冠心病可能性為47%消滅主要心血管疾病，人均壽命延長7年AHA.2002HeartandStrokeStatisticalUpdate.冠心病：美國第一殺手心血管疾病死亡：2000WHO

17,00萬/年死于動脈粥樣硬化疾病占全球死亡總數的1/3，排名第一位

80％分布在低中等收入國家

2020年預計動脈粥樣硬化疾病死亡增加

50％，達25,00萬/年，19,00萬發生在發展中國家2000-2020死因排序心肌梗死第5位第1位腦卒中第6位第4位心血管疾病死亡率北美、歐洲、澳大利亞/新西蘭東歐、俄羅斯、中國、印度

心血管疾病死亡排序冠脈粥樣硬化在青少年時已開始IVUS測量內膜厚度:閾值0.5mm年齡冠狀動脈粥樣硬化發病率(%)100604020013-1920-2940-4930-395017%37%60%71%85%80動脈粥樣硬化發病學說

傳統學說脂質學說免疫學說損傷學說單克隆學說

新學說內皮功能紊亂學說氧化應激成因學說感染/炎癥成因學說血管緊張素II血管增生內皮功能障礙血管收縮粥樣硬化左室肥厚心肌纖維化細胞凋亡重塑醛固酮釋放腎小球硬化血管緊張素II:AS的致病因子NO合酶受損AngII致動脈粥樣硬化的機制JacobyDS,RaderDJ.ArchInternMed.2003;163:1155-64.IL-6MCP-1PDGFLOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM脂質氧化血栓形成炎癥增殖纖維化黏附內皮功能紊亂AngIIACE的分布:腎素-血管緊張素系統fromDzauV,ArchInternMed153(1993)

RAS

循環中(血漿)

局部(組織)10%90%急性和短期影響心血管/腎臟動態平衡長期影響局部“器官適應"非腎臟依賴性活化

生成血管緊張素II的系統/器官:局部腎素-血管緊張素系統

組織/器官心臟腦腎血管動脈粥樣硬化斑塊睪丸子宮腎上腺細胞系統(如)肌細胞神經元系膜,腎小管內皮巨噬細胞平滑肌球狀帶細胞romDzauV,ArchInternMed153(1993)NO合酶受損AngII致動脈粥樣硬化的機制JacobyDS,RaderDJ.ArchInternMed.2003;163:1155-64.IL-6MCP-1PDGFLOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM血管緊張素II脂質氧化血栓形成炎癥增殖纖維化黏附內皮功能紊亂IL-6MCP-1PDGFJacobyDS,RaderDJ.ArchInternMed.2003;163:1155-64.NO合酶受損LOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM脂質氧化血栓形成增殖纖維化內皮功能紊亂黏附血管緊張素IIAngII致動脈粥樣硬化的機制炎癥炎癥與動脈粥樣硬化的發生促炎與抗炎失平衡

促炎抗炎

LiJ-J.MedHypotheses2004;62:252-256.

動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化炎

LiJ-J.MedHypotheses2004;62:100-102.炎癥貫穿于動脈粥樣硬化發生與發展的全部過程，并為突出特征炎癥程度與心血管事件的發生有關炎癥與血管介入治療后的效果及并發癥有關AngII啟動血管的炎癥反應

炎癥因子水平高的人群高血壓患病率增加

高血壓靶器官損害與炎癥因子水平有關

抗炎治療可降低血壓并減少高血壓并發癥

Ishypertensionaninflammatorydisease?LiJ-J.MedHypotheses2005;64:236-240

Inflammationmaybeabridgeconnectinghypertensionandatherosclerosis.

LiJ-J.MedHypotheses2005;64:925-929.Hypertension

Atherosclerosis????Question血管緊張素II

氧化應激細胞因子粘附分子生長因子

粒細胞–組織蛋白酶G

肥大細胞–胃促胰酶單核細胞-ACE炎癥AngII導致血管炎癥惡性循環DzauVJ.Hypertension.2001;37:1047-1053.炎癥IL-6MCP-1PDGFJacobyDS,RaderDJ.ArchInternMed.2003;163:1155-64.NO合酶受損LOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM脂質氧化血栓形成增殖纖維化內皮功能紊亂細胞黏附血管緊張素IIAngII致動脈粥樣硬化的機制炎癥IL-6MCP-1PDGFJacobyDS,RaderDJ.ArchInternMed.2003;163:1155-64.NO合酶受損LOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM脂質氧化血栓形成增殖纖維化內皮功能紊亂黏附血管緊張素IIAngII致動脈粥樣硬化的機制炎癥IL-6MCP-1PDGFJacobyDS,RaderDJ.ArchInternMed.2003;163:1155-64.NO合酶受損LOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM脂質氧化血栓形成增殖纖維化內皮功能紊亂黏附血管緊張素IIAngII致動脈粥樣硬化的機制AngⅡ血管活性氧生成血管炎癥內皮功能障礙（NO利用）

致炎癥基因表達（VCAM-1,MCP-1）LDL氧化心血管事件動脈粥樣硬化發生與發展AngII,炎癥，動脈粥樣硬化與心血管事件鏈肽鏈內切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體血管舒張抗增殖凋亡AT1受體血管緊張素原腎素

AngIAngIIAT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質形成醛固酮分泌血管完整性

PAI-1？血管舒張一氧化氮前列腺素

EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體ACEACEPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI抑制抑制ACEI同時干預RAS和KKS系統發揮保護作用Ang-(1-7)

和緩激肽協同拮抗

AngⅡ作用

緩激肽Ang-(1-7)血管舒張抗增殖纖溶增強抗氧化應激AngII血管收縮增殖纖溶減弱氧化應激升高PepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.

ACEI:增加

eNOS活性,升高NO012342.53.52.42.93.3正常組n=45安慰劑n=44安慰劑n=44ACEIn=43ACEIn=43P<0.01*P<0.05?基線1年人臍靜脈內皮細胞

eNOS活性

(pmol/min/mgprotein)正常組CAD患者*與基線相比?

ACEIvs安慰劑ACEI減少氧化應激、降低炎癥反應20名2型糖尿病患者使用ACEI治療6個月MarketouMEetal.JAmCollCardiol.2005;45(supplA):396A.基線ACEI*P<0.05（與基線相比）TNF-IL-6脂質過氧化3.32.0012342.91.83702640100200300400mol/Lpg/ml***HOPE:ACEI

降低左室質量、改善左室功能5.312.9–1.9–302468.217.86–3.53–40510左室收縮末期容積左室質量LonnEetal.JAmCollCardiol.2004;43:2200-6.基線時，三組LVEF均為58%(mL)(g)P=0.001P=0.03N=446，隨訪4年安慰劑ACEI2.5mgACEI10mgPAI-1釋放:ACEI與ARB的效應不同ACEI10mg氯沙坦100mg–20–15–10–50510151346

PAI-1(ng/mL)BrownNJetal.Hypertension2002;40:859-65.P=0.043,藥物與時間的交互作用20名胰島素抵抗、高血壓患者治療6周周T-PA釋放:ACEI與ARB的效應不同MatsumotoTetal.JAmCollCardiol.2003;41:1373-9.*P<0.05（與基線相比）20101550.2000.62.0冠脈竇tPA(ng/mL)緩激肽(g/min)ACEI4mg(n=16)氯沙坦50mg(n=15)

對照(n=14)P<0.05*******25動脈粥樣硬化動物模型的研究證實：使用ACEI可減少動脈粥樣硬化損傷進展1對人的研究證實：ACEI使人頸動脈斑塊減退2ACEI的抗動脈粥樣硬化效應:

臨床和試驗證據1JacobyDS,RaderDJ.ArchInternMed.2003;163:1155-64.2LonnEetal.Circulation.2001:103;919-25.血管緊張素II導致內皮功能紊亂氧化應激內皮功能紊亂內皮素

兒茶酚胺NO?局部介質生長因子

細胞因子

基質蛋白質水解

炎癥VCAM/ICAM

細胞因子PAI-1,血小板聚集,

組織因子血管收縮血栓形成炎癥反應斑塊破裂血管損傷與重塑臨床事件DzauVJ.Hypertension.2001;37:1047-1052.組織ACE,AngII高血壓患者：內皮功能紊亂嚴重影響預后患者數隨訪時間(月)無事件生存從未治療過的高血壓患者乙酰膽堿誘導的前臂血流（內皮功能）與預后的關系0.00.20.40.61.0內皮功能好

(n=75)內皮功能中(n=75)內皮功能差(n=75)2251641327352412710-----------0.812244836607284P=0.0012PerticoneFetal.Circulation.2001;104:191-196.0102030405046.540.532.934.032.131.9HigashiY,etal.JAmCollCardiol.2000;35:284-291.ACEI與其他降壓藥對高血壓患者血管內皮功能作用的比較高血壓患者(N=296)

未治療組(N=47)最大前臂血流(mL/min/100mL組織）

血壓正常ACEI

CCBβ阻滯劑利尿劑未治療組

ACEI組vs鈣拮抗劑組P<0.01

β阻滯劑組P<0.01

利尿劑組P<0.05

未治療組P<0.012.82.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2高組織親和力ACEI更好改善血管內皮功能平均血流介導舒張（%）喹那普利(20mg)依那普利(10mg)氨氯地平(5mg)*p<0.02AndersonTJ,etal.JAmCollCardiol.1998;31(supplA):327A.1147-54

*BANFF實驗:血流介導血管擴張的絕對變化氯沙坦(50mg)ACEIAngII減少緩激肽增加Ang-(1-7)增加NO增加ACEI抗動脈粥樣硬化作用VSMC收縮

VSMC生長

VSMC移動血小板聚集

PAI-1

基質合成t-PA

炎癥單核細胞粘附Adaptedfrom,DzauVJ.etal.Drugs.1994;47(suppt4):1-13ACEI在血漿和組織中的親和力排序

血漿

喹那普利＝洛汀新?雷米普利培哚普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利

組織洛汀新?

＝喹那普利雷米普利培哚普利賴諾普利依那普利福辛普利卡托普利高低DzauVJ,etal.AmJCardiol2001;88(suppl):1L-20L冠心病優化治療可挽救更多生命藥物實際應用理想應用RRR額外挽救生命/年ACEI50%80%27%+30600他汀類50%70%23%+27600抗血小板藥75%90%15%+13500β-阻滯劑75%85%21%+12600RRR-相對危險度降低

HOPE,EUROPA,PEACE:死亡/再心梗/中風事件聯合分析ACEI對照組OR(95%CI)P值HOPE14.0%17.8%0.76(0.68,0.84)<0.0001EUROPA7.9%9.8%0.80(0.70,0.90)0.004PEACE9.5%10.2%0.93(0.81,1.08)0.33總計10.3