第五章中試放大與生產工藝規程第五章中試放大與生產工藝規程231

中試放大物料平衡33

生產工藝規程學習內容

LearningContents231中試放大物料平衡33生產工藝規程學習內容L第一節中試放大一、中試放大的目的驗證、復審和完善實驗室工藝所研究確定的反應條件，及研究選定的工業化生產設備結構、材質、安裝和車間布置等，為正式生產提供數據，以及物質量和消耗等。第一節中試放大一、中試放大的目的二、中試放大的重要性當化學制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，一般都需要經過一個比小型試驗規模放大50-100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規模裝置中各部反應條件變化規律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發現的問題。新藥開發中也需要一定數量的樣品，以供應臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據該藥品劑量大小，療程長短，通常需要2-10kg數量，這是一般實驗室條件所難以完成的。確定工藝路線后，每步化學合成反應或生物合成反應不會因為小試、中試放大和大型生產條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗規模和設備等外部條件的不同而有可能需要調整。二、中試放大的重要性

經驗放大法—主要憑借經驗通過逐級放大（試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經驗放大法，也是化工研究中的主要方法。

相似放大法—主要應用相似理論進行放大。使用于物理過程，有一定局限性。（非線性）

數學模擬放大法—應用計算機技術的放大法，它是今后發展的主要方向。（數字工廠）

三、中試放大的方法經驗放大法—主要憑借經驗通過逐級放大（試驗裝置、中間三、中試放大的研究內容1、生產工藝路線的復審

當選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。

三、中試放大的研究內容1、生產工藝路線的復審硝基苯電解還原生產對氨基苯酚，中試放大時存在鉛陽極的腐蝕問題，電解槽的定期拆洗等。硝基苯電解還原生產對氨基苯酚，中試放大時存在鉛陽極的腐蝕問題中試放大與生產工藝規程課件2、設備材質與形式的選擇開始中試放大時應考慮所需各種設備的材質和型式，并考查是否合適，尤其應注意接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇。如：含水1％以下的二甲基亞砜對鋼板腐蝕性很小，含水量達到5％以上時，對鋼板有強腐蝕作用。可以用鋁板作反應容器。2、設備材質與形式的選擇3、攪拌器型式與攪拌速度的考查藥物合成反應中的反應大多是非均相反應，其反應熱效應較大。中試放大時必須根據物料性質和反應特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應規律的影響，特別是在固－液非均相反應時，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。3、攪拌器型式與攪拌速度的考查4.反應條件的進一步研究

實驗室階段獲得的最佳反應條件不一定能符合中試放大要求。應該就其中的主要的影響因素，如放熱反應中的加料速度，反應罐的傳熱面積與傳熱系數，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規律，以得到更合適的反應條件。4.反應條件的進一步研究實驗室條件：氯乙醛縮二甲醇＋20％甲醇鈉，140℃，10×105Pa中試放大條件：氯乙醛縮二甲醇＋20％甲醇鈉，140℃，常壓分餾塔實驗室條件：中試放大條件：分餾塔小試：蘆丁：環氧乙烷：氫氧化鈉=80：100：3.6中試：蘆丁：環氧乙烷：氫氧化鈉=80：50：2.2小試：蘆丁：環氧乙烷：氫氧化鈉=80：100：3.65.工藝流程與操作方法的確定在中試放大階段由于處理物料增加，因而有必要考慮使反應與后處理的操作方法如何適應工業生產的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。中試放大：PTC反應5.工藝流程與操作方法的確定中試放大：PTC反應6.原輔材料和中間體的質量控制

1)原輔材料、中間體的物理性質和化工參數的測定。如：DMF與強氧化劑以一定比例混合時易引起爆炸。

2)原輔材料、中間體質量標準的制定。如：磺胺異嘧啶中間體4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：6.原輔材料和中間體的質量控制中試放大與生產工藝規程課件231中試放大

物料平衡33

生產工藝規程學習內容

LearningContents231中試放大物料平衡33生產工藝規程學習內容L第二節物料平衡一、物料平衡的理論基礎物料衡算——是研究某一個體系內進、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設備或多個設備，可以是一個單元操作或整個化工過程。

物料衡算的理論基礎為質量守恒定律：

進入反應器的物料量－流出反應器的物料量－反應器中的轉化量＝反應器中的積累量第二節物料平衡一、物料平衡的理論基礎物料衡算——是研究某二、確定物料衡算的計算基準及每年設備操作時間1、通常采用的物料衡算的基準有：①以每批操作為基準，適用于間歇操作設備、標準或定型設備的物料衡算，化學制藥產品的生產間歇操作居多。②以單位時間為基準，適用于連續操作設備的物料衡算。③以每公斤產品為基準，以確定原輔材料的消耗定額。二、確定物料衡算的計算基準及每年設備操作時間1、通常采用的物

2、每年設備操作時間車間每年設備正常開工生產的天數一般以330天計算，其中余下的36天作為車間檢修時間。工藝技術尚未成熟或腐蝕性大的車間一般采用300天或更少一些時間計算。連續操作設備按每年8000～7000h為設計計算的基礎。2、每年設備操作時間三、收集有關計算數據

收集有關計算數據反應物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產品等的濃度、純度或組成，車間總產率，階段產率，轉化率。

轉化率對某一組分來說，反應物所消耗的物料量與投入反應物料量之比簡稱該組分的轉化率。一般以百分率表示。三、收集有關計算數據收集有關計算數據

收率（產率）某重要產物實際收的量與投入原料計算的理論產量之比值，也以百分率表示。收率（產率）

選擇性

各種主、副產物中，主產物所占比率。選擇性例：甲氧芐氨嘧啶生產中由沒食子酸經甲基化反應制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸25.0kg，未反應的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg，求轉化率、選擇性和收率。例：甲氧芐氨嘧啶生產中由沒食子酸經甲基化反應制備三甲氧苯甲酸

車間總收率車間總收率中試放大與生產工藝規程課件四、物料計算的步驟①收集和計算所必需的基本數據。②列出化學反應方程式，包括主反應和副反應；根據給定條件畫出流程簡圖。③選擇物料計算的基準。④進行物料衡算⑤列出物料平衡表

輸入與輸出的物料平衡表

三廢排量表

計算原輔材料消耗定額（kg）四、物料計算的步驟例：乙苯用混酸硝化，原料（工業用）乙苯的純度為95%，混酸中(HNO332%H2SO456%、H2O12%)，HNO3過剩率（HNO3過剩量與理論消耗量之比）為0.052，乙苯的轉化率99%，轉化為對、鄰、間位分別為52%、43%和4%，若年產300噸對硝基乙苯，年工作日300天，試以一天為基準作硝化反應的物料衡算。例：乙苯用混酸硝化，原料（工業用）乙苯的純度為95%，混酸中解：（1）每天應生產的對硝基乙苯的量為：

300×1000/300=1000kg（2）每天需投料乙苯：（純乙苯）x=1351/0.95=1422kg（工業品）解：（1）每天應生產的對硝基乙苯的量為：（3）每天副產鄰、間位硝基乙苯：1351（3）每天副產鄰、間位硝基乙苯：1351（4）每天需投料的混酸：（4）每天需投料的混酸：(5)反應消耗乙苯：1351×0.99=1337.5kg剩余乙苯：1351-1337.5=13.5kg（6）反應消耗HNO3：剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg（7）反應生成的H2O：(5)反應消耗乙苯：1351×0.99=1337.5kg最后將物料衡算列成表格：最后將物料衡算列成表格：中試放大與生產工藝規程課件作業題：作生產1000Kg氯化苯的物料衡算。液態產品的組成（質量％）為苯65.0，氯化苯35.0，二氯苯2.5，三氯苯3.5。原料苯的純度為97.5％，工業用氯氣的純度為98％，過程中的主要反應有作業題：231中試放大物料平衡33

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LearningContents231中試放大物料平衡33生產工藝規程學習內容L第三節生產工藝規程一個藥物可以采用幾種不同的生產工藝過程，但其中必有一種是在特定條件下最為合理、最為經濟又最能保證產品重量的。人們把這種生產工藝過程的各項內容寫成文件形式即為生產工藝規程。制定生產工藝規程，需要下列原始資料和包括的基本內容：

1)產品介紹：敘述產品規格、藥理作用等，包括:（1）名稱（商品名、化學名、英文名）；（2）化學結構式，分子式、分子量；（3）性狀(物化性質)；（4）質量標準及檢驗方法（鑒別方法，準確的定量分析方法、雜質檢查方法和雜質最高限度檢驗方法等）；（5）藥理作用、毒副作用（不良反應）、用途（適應癥、用法）；（6）包裝與貯存。第三節生產工藝規程2)化學反應過程按化學合成或生物合成，分工序寫出主反應、副反應、輔助反應（如催化劑的制備、副產物處理、回收套用等）及其反應原理。還要包括反應終點的控制方法和快速化驗方法。3)生產工藝流程以生產工藝過程中的化學反應為中心，用圖解形式把冷卻、加熱、過濾、蒸餾、提取分離、中和、精制等物理化學過程加以描述。4)設備一覽表崗位名稱，設備名稱，規格，數量（容積、性能），材質，電機容量等。2)化學反應過程5)設備流程和設備檢修設備流程圖是用設備示意圖的形式來表示生產過程中各設備的銜接關系。6)操作工時與生產周期記敘各崗位中工序名稱、操作時間。7)原輔材料和中間體的質量標準按崗位名稱、原料名稱、分子式、分子量、規格項目瞪列表。5)設備流程和設備檢修8)生產工藝過程配料比；工藝操作；主要工藝條件及其說明；生產過程中的中間體及其理化性質和反應終點控制；后處理方法及收率等。9)生產技術經濟指標生產能力（年，月）；中間體、成品收率，分步收率和產品總收率，收率計算方法；勞動生產率及成本；原輔材料及中間體消耗定額。8)生產工藝過程10)技術安全與防火、防爆必須注意原輔材料和中間體的理化性質，逐個列出預防原則和技術措施，注意事項。11)主要設備的使用與安全注意事項如：離心機使用時必須采用啟動加料的方式；離心泵嚴禁先閉出料門后停車。10)技術安全與防火、防爆12)成品、中間體、原料檢驗方法13)資源綜合利用和三廢處理14)附錄（有關常數及計算公式等）12)成品、中間體、原料檢驗方法第五章中試放大與生產工藝規程第五章中試放大與生產工藝規程231

中試放大物料平衡33

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LearningContents231中試放大物料平衡33生產工藝規程學習內容L第一節中試放大一、中試放大的目的驗證、復審和完善實驗室工藝所研究確定的反應條件，及研究選定的工業化生產設備結構、材質、安裝和車間布置等，為正式生產提供數據，以及物質量和消耗等。第一節中試放大一、中試放大的目的二、中試放大的重要性當化學制藥工藝研究的實驗室工藝完成后，一般都需要經過一個比小型試驗規模放大50-100倍的中試放大，以便進一步研究在一定規模裝置中各部反應條件變化規律，并解決實驗室階段未能解決或尚未發現的問題。新藥開發中也需要一定數量的樣品，以供應臨床試驗和作為藥品檢驗及留樣觀察之用。根據該藥品劑量大小，療程長短，通常需要2-10kg數量，這是一般實驗室條件所難以完成的。確定工藝路線后，每步化學合成反應或生物合成反應不會因為小試、中試放大和大型生產條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗規模和設備等外部條件的不同而有可能需要調整。二、中試放大的重要性

經驗放大法—主要憑借經驗通過逐級放大（試驗裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來摸索反應器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經驗放大法，也是化工研究中的主要方法。

相似放大法—主要應用相似理論進行放大。使用于物理過程，有一定局限性。（非線性）

數學模擬放大法—應用計算機技術的放大法，它是今后發展的主要方向。（數字工廠）

三、中試放大的方法經驗放大法—主要憑借經驗通過逐級放大（試驗裝置、中間三、中試放大的研究內容1、生產工藝路線的復審

當選定的工藝路線和工藝過程，在中試放大時暴露出難以克服的重大問題時，就需要復審實驗室工藝路線，修正其工藝過程。

三、中試放大的研究內容1、生產工藝路線的復審硝基苯電解還原生產對氨基苯酚，中試放大時存在鉛陽極的腐蝕問題，電解槽的定期拆洗等。硝基苯電解還原生產對氨基苯酚，中試放大時存在鉛陽極的腐蝕問題中試放大與生產工藝規程課件2、設備材質與形式的選擇開始中試放大時應考慮所需各種設備的材質和型式，并考查是否合適，尤其應注意接觸腐蝕性物料的設備材質的選擇。如：含水1％以下的二甲基亞砜對鋼板腐蝕性很小，含水量達到5％以上時，對鋼板有強腐蝕作用。可以用鋁板作反應容器。2、設備材質與形式的選擇3、攪拌器型式與攪拌速度的考查藥物合成反應中的反應大多是非均相反應，其反應熱效應較大。中試放大時必須根據物料性質和反應特點注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對反應規律的影響，特別是在固－液非均相反應時，要選擇合乎反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。3、攪拌器型式與攪拌速度的考查4.反應條件的進一步研究

實驗室階段獲得的最佳反應條件不一定能符合中試放大要求。應該就其中的主要的影響因素，如放熱反應中的加料速度，反應罐的傳熱面積與傳熱系數，以及制冷劑等因素進行深入的試驗研究，掌握它們在中試裝置中的變化規律，以得到更合適的反應條件。4.反應條件的進一步研究實驗室條件：氯乙醛縮二甲醇＋20％甲醇鈉，140℃，10×105Pa中試放大條件：氯乙醛縮二甲醇＋20％甲醇鈉，140℃，常壓分餾塔實驗室條件：中試放大條件：分餾塔小試：蘆丁：環氧乙烷：氫氧化鈉=80：100：3.6中試：蘆丁：環氧乙烷：氫氧化鈉=80：50：2.2小試：蘆丁：環氧乙烷：氫氧化鈉=80：100：3.65.工藝流程與操作方法的確定在中試放大階段由于處理物料增加，因而有必要考慮使反應與后處理的操作方法如何適應工業生產的要求，特別要注意縮短工序、簡化操作。中試放大：PTC反應5.工藝流程與操作方法的確定中試放大：PTC反應6.原輔材料和中間體的質量控制

1)原輔材料、中間體的物理性質和化工參數的測定。如：DMF與強氧化劑以一定比例混合時易引起爆炸。

2)原輔材料、中間體質量標準的制定。如：磺胺異嘧啶中間體4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：6.原輔材料和中間體的質量控制中試放大與生產工藝規程課件231中試放大

物料平衡33

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LearningContents231中試放大物料平衡33生產工藝規程學習內容L第二節物料平衡一、物料平衡的理論基礎物料衡算——是研究某一個體系內進、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個設備或多個設備，可以是一個單元操作或整個化工過程。

物料衡算的理論基礎為質量守恒定律：

進入反應器的物料量－流出反應器的物料量－反應器中的轉化量＝反應器中的積累量第二節物料平衡一、物料平衡的理論基礎物料衡算——是研究某二、確定物料衡算的計算基準及每年設備操作時間1、通常采用的物料衡算的基準有：①以每批操作為基準，適用于間歇操作設備、標準或定型設備的物料衡算，化學制藥產品的生產間歇操作居多。②以單位時間為基準，適用于連續操作設備的物料衡算。③以每公斤產品為基準，以確定原輔材料的消耗定額。二、確定物料衡算的計算基準及每年設備操作時間1、通常采用的物

2、每年設備操作時間車間每年設備正常開工生產的天數一般以330天計算，其中余下的36天作為車間檢修時間。工藝技術尚未成熟或腐蝕性大的車間一般采用300天或更少一些時間計算。連續操作設備按每年8000～7000h為設計計算的基礎。2、每年設備操作時間三、收集有關計算數據

收集有關計算數據反應物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產品等的濃度、純度或組成，車間總產率，階段產率，轉化率。

轉化率對某一組分來說，反應物所消耗的物料量與投入反應物料量之比簡稱該組分的轉化率。一般以百分率表示。三、收集有關計算數據收集有關計算數據

收率（產率）某重要產物實際收的量與投入原料計算的理論產量之比值，也以百分率表示。收率（產率）

選擇性

各種主、副產物中，主產物所占比率。選擇性例：甲氧芐氨嘧啶生產中由沒食子酸經甲基化反應制備三甲氧苯甲酸工序，測得投料沒食子酸25.0kg，未反應的沒食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg，求轉化率、選擇性和收率。例：甲氧芐氨嘧啶生產中由沒食子酸經甲基化反應制備三甲氧苯甲酸

車間總收率車間總收率中試放大與生產工藝規程課件四、物料計算的步驟①收集和計算所必需的基本數據。②列出化學反應方程式，包括主反應和副反應；根據給定條件畫出流程簡圖。③選擇物料計算的基準。④進行物料衡算⑤列出物料平衡表

輸入與輸出的物料平衡表

三廢排量表

計算原輔材料消耗定額（kg）四、物料計算的步驟例：乙苯用混酸硝化，原料（工業用）乙苯的純度為95%，混酸中(HNO332%H2SO456%、H2O12%)，HNO3過剩率（HNO3過剩量與理論消耗量之比）為0.052，乙苯的轉化率99%，轉化為對、鄰、間位分別為52%、43%和4%，若年產300噸對硝基乙苯，年工作日300天，試以一天為基準作硝化反應的物料衡算。例：乙苯用混酸硝化，原料（工業用）乙苯的純度為95%，混酸中解：（1）每天應生產的對硝基乙苯的量為：

300×1000/300=1000kg（2）每天需投料乙苯：（純乙苯）x=1351/0.95=1422kg（工業品）解：（1）每天應生產的對硝基乙苯的量為：（3）每天副產鄰、間位硝基乙苯：1351（3）每天副產鄰、間位硝基乙苯：1351（4）每天需投料的混酸：（4）每天需投料的混酸：(5)反應消耗乙苯：1351×0.99=1337.5kg剩余乙苯：1351-1337.5=13.5kg（6）反應消耗HNO3：剩余HNO3：843.7-793.9=49.8kg（7）反應生成的H2O：(5)反應消耗乙苯：1351×0.99=1337.5kg最后將物料衡算列成表格：最后將物料衡算列成表格：中試放大與生產工藝規程課件作業題：作生產1000Kg氯化苯的物料衡算。液態產品的組成（質量％）為苯65.0，氯化苯35.0，二氯苯2.5，三氯苯3.5。原料苯的純度為97.5％，工業用氯氣的純度為98％，過程中的主要反應有作業題：231中試放大物料平衡33

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