對2型糖尿病發病機制認識的傳統理論AdaptedfromBeers,MH;BerkowR,eds,DiabetesCare2004;27(Suppl1):S5-S10胰島胰島素β細胞功能障礙肌肉胰島素抵抗葡萄糖利用內源性葡萄糖生成肝臟高血糖對2型糖尿病發病機制認識的傳統理論Adaptedfrom2型糖尿病患者胰島雙調節功能失調UngerRH.Metabolism.1974;23:581.↑葡萄糖-細胞數量減少-細胞肥大α/β細胞比例增加胰島素缺乏高胰高糖素血癥–+↓葡萄糖攝取↑肝葡萄糖輸出+-細胞功能失調-細胞功能失調2型糖尿病患者胰島雙調節功能失調UngerRH.Metaα細胞是血糖調節中的重要機制之一葡萄糖糖原肝臟組織細胞刺激葡萄糖攝取胰島素刺激糖原生成血糖降至正常水平血糖穩態：正常血糖水平（90mg/100ml）失衡失衡血糖增高血糖降低葡萄糖糖原肝臟胰腺胰腺胰高糖素血糖升至正常水平胰高糖素分解α細胞是血糖調節中的重要機制之一葡萄糖糖原肝臟組織細胞刺激葡葡萄糖mmol/l胰島素pmol/l胰高血糖素fmol/lMitrakou

A,

et

al.

Diabetes.

1990;39:1381–1390.-60060120180240300

20

15

10

5360240120

0

60

45

30正常T2DMMean

±

SE

arterial

plasmaglucose,

insulin,

and

glucagonconcentrations

in

non-diabetes

(n=10)and

non-insulin-dependent

diabetic(n=10)

subjects葡萄糖攝取時間（分鐘）2型糖尿病OGTT后的葡萄糖，胰島素，胰高血糖素4葡萄糖mmol/l胰島素pmol/l胰高血糖素fmol/lMT2DM的腸促胰素效應葡萄糖輸注口服葡萄糖(50g)靜脈葡萄糖正常腸促胰素效應胰島素(mU/l)葡萄糖(mmol/l)5T2DM的腸促胰素效應葡萄糖輸注口服葡萄糖(50g)靜脈葡萄Glucose-DependentEffectsofGLP-12型糖尿病(n=10)Adaptedfrom:NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-4.-30060120180240270180900安慰劑*******GLP-1葡萄糖(mg/dL)安慰劑GLP*******GLP-1安慰劑-30060120180240胰島素(pmol/L)20100****GLP-1安慰劑-30060120180240胰高血糖素(pmol/L)時間(分鐘)平均值(SE);*P<0.05胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)以葡萄糖依賴性方式增加胰島素的分泌GLP-1以葡萄糖依賴性方式增加胰島素的分泌6Glucose-DependentEffectsofG腸促胰素作用的生理位點DruckerDJ.CellMetab.2006;3:153-65.GLP-1在外周組織中的作用GLP-1可直接作用于胰島、心臟、胃和大腦，同時還可間接作用于肝臟和肌肉大腦心臟肝糖輸出潛在的神經保護作用食欲胰島素敏感性(間接作用)肝臟胃胃排空胃腸道胰島素的生物合成-細胞的增殖-細胞的凋亡胰島素的分泌胰高血糖素的分泌潛在的心臟保護作用GLP-17腸促胰素作用的生理位點DruckerDJ.CellMe基于腸促胰素的治療手段

DPP-IV

抑制劑(口服)[增加內源性腸促胰素]GLP-1

激動劑(注射)

[模擬腸促胰島素肽]8基于腸促胰素的治療手段 DPP-IV抑制劑(口服)GLP-GLP-1的療效:

劑量反應關系

嘔吐

腹瀉

惡心

腹痛增加血漿GLP-1濃度

胰島素分泌

胰高血糖素分泌=

改善血糖控制

食欲

食物攝取=

體重減輕

GLP-1

水平DPP-4

抑制劑

GLP-1的水平GLP-1受體激動劑

胃排空

藥理效應生理效應GLP-1

作用

Holst

JJ,

et

al.

Trends

Mol

Med

2008;

14:161–168.GLP-1的療效:劑量反應關系

9GLP-1的療效:劑量反應關系增加血漿GLP-1濃度 減少肝糖輸出增加外周葡萄糖的攝取胃腸道有活性的

GLP-1和GIP釋放腸促胰島素胰腺腸促胰島素通過改善胰島細胞功能

調節血糖穩態胰高血糖素α細胞葡萄糖依賴性胰島素分泌細胞DPP-4*抑制劑進食摘自BrubakerPL,DruckerDJ.Endocrinology.2004;145:2653–2659;ZanderMetal.Lancet.2002;359:824–830;

AhrénB.CurrDiabRep.2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia:Saunders,2003:1427–1483.無活性的GLP-1(9-36)和GIP(3-42)*“二肽基肽酶-4抑制劑”X改善血糖控制

10減少肝糖輸出增加外周葡萄糖胃腸道有活性的

GLP-1和GDrucker,D.J.Thebiologyofincretinhormones.Cell.Metab.3,153–165(2006)GLP-1的多重生理作用胰島素合成Β細胞增殖β細胞凋亡神經保護食欲胰島素分泌胰高血糖素分泌胰島素敏感性心臟保護心臟輸出葡萄糖生成肝臟腦心臟消化道胃排空11Drucker,D.J.Thebiologyof背景腸促胰素簡史“機體功能的化學調控”（1902–1906）在胰島分泌提取物中尋找十二指腸產生的某種“化學興奮物”（1923–1940）相互矛盾的研究結果使腸促胰素概念一度遭到否定-隨后的25年無研究進展證實腸促胰素概念（1964年）及2種腸促胰素（GIP1970年,GLP-11985年–1987年)的發現定義腸促胰素這種激素自營養物質（尤其是葡萄糖）攝入后由腸道內分泌細胞釋放，不通過胰泌素和CCK完成。

這種激素很容易在營養物質攝入后達到一定濃度以刺激胰島素分泌（不通過CCK、胃泌素、胰泌素完成）這種激素僅在血糖水平升高時釋放胰島素（葡萄糖依賴性降糖）CreutzfeldtW.The[pre-]historyoftheincretinconcept.RegulatoryPeptides.2005;128(2):87-91.12背景腸促胰素簡史定義腸促胰素CreutzfeldtW.T胰島素(mmol/L)正常人腸促胰素效應口服葡萄糖較靜脈給予葡萄糖引起血漿胰島素增加的程度更高1該現象被稱為腸促胰素效應，且約占口服葡萄糖后總胰島素釋放的50-70%

1

口服葡萄糖(50g/400mL)靜脈葡萄糖* P≤0.05口服葡萄糖與靜脈葡萄糖相比。

IR：免疫反應;IV=i靜脈注射.BaggioLLetal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-2157.Naucketal.JClinEndocrinolMetab.1986;63(2):492-498.0100200靜脈血糖(mg/dL)時間（分）20160120180020102601201800.00.20.40.60.8******腸促胰素效應2時間（分）213胰島素(mmol/L)正常人腸促胰素效應口服葡萄糖較靜脈給T2DM患者腸促胰素效應減弱0.60.50.40.30.20.10020406080胰島素(mU/L)(nmol/L)對照*******016012018002時間（分）胰島素(mU/L)(nmol/L)0.60.50.40.30.20.10020406080T2DM患者***016012018002時間（分）P≤0.05口服葡萄糖與靜脈葡萄糖比較 IR：免疫反應;IV=i靜脈注射. NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.口服葡萄糖(50g/400mL)靜脈葡萄糖14T2DM患者腸促胰素效應減弱0.60.50.40.30.20GLP-1研發歷史GLP-1發現的歷史1983年，Bell等在Nature雜志發表論文，通過克隆和分析人類前胰高血糖素原(preproglucagon)基因，發現除了編碼胰高血糖素的序列之外，還有兩段與之結構極為相似的基因序列，稱為胰高糖素樣肽1和2(GLP-1和GLP-2)。2年后，Schmidt用游離的大鼠胰島研究證實，在有葡萄糖存在的環境中，GLP-1能促進胰島素分泌，并表現出明顯的劑量依賴特性。又經歷了1年，Mojsov等發表研究結果表明，在胰腺和腸道的組織中，完全相同的前胰高血糖素原mRNA，經過“分道揚鑣”的翻譯后加工過程，釋放出生理特性完全不同的細胞特異性多肽。15GLP-1研發歷史GLP-1發現的歷史15GLP-1研發歷史1987年被標定為GLP-1的誕生之年，這一年中重要事件。Mojsov等在題為“促胰島激素：GLP-1(7-37)是灌流大鼠胰腺中胰島素釋放的強效刺激物”的論文中，指出“在胰腺和腸道中GLP-1(7-37)特異性釋放的早期表現，以及GLP-1(7-37)在極低濃度(5×10-11)下即表現出顯著的促胰島素效應，均提示其參與胰島素分泌的生理調節……”Drucker的研究殊途同歸，觀察到GLP-1(7-37)在培養的胰島素瘤細胞中促進了胰島素釋放，進而推測“GLP-1可能是胰島素基因表達的生理調節者”。Holst在豬的小腸黏膜分離得到相當于胰高血糖素原78-107的肽段，證實其呈劑量依賴模式強效刺激灌流豬胰腺的胰島素分泌，并同樣指出“其可能參與胰島素分泌的控制”Lancet在1987年12月發表的Kreymann等的研究為“GLP-1元年”畫上圓滿的句號。這篇研究似乎對之前幾項研究做了總結和升華，為新生的GLP-1貼上如下身份標簽：“①在人類腸道中可發現它的免疫反應;②其在外周循環的濃度在服用葡萄糖后升高;③當它被注射于志愿者并制造出仿似餐后的血漿濃度變化時，血漿胰島素水平顯著升高，血糖和胰高血糖素濃度下降;④靜脈給予葡萄糖負荷，它顯著促進胰島素釋放、顯著降低血糖峰濃度;⑤上述現象提示，GLP-1(7-36)是一種生理性的腸促胰素?！睆拇耍_啟轟轟烈烈的基于以上基礎研究的藥理實驗，并誕生了一系列GLP-1相關藥物。16GLP-1研發歷史1987年被標定為GLP-1的誕生之年，腸促胰素GIPandGLP-1的分泌及代謝SeinoY,FukushimaM,YabeD.GIPandGLP-1,thetwoincretinhormones:Similaritiesanddifferences.JDiabetesInvest.2010;1(1/2):8-23小腸營養物質K細胞L細胞分泌腸促胰素效應腸促胰素效應失活腎排泄17腸促胰素GIPandGLP-1的分泌及代謝SeinoYGLP-1受體的分布腦心肺胃腸道胰腺腎GLP=glucagon-likepeptide;GI=gastrointestinal.KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.18GLP-1受體的分布腦心肺胃腸道胰腺腎GLP=glucagGLP-1的生理作用1,2GLP=glucagon-likepeptide;GI=gastrointestinal.BaggioLLetal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-2157.NikolaidisLAetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005:289(6):H2401-H2408.腦

↑神經保護作用↓食欲

↑心輸出量↑左室射血分數心胃腸道胰島肝脂肪組織Muscle↓胃排空↓葡萄糖生成↑葡萄糖攝取和和貯存↑胰島素分泌↓胰高血糖素分泌↑胰島素合成↑β-細胞增殖↓β細胞凋亡胰島素敏感性胃GLP-1肌肉19GLP-1的生理作用1,2GLP=glucagon-like腸促胰素在血糖穩態中的作用DPP=dipeptidylpeptidase;GLP=glucagon-likepeptide;GIP=gastricinhibitorypeptide;GI=gastrointestinal.DruckerDJ

etal.Lancet.2006;368(9548):1696-1705.β

細胞α

細胞腸促胰素釋放增加+-血糖穩態食物攝取腸促胰素的作用胰島素釋放增加胰高血糖素降低胰島LiverMuscleDPP-4酶迅速降解腸促胰素胃腸道腸促胰素（GIP和GLP-1）持續分泌肝臟肌肉肌肉攝取葡萄糖增加肝糖輸出減少20腸促胰素在血糖穩態中的作用DPP=dipeptidylpe19701950201019301990腸促胰素的簡史KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.Deaconetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;282(4):E873-E879.Nikolaidisetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005;289(6):H2401-H2408.1992-1994：研究發現外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之11985：發現第2種腸促胰素：GLP-112005：更多研究表明GLP-1的非葡萄糖依賴性41932：第1次使用“腸促胰素”的概念：來自腸道的一種可以調節進食后胰島素分泌的物質11971：分離出第1種腸促胰素：GIP2002:發現曾經被認為是無活性的GLP-1

(9-36)的代謝產物，，具有一定的生物學活性3FPO1986：發現T2DM患者的腸促胰素效應21964-1967：口服葡萄糖較靜脈滴注葡萄糖引起的胰島素分泌更多。這種差異被稱為“腸促胰島素效應2119701950201019301990腸促胰素的簡史Kim腸促胰素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNQTIGIP：葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1：胰高血糖素樣肽1以綠色顯示的氨基酸與胰高血糖素的結構具有同源性。Drucker.DiabetesCare.2003;26:2929.22腸促胰素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWL對2型糖尿病發病機制認識的傳統理論AdaptedfromBeers,MH;BerkowR,eds,DiabetesCare2004;27(Suppl1):S5-S10胰島胰島素β細胞功能障礙肌肉胰島素抵抗葡萄糖利用內源性葡萄糖生成肝臟高血糖對2型糖尿病發病機制認識的傳統理論Adaptedfrom2型糖尿病患者胰島雙調節功能失調UngerRH.Metabolism.1974;23:581.↑葡萄糖-細胞數量減少-細胞肥大α/β細胞比例增加胰島素缺乏高胰高糖素血癥–+↓葡萄糖攝取↑肝葡萄糖輸出+-細胞功能失調-細胞功能失調2型糖尿病患者胰島雙調節功能失調UngerRH.Metaα細胞是血糖調節中的重要機制之一葡萄糖糖原肝臟組織細胞刺激葡萄糖攝取胰島素刺激糖原生成血糖降至正常水平血糖穩態：正常血糖水平（90mg/100ml）失衡失衡血糖增高血糖降低葡萄糖糖原肝臟胰腺胰腺胰高糖素血糖升至正常水平胰高糖素分解α細胞是血糖調節中的重要機制之一葡萄糖糖原肝臟組織細胞刺激葡葡萄糖mmol/l胰島素pmol/l胰高血糖素fmol/lMitrakou

A,

et

al.

Diabetes.

1990;39:1381–1390.-60060120180240300

20

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30正常T2DMMean

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non-diabetes

(n=10)and

non-insulin-dependent

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subjects葡萄糖攝取時間（分鐘）2型糖尿病OGTT后的葡萄糖，胰島素，胰高血糖素26葡萄糖mmol/l胰島素pmol/l胰高血糖素fmol/lMT2DM的腸促胰素效應葡萄糖輸注口服葡萄糖(50g)靜脈葡萄糖正常腸促胰素效應胰島素(mU/l)葡萄糖(mmol/l)27T2DM的腸促胰素效應葡萄糖輸注口服葡萄糖(50g)靜脈葡萄Glucose-DependentEffectsofGLP-12型糖尿病(n=10)Adaptedfrom:NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-4.-30060120180240270180900安慰劑*******GLP-1葡萄糖(mg/dL)安慰劑GLP*******GLP-1安慰劑-30060120180240胰島素(pmol/L)20100****GLP-1安慰劑-30060120180240胰高血糖素(pmol/L)時間(分鐘)平均值(SE);*P<0.05胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)以葡萄糖依賴性方式增加胰島素的分泌GLP-1以葡萄糖依賴性方式增加胰島素的分泌28Glucose-DependentEffectsofG腸促胰素作用的生理位點DruckerDJ.CellMetab.2006;3:153-65.GLP-1在外周組織中的作用GLP-1可直接作用于胰島、心臟、胃和大腦，同時還可間接作用于肝臟和肌肉大腦心臟肝糖輸出潛在的神經保護作用食欲胰島素敏感性(間接作用)肝臟胃胃排空胃腸道胰島素的生物合成-細胞的增殖-細胞的凋亡胰島素的分泌胰高血糖素的分泌潛在的心臟保護作用GLP-129腸促胰素作用的生理位點DruckerDJ.CellMe基于腸促胰素的治療手段

DPP-IV

抑制劑(口服)[增加內源性腸促胰素]GLP-1

激動劑(注射)

[模擬腸促胰島素肽]30基于腸促胰素的治療手段 DPP-IV抑制劑(口服)GLP-GLP-1的療效:

劑量反應關系

嘔吐

腹瀉

惡心

腹痛增加血漿GLP-1濃度

胰島素分泌

胰高血糖素分泌=

改善血糖控制

食欲

食物攝取=

體重減輕

GLP-1

水平DPP-4

抑制劑

GLP-1的水平GLP-1受體激動劑

胃排空

藥理效應生理效應GLP-1

作用

Holst

JJ,

et

al.

Trends

Mol

Med

2008;

14:161–168.GLP-1的療效:劑量反應關系

31GLP-1的療效:劑量反應關系增加血漿GLP-1濃度 減少肝糖輸出增加外周葡萄糖的攝取胃腸道有活性的

GLP-1和GIP釋放腸促胰島素胰腺腸促胰島素通過改善胰島細胞功能

調節血糖穩態胰高血糖素α細胞葡萄糖依賴性胰島素分泌細胞DPP-4*抑制劑進食摘自BrubakerPL,DruckerDJ.Endocrinology.2004;145:2653–2659;ZanderMetal.Lancet.2002;359:824–830;

AhrénB.CurrDiabRep.2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia:Saunders,2003:1427–1483.無活性的GLP-1(9-36)和GIP(3-42)*“二肽基肽酶-4抑制劑”X改善血糖控制

32減少肝糖輸出增加外周葡萄糖胃腸道有活性的

GLP-1和GDrucker,D.J.Thebiologyofincretinhormones.Cell.Metab.3,153–165(2006)GLP-1的多重生理作用胰島素合成Β細胞增殖β細胞凋亡神經保護食欲胰島素分泌胰高血糖素分泌胰島素敏感性心臟保護心臟輸出葡萄糖生成肝臟腦心臟消化道胃排空33Drucker,D.J.Thebiologyof背景腸促胰素簡史“機體功能的化學調控”（1902–1906）在胰島分泌提取物中尋找十二指腸產生的某種“化學興奮物”（1923–1940）相互矛盾的研究結果使腸促胰素概念一度遭到否定-隨后的25年無研究進展證實腸促胰素概念（1964年）及2種腸促胰素（GIP1970年,GLP-11985年–1987年)的發現定義腸促胰素這種激素自營養物質（尤其是葡萄糖）攝入后由腸道內分泌細胞釋放，不通過胰泌素和CCK完成。

這種激素很容易在營養物質攝入后達到一定濃度以刺激胰島素分泌（不通過CCK、胃泌素、胰泌素完成）這種激素僅在血糖水平升高時釋放胰島素（葡萄糖依賴性降糖）CreutzfeldtW.The[pre-]historyoftheincretinconcept.RegulatoryPeptides.2005;128(2):87-91.34背景腸促胰素簡史定義腸促胰素CreutzfeldtW.T胰島素(mmol/L)正常人腸促胰素效應口服葡萄糖較靜脈給予葡萄糖引起血漿胰島素增加的程度更高1該現象被稱為腸促胰素效應，且約占口服葡萄糖后總胰島素釋放的50-70%

1

口服葡萄糖(50g/400mL)靜脈葡萄糖* P≤0.05口服葡萄糖與靜脈葡萄糖相比。

IR：免疫反應;IV=i靜脈注射.BaggioLLetal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-2157.Naucketal.JClinEndocrinolMetab.1986;63(2):492-498.0100200靜脈血糖(mg/dL)時間（分）20160120180020102601201800.00.20.40.60.8******腸促胰素效應2時間（分）235胰島素(mmol/L)正常人腸促胰素效應口服葡萄糖較靜脈給T2DM患者腸促胰素效應減弱0.60.50.40.30.20.10020406080胰島素(mU/L)(nmol/L)對照*******016012018002時間（分）胰島素(mU/L)(nmol/L)0.60.50.40.30.20.10020406080T2DM患者***016012018002時間（分）P≤0.05口服葡萄糖與靜脈葡萄糖比較 IR：免疫反應;IV=i靜脈注射. NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.口服葡萄糖(50g/400mL)靜脈葡萄糖36T2DM患者腸促胰素效應減弱0.60.50.40.30.20GLP-1研發歷史GLP-1發現的歷史1983年，Bell等在Nature雜志發表論文，通過克隆和分析人類前胰高血糖素原(preproglucagon)基因，發現除了編碼胰高血糖素的序列之外，還有兩段與之結構極為相似的基因序列，稱為胰高糖素樣肽1和2(GLP-1和GLP-2)。2年后，Schmidt用游離的大鼠胰島研究證實，在有葡萄糖存在的環境中，GLP-1能促進胰島素分泌，并表現出明顯的劑量依賴特性。又經歷了1年，Mojsov等發表研究結果表明，在胰腺和腸道的組織中，完全相同的前胰高血糖素原mRNA，經過“分道揚鑣”的翻譯后加工過程，釋放出生理特性完全不同的細胞特異性多肽。37GLP-1研發歷史GLP-1發現的歷史15GLP-1研發歷史1987年被標定為GLP-1的誕生之年，這一年中重要事件。Mojsov等在題為“促胰島激素：GLP-1(7-37)是灌流大鼠胰腺中胰島素釋放的強效刺激物”的論文中，指出“在胰腺和腸道中GLP-1(7-37)特異性釋放的早期表現，以及GLP-1(7-37)在極低濃度(5×10-11)下即表現出顯著的促胰島素效應，均提示其參與胰島素分泌的生理調節……”Drucker的研究殊途同歸，觀察到GLP-1(7-37)在培養的胰島素瘤細胞中促進了胰島素釋放，進而推測“GLP-1可能是胰島素基因表達的生理調節者”。Holst在豬的小腸黏膜分離得到相當于胰高血糖素原78-107的肽段，證實其呈劑量依賴模式強效刺激灌流豬胰腺的胰島素分泌，并同樣指出“其可能參與胰島素分泌的控制”Lancet在1987年12月發表的Kreymann等的研究為“GLP-1元年”畫上圓滿的句號。這篇研究似乎對之前幾項研究做了總結和升華，為新生的GLP-1貼上如下身份標簽：“①在人類腸道中可發現它的免疫反應;②其在外周循環的濃度在服用葡萄糖后升高;③當它被注射于志愿者并制造出仿似餐后的血漿濃度變化時，血漿胰島素水平顯著升高，血糖和胰高血糖素濃度下降;④靜脈給予葡萄糖負荷，它顯著促進胰島素釋放、顯著降低血糖峰濃度;⑤上述現象提示，GLP-1(7-36)是一種生理性的腸促胰素?！睆拇?，開啟轟轟烈烈的基于以上基礎研究的藥理實驗，并誕生了一系列GLP-1相關藥物。38GLP-1研發歷史1987年被標定為GLP-1的誕生之年，腸促胰素GIPandGLP-1的分泌及代謝SeinoY,FukushimaM,YabeD.GIPandGLP-1,thetwoincretinhormones:Similaritiesanddifferences.JDiabetesInvest.2010;1(1/2):8-23小腸營養物質K細胞L細胞分泌腸促胰素效應腸促胰素效應失活腎排泄39腸促胰素GIPandGLP-1的分泌及代謝SeinoYGLP-1受體的分布腦心肺胃腸道胰腺腎GLP=glucagon-likepeptide;GI=gastrointestinal.KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.40GLP-1受體的分布腦心肺胃腸道胰腺腎GLP=glucagGLP-1的生理作用1,2GLP=glucagon-likepeptide;GI=gastrointestinal.BaggioLLetal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-2157.NikolaidisLAetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005:289(6):H2401-H2408.腦