1、惡性黑色素瘤生物治療進(jìn)展xx天津醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 生物治療科1謝謝觀賞2019-9-13惡性黑色素瘤生物治療進(jìn)展xx1謝謝觀賞2019-9-13惡性黑色素瘤黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤。在美國(guó)，每年約有69,000 例新發(fā)病例。在中國(guó)，發(fā)病率為1/10,000,000，每年新診斷患者約20,000例。近年來(lái)，發(fā)病率迅速增長(zhǎng)。具有高死亡風(fēng)險(xiǎn)的皮膚癌。2謝謝觀賞2019-9-13惡性黑色素瘤黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤。2謝謝觀賞2019-9-1目前惡黑的治療方法根據(jù)黑色素瘤的分期來(lái)決定治療方式。 多種治療方法可選用：外科手術(shù)化學(xué)治療 放射治療免疫治療3謝謝觀賞2019-9-13目前惡黑的治療方法根據(jù)黑色素瘤

2、的分期來(lái)決定治療方式。 3謝謝免疫治療應(yīng)用自體來(lái)源或人工合成的免疫物質(zhì)刺激患者產(chǎn)生抗腫瘤的天然免疫力。免疫治療對(duì)于惡黑的效果顯著，尤其可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在某些臨床試驗(yàn)中，免疫治療常與外科手術(shù)和/或化療聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)于大多數(shù)IV 期患者來(lái)說(shuō)，系統(tǒng)治療是主要的治療方式。 4謝謝觀賞2019-9-13免疫治療應(yīng)用自體來(lái)源或人工合成的免疫物質(zhì)刺激患者產(chǎn)生抗腫瘤的目前應(yīng)用的免疫治療方法細(xì)胞因子: IL-2 和 IFN alfa-2b 最常用。 分子靶向治療 發(fā)展迅速。過(guò)繼性細(xì)胞治療和疫苗 正在研究中。5謝謝觀賞2019-9-13目前應(yīng)用的免疫治療方法細(xì)胞因子: IL-2 和 IFN alIL-2大劑量IL-

3、2 (HD IL-2 ): 1998年FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于惡性黑色素瘤。ORR 12-21%。毒副作用大 發(fā)熱, 寒戰(zhàn), 低血壓等。6謝謝觀賞2019-9-13IL-2大劑量IL-2 (HD IL-2 ): 1998年FInterferon alfa-2b已被 FDA批準(zhǔn)。用于具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的術(shù)后患者的輔助治療。7謝謝觀賞2019-9-13Interferon alfa-2b已被 FDA批準(zhǔn)。7謝謝高劑量IFN-alfa-2b（HDI） ECOG/Intergroup III期隨機(jī)試驗(yàn)HDI: 較對(duì)照組和GMK組RFS和OS延長(zhǎng)。E1684和E1690試驗(yàn)表明HDI較對(duì)照組可顯著延長(zhǎng)RFS。Met

4、a分析表明IFN治療對(duì)提高RFS具有顯著優(yōu)勢(shì)。(HR=0.84；95% CI=0.77-0.92；P = .0001)8謝謝觀賞2019-9-13高劑量IFN-alfa-2b（HDI） ECOG/Inter生物化療生物化療指化療與IFN和/或IL-2聯(lián)合應(yīng)用。9謝謝觀賞2019-9-13生物化療生物化療指化療與IFN和/或IL-2聯(lián)合應(yīng)用。9謝謝生物化療 Vs 化療Oncology (Williston Park). 2009, 23(6): 488496. 10謝謝觀賞2019-9-13生物化療 Vs 化療Oncology (Williston Meta分析: 生物化療是否優(yōu)于化療?Meta

5、分析：包括2621名患者的18個(gè)臨床試驗(yàn)。Ives NJ, et al. J Clin Oncol, 25:5426-5434, 2007. 生物化療可提高PRR, 但OS無(wú)獲益。 部分反應(yīng)率 (PRR)總生存期 (OS)11謝謝觀賞2019-9-13Meta分析: 生物化療是否優(yōu)于化療?Meta分析：包括26ASCO 主題2009: 惡黑治療進(jìn)入個(gè)體化靶向治療的時(shí)代。2010: 靶向藥物顯示出了生存優(yōu)勢(shì)。12謝謝觀賞2019-9-13ASCO 主題12謝謝觀賞2019-9-13最新進(jìn)展分子靶向治療B-Raf 抑制劑 索拉非尼, PLX4032c-Kit 靶向治療 伊馬替尼血管生成抑制劑 貝伐

6、單抗抗CTLA-4抗體 Ipilimumab, TremelimumabBcl-2反義核苷酸 Oblimersen 過(guò)繼性細(xì)胞治療疫苗13謝謝觀賞2019-9-13最新進(jìn)展分子靶向治療13謝謝觀賞2019-9-13索拉非尼Int J Oncol. 2009 Jun;34(6):1481-9. 一線 二線14謝謝觀賞2019-9-13索拉非尼Int J Oncol. 2009 Jun;34(6期: 索拉非尼+達(dá)卡巴嗪 Vs 達(dá)卡巴嗪索拉非尼與達(dá)卡巴嗪聯(lián)合可延長(zhǎng)PFS，但對(duì)延長(zhǎng)OS無(wú)優(yōu)勢(shì)。15謝謝觀賞2019-9-13期: 索拉非尼+達(dá)卡巴嗪 Vs 達(dá)卡巴嗪索拉非尼與達(dá)卡巴嗪J Clin Onco

7、l. 2009 Jun 10;27(17):2823-30期: 索拉非尼+卡鉑/紫杉醇二線治療16謝謝觀賞2019-9-13J Clin Oncol. 2009 Jun 10;27(1期一線治療(E2603)A組卡鉑 AUC=6 i.v.紫杉醇 225mg/m2 i.v.安慰劑 2 tablets p.o.,bidQ 3 weeks10cycles B組卡鉑 AUC=6 i.v.紫杉醇 225mg/m2 i.v.索拉非尼 400mg p.o.,bidQ 3 weeks10cycles 紫杉醇+卡鉑 索拉非尼 N=823 C/P/S C/POS 11.1m 11.3m中位PFS 4.9m 4.1

8、mRR 18% 16% P0.05 for all comparisonsJ Clin Oncol. 28:15s,2010(suppl;abstr 8511).17謝謝觀賞2019-9-13期一線治療(E2603)A組B組紫杉醇+卡鉑 索拉非尼JPLX4032PLX4032 期臨床試驗(yàn) : V600E BRAF突變?yōu)橹委煱悬c(diǎn)。PLX4032 顯示了對(duì)于V600E BRAF 突變的腫瘤具有抗瘤活性。9 例達(dá)到部分緩解 肝臟、肺臟以及骨轉(zhuǎn)移灶消退許多患者癥狀緩解表明V600E BRAF 是一個(gè)有效的治療靶點(diǎn)。ASCO, 2009, abstract # 900018謝謝觀賞2019-9-13PL

9、X4032PLX4032 期臨床試驗(yàn) : V600E 甲磺酸伊馬替尼的期試驗(yàn)21% 的腫瘤存在 KIT的突變或擴(kuò)增。ASCO, 2009, abstract # 900119謝謝觀賞2019-9-13甲磺酸伊馬替尼的期試驗(yàn)21% 的腫瘤存在 KIT的突變或擴(kuò)期: 替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗的一線治療中位隨訪時(shí)間: 14.1個(gè)月。12個(gè)月內(nèi)的疾病穩(wěn)定率 (CR,PR,SD): 52%。RR: 16.1%.中位反應(yīng)時(shí)間: 5個(gè)月。PFS: 4.2個(gè)月。OS: 9.3個(gè)月。BRAF 野生型患者反應(yīng)率和 OS 顯著提高。 毒副作用較小。ASCO, 2010, abstract # 852120謝謝觀賞201

10、9-9-13期: 替莫唑胺聯(lián)合貝伐單抗的一線治療中位隨訪時(shí)間: 14.白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合一線治療III期和IV期無(wú)法切除的患者ASCO, 2009, abstract # 9061 初步的結(jié)果表明:白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合治療與過(guò)去的研究對(duì)比顯示對(duì)延長(zhǎng)PFS和OS具有優(yōu)勢(shì)。 安全性好。 由于病例數(shù)較少以及較短的隨訪時(shí)間，無(wú)法對(duì)安全性和療效做進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。21謝謝觀賞2019-9-13白蛋白結(jié)合紫杉醇與貝伐單抗聯(lián)合一線治療III期和IV期無(wú)法切期: 貝伐單抗與高劑量IFN聯(lián)合PR: 61例治療212周SD: 5 例 (24周) (30122 周)PD: 14例(1220 周)中

11、位PFS: 4.9 個(gè)月OS: 18.4個(gè)月ASCO, 2010, abstract # 8520臨床反應(yīng)率: 24%。疾病長(zhǎng)期穩(wěn)定的達(dá)到 20%。22謝謝觀賞2019-9-13期: 貝伐單抗與高劑量IFN聯(lián)合PR: 61例治療212周抗CTLA-4抗體Ipilimumab Tremelimumab23謝謝觀賞2019-9-13抗CTLA-4抗體Ipilimumab 23謝謝觀賞2019Ipilimumab劑量摸索試驗(yàn)：ipilimumab 治療不可手術(shù)的/期患者。CR+PR(%) P=0.0015J Clin Oncol 2008, 26(15s): abstract 902524謝謝觀賞2

12、019-9-13Ipilimumab劑量摸索試驗(yàn)：ipilimumab 治療IpilimumabASCO, 2009, abstract 9038Ipilumumab + DTIC Vs DTIC 試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束，結(jié)果有望在年內(nèi)公布。25謝謝觀賞2019-9-13IpilimumabASCO, 2009, abstract期: ipilimumab, gp100肽疫苗(MDX010-20)Ipilimumab vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs gp100 Ipilimumab + gp100 vs ipilimumab結(jié)果:與單用gp100肽疫苗相比, Ipilimu

13、mab gp100 肽疫苗可延長(zhǎng)復(fù)治患者的OS 。N Engl J Med, July 29, 2010Ipilimumab有望成為下一個(gè)FDA批準(zhǔn)的用于IV 期惡黑治療的藥物。26謝謝觀賞2019-9-13期: ipilimumab, gp100肽疫苗(MDX0期: Tremelimumab + HD IFNN = 36 (IV期, 2 例有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病史, 大多數(shù)患者曾接受過(guò)其他治療)。 SD: 12例(36%) PFS (6 個(gè)月): 53% 中位PFS: 6.4個(gè)月 OS一年: 57.8% 中位OS: 15.9 個(gè)月ASCO, 2010, abstract # 8524與治療效果

14、相關(guān)的預(yù)后指標(biāo)： 基線CRP 2.5 ULN 發(fā)生自身免疫性病癥27謝謝觀賞2019-9-13期: Tremelimumab + HD IFNN = 3過(guò)繼性細(xì)胞治療Nature reviews cancer, 8, 299-308, 200828謝謝觀賞2019-9-13過(guò)繼性細(xì)胞治療Nature reviews cancer, T細(xì)胞治療1988200220062008使用自體TIL 治療轉(zhuǎn)移性惡黑采用淋巴細(xì)胞清除性預(yù)處理提高TIL在轉(zhuǎn)移性惡黑中的治療效果使用MART-1特異性識(shí)別TCR基因修飾的正常自體淋巴細(xì)胞治療分選、擴(kuò)增特異性針對(duì)NY-ESO-1的自體 CD4+ T細(xì)胞克隆用于惡黑治

15、療Hunder NN, N Engl J MedRosenberg, N Engl J MedScience, 2006:126Science, 2002:29829謝謝觀賞2019-9-13T細(xì)胞治療1988200220062008使用自體TIL 治Curr Opin Immunol. 2009:23330謝謝觀賞2019-9-13Curr Opin Immunol. 2009:23330謝疫苗設(shè)計(jì)全細(xì)胞蛋白/肽DNA傳統(tǒng)佐劑細(xì)胞因子DC負(fù)性調(diào)控分子的阻斷 抗原 + 佐劑 = 疫苗MART-1gp100tyrosinase-related protein 1gangliosidesGM-CSFIncomplete Freund adjuvantIL-2DC31謝謝觀賞2019-9-13疫苗設(shè)計(jì)全細(xì)胞傳統(tǒng)佐劑 抗原 Gp100