1、制藥工藝用水的設計、驗證、運行和維護雷繼鋒葛蘭素史克(天津)制藥有限公司2005年5月10/11/20221家庭與工廠家庭裝修（空調）高壓鍋洗衣機飲用水，衛生熱水制藥工廠潔凈室滅菌箱洗瓶機純水，注射用水系統設計驗證運行維護10/11/20222微生物限度舉例(2005版藥典)1、口服給藥制劑 （片劑、膠囊、丸劑、散劑、溶液劑、混懸劑等等） 細菌 :每一克不得超過1000個。每一克或一毫升不得超過100個。2、眼部給藥制劑細菌:每一克或一毫升不得超過10個霉菌和酵母菌數:每一克或一毫升不得檢出3、耳、鼻及呼吸道吸入給藥制劑細菌數:每一克、一毫升或十平方厘米不得超過10個10/11/20223產品

2、所需的工藝用水要求的選擇源水水質水處理系統的各項技術選擇預處理要求終處理要求貯存與分配要求清潔/滅菌要求設計參數/設備技術規格要求和設計建造驗收/試車/驗證運行和維護設計驗證操作管理制藥工藝用水系統的設計、驗證和運行管理流程10/11/20224一。概述制藥工藝用水的定義制藥工藝用水的用途GMP對工藝用水系統的要求10/11/202251.1中國藥典2005版中注射用水與純化水的主要區別 制水來源和途徑不同，純化水為蒸餾法，離子交換法，反滲透法或其它適宜的方法制得供藥用的水，不含任何附加劑；注射用水為純化水經蒸餾所得的水。純化水無細菌內毒素的要求，注射用水要求每1ml中含內毒素量應小于0.25

3、EU。微生物限度不同。 10/11/202271.2 純化水和注射用水2005年版新增微生物限度純化水：細菌、霉菌和酵母菌總數每毫升不得超過100個。注射用水: 細菌、霉菌和酵母菌總數每100毫升不得超過10個。10/11/202281.4 制藥工藝用水的定義（美國藥典28版）Drinking Water 飲用水Purified Water 純化水Sterile Purified Water 無菌純化水Water for Injection 注射用水Sterile Water for Injection 無菌注射用水Bacteriostatic Water for Injection 帶抑菌劑

4、注射用水Sterile Water for Irrigation 無菌沖洗用水Sterile Water for Inhalation 無菌吸入用水10/11/2022102、各種工藝用水的用途(98版GMP/ 2005藥典)（1）飲用水:可用于中藥材、中藥飲片的清洗、浸潤和提取工藝（附錄七、19）藥材凈制時的漂洗，制藥用具的粗洗用水。也可作為藥材的提取溶劑10/11/2022112、各種工藝用水的用途(98版GMP/2005藥典)（2）純化水：非無菌制劑：配料（附錄三、14）直接接觸非無菌產品的設備、器具、包裝材料的最后一次洗滌。（附錄三、14）非無菌原料藥的精制工藝用水（附錄四、15）純化

5、水：配置普通藥物制劑的容器或試驗用水可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用藥材的提供溶劑口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑非滅菌制劑用器具的精洗用水也用作非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑純化水不得用于注射劑和配制與稀釋10/11/2022122.制藥工藝用水的用途10/11/2022143、GMP對工藝用水系統的要求（1）純化水、注射用水的制備、儲存和分配應能防止微生物的滋生和污染；儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕；管道的設計和安裝應避免死角、盲管；儲罐和管道要規定清洗、滅菌周期；注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80oC以上保溫、65oC以上保溫循環或4

6、oC以下存放。GMP 第三十四條接下頁10/11/2022153、GMP對工藝用水系統的要求（3）水處理及其配套系統的設計、安裝和維護應能確保供水達到設定的質量標準。GMP附錄一，第5條藥品生產過程的驗證必須包括工藝用水系統GMP附錄一，第4條10/11/202217二、工藝用水（純化水、注射用水）的設計要求1.水質與水的凈化技術。2.純水/注射用水制備的設計要求。3.純水/注射用水系統的設計要求10/11/202218 1水質與水的凈化技術1.1 水質水因水源不同，含有不同種類、成份、含量的溶解和不溶解的各類雜質，且水中的雜質成份及含量隨時間、地點、氣候而變化。10/11/2022191水質

7、與水的凈化水中的雜質包括：1）電解質（詳見后頁）2）溶解氣體水中的溶解氣體包括CO2, CO, H2s, Cl2, O2, CH4, N2等，通常用氣相/液相色譜測定其含量。3）有機物 如有機酸，有機金屬化合物，在水中常以陰性或中性狀態存在，分子量大；通常用總有機碳（TOC）和化學耗氧量度（COD）來反映這類物質在水中的相對含量。4）懸浮顆粒物 如泥沙，塵埃，微生物，膠化顆粒，有機物，用顆粒計數器來反映此類雜質在水中的含量。5）微生物 包括細菌，浮游生物，藻類，病毒，熱原10/11/202220電解質各類可溶性的無機物，有機物，在水中以離子狀態存在； 因其具有導電性，可通過測量水的電導率的方法

8、反映此類電解質在水中的相對含量； 不含任何雜質的理想的純水，其在25oC下的電阻率為18.2M.cm(北歐.厘米）, 即0.055s/cm(微西門子/厘米)；水的電導率隨溫度而變化，溫度愈高，電導愈小。10/11/2022211.2 水的凈化技術 （一）純化水的制備以原水（飲用水）為原料，經逐級提純水質，經適當的貯存和分配使用水點出水，符合藥典純化水的要求；純化水制備系統 + 貯存分配系統前處理、脫鹽、后處理貯罐，分配，滅菌+10/11/2022221.2 水的凈化技術前處理技術目的： 去除原水中的懸浮物、膠體、微生物 去除原水中過高的濁度和硬度物理方法：澄清、砂濾、活性炭吸附、微濾等化學方法

9、：加藥殺菌，混凝，絡合，離子交換（軟化）等電化學方法：電凝聚10/11/2022241.2 水的凈化技術脫鹽技術視含鹽量用電滲析、離子交換、反滲透技術除鹽，或三者的不同組合。反滲透除脫鹽外，還能去除大部分微生物、膠體。10/11/202225預處理PRE-TREATMENT DIAGRAMSuspended Solids Removal懸浮固體去除Suspended Solids Removal除氯Suspended Solids Removal阻垢處理Suspended Solids Removal微生物控制Dual/Multi Media Filter介質過濾Cartridge Filte

10、r過濾器Activated Carbon活性炭Chemical Injection加入化學劑Water Softener軟化水Chemical Injection加入化學劑Ultraviolet紫外燈Chlorine氯化物Ozone臭氧Heat加熱10/11/202227USP純水 PURIFIED WATERAlternative Systems #1 and #2 Drinking WaterPretreatment預處理Final Treatment終處理1Primary Ion RemovalPolishingReverse osmosis 1st PassReverse osmosi

11、s 1st PassFinal Treatment終處理2Primary Ion RemovalPolishingReverse osmosis ElectrodeionizationIon ExchangePharmaceutical Water Storage / Distribution#1#2Well Water井水Surface Water地表水10/11/202228USP純水 PURIFIED WATERAlternative Systems #3 and #4 Drinking WaterPretreatment預處理Final Treatment 終處理1Primary Io

12、n RemovalPolishingIon ExchangeElectrodialysisIon ExchangeUltrafiltrationMicrofiltrationUltravioletFinal Treatment 終處理2 Ion Removal and PolishingDistillation, VCDistillation, SEDistillation, MEPharmaceutical Water Storage / Distribution#3#4Well Water井水Surface Water地表水10/11/202229典型流程TYPICAL PHARMACEU

13、TICAL PROCESS WATER TYPESTYPICAL PHARMACEUTICAL PROCESS WATER TYPES (2)PROCESS UNIT OPERATIONPRETREATMENTFINAL TREATMENTPrimary FiltrationSofteningActivated Carbon Filtration (1)Ion Exchange (Cation/ Anion-1st stage)RO (1st Pass)RO (2nd Pass)Ion Exchange (Mixed Bed-2nd Pass)EDIUltra filtrationRO Wat

14、erXXXXXDI WaterXXXXRO/DI WaterXXXXXRO/DI Water (Alternative)XXXXXXRO/EDI WaterXXXXXDI/UF WaterXXXXXRO/DI/UF WaterXXXXXXUF WaterXXXXDrinking Water10/11/202230技術參數Parameter Range設計參數：設計者規定的參數的精度范圍。如電導0.5s/cm。正常操作參數：生產者/操作者的實際正常運行參數。如電導1.0s/cm。最大可允許參數：生產者/操作者最大可允許的參數。如電導1.3s/cm。設計參數正常操作參數最大可允許參數行為限度(Ac

15、tion Limit)報警條件(Alert Limit)10/11/2022312.純水/注射用水制備的設計要求。2.1 一般原則 以水源水質特性及用水要求為依據 應考慮源水一年甚至數年的水質數據 選用適當的，經濟的技術手段，并非運用上述所有處理技術10/11/2022322.2 預處理設計要求 （一）預處理設備可據水質情況配備水源中懸浮物含量較高需設置砂濾（多介質）水源中硬度高，需增加軟化工序水源中有機物含量較高，需增加凝聚，活性炭吸附水源中氯離子較高，為防止對后工序離子交換，反滲透的影響，需加氧化還原處理（通常加NaHSO3）水源中CO2含量高時，需采用脫氣裝置水源中細菌較多，需采用加氯或

16、臭氧，或紫外滅菌10/11/2022332.2 預處理設計要求（二）若選用多介質過濾器和軟化器，則要求有反洗或再生功能，食鹽的裝卸方便，鹽水配制、貯存、輸送須防腐。 若選用活性碳過濾器，要求設有機物存放地，并有反洗，消毒功能。 10/11/2022342.3 脫鹽過程及其后處理設計要求1去離子器，應在線再生；酸、堿的裝卸、貯存、輸送所需罐、泵、管材、閥門、計量儀表須防腐； 若采用反滲透裝置，其進口處須裝保安過濾器材或是3； 通過混床的直接入純水罐前，應設微孔過濾器，以防細小樹脂流入，過濾器應配有壓差表； 通過混合床的純水須保持循環，使水質穩定，循環管線應設電導儀（手動自動記錄）； 10/11/

17、2022352.3 脫鹽過程及其后處理設計要求2紫外燈滅菌的光強隨時間衰減，應有光強度檢測或時間記錄儀，以便定期清洗或更換紫外燈管 ；陰、陽混床及反滲透裝置，E，應設有定期反洗裝置前處理階段管材多選用B工程塑料等耐壓，耐腐蝕材料在反滲透高壓泵后，多選用不銹鋼材10/11/2022362.4 注射用水系統設計要求 蒸餾水機的設計要求A.材質：316L不銹鋼材料，電拋光并鈍化處理 B.焊接 C.控制 D.冷凝器 E.排氣 10/11/2022373. 純水/注射用水貯存及分配系統設計3.1 純水/注射用水貯存及分配系統設計的重要原則盡量使用新鮮制備的水:貯罐與用水量相匹配流水不腐：保持循環，雷諾數

18、大于4000儲管和運輸管道無死角和盲管：無盲管3D規則無球閥無玻璃液位計管壁光滑-貯罐/管道宜用不銹鋼材，最好用316L。一個輸送泵進入儲罐的空氣經過過濾：貯罐須安裝0.2疏水性呼吸器設有消毒/滅菌裝置：貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應設置足夠的疏水器10/11/2022383.2純水/注射用水的貯存，分配系統的設計要求1A.316L不銹鋼制作，內壁電拋光并鈍化處理。B.貯水罐安裝0.2 疏水性的過濾器并可加熱消毒。C.采用蒸汽消毒時，設有足夠蒸汽接口和疏水器相應的濕度、壓力表；疏水器的選型要適應壓力和凝水流量。D.應設加熱夾套，或回路上安裝加熱器以保持水溫。E.貯罐內維持一定

19、的壓力，并設有安全排放閥，必要時，可有隋性氣體維持正壓，以預防輸送泵吸口發生氣蝕。F.輸送泵耐受高溫，并選擇機械密封，為保持管路穩定的壓力，泵的性能曲線中揚程隨流量變化應較小。電機功率應足夠大。泵的潤滑劑采用純化水本身。管路采用熱熔或氬弧焊接連接，或者采用衛生夾水分段連接，兩段連續的管壁差不大于0.5mm。10/11/2022393.2注射用水的貯存、分配系統的設計要求I.管路上有一定的傾斜度，便于排放存水。J.用蒸汽滅菌時，管線上應設有足夠的疏水器；疏水器的選型應與壓力和流量相配。K.管路采用循環布置，回水流入貯存罐，回水應裝用壓力調節閥和流量顯示器。L.使用點裝閥門處的死角長度不應大于支管

20、內徑的3倍。M.管線上主管、支管上的閥門宜采用不銹鋼隔膜材料應耐受高溫消毒，常為聚丙氟乙烯材質。N.貯存、分配系統應配備壓力，溫度、流量、電導等儀器表，必要的控制調節器。O.用清洗蒸汽消毒時，消毒溫度在職121oC以上。P.整個系統設置必要的取樣閥，取樣閥應避免死角，耐受滅菌操作。10/11/202240水系統流程Design 199010/11/202241水系統流程Design 199710/11/202242水系統流程Design 199910/11/202243滅菌方法通常有下列滅菌方法1） 熱力消毒-巴氏消毒，800C保溫循環2） 熱力滅菌-1210C以上，30分鐘以上，多用于貯存分

21、配系統3） 化學消毒，如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉，多用于前處理階段4） 臭氧消毒5） 紫外線消毒熱力滅菌時，要求系統的各個角落均要達到蒸汽的設定溫度并保持一定時間，若疏水器造用不當，冷凝水不能排出，管網中出現多處冷點，該處不能有效滅菌，系統運轉后，可能污染整個系統或使滅菌周期縮短。10/11/202244為什么 GMP 規定注射用水儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。呼吸器：向貯罐注水水時，空氣向外排出，貯罐出水，外部空氣經呼吸器進入貯罐，使其不至于成真空狀態。疏水性材質:向外排氣時，水蒸氣經呼吸器會冷凝成水，選用疏水性材質使水不易附著其上，減少微生物污染的機會。為什么0.2um：向里

22、吸氣時，室外含菌的空氣可經過0.2um的過濾器，除去大多數微生物，使進入貯罐里空氣污染水質的風險減少。為什么做完整性測試：測試0.2um過濾器無缺陷、無滲漏，保證進入空氣除菌的有效性。10/11/202245管材的表面粗糙度 一般工程的標準在0.25um-0.8um。光壁光滑，微生物不易附著，即使有微生物附著，愈光滑的管壁，容易清洗和滅菌。但粗糙度在0.25um的造價可以是0.8um的2-3倍。10/11/202246三、工藝用水（純化水、注射用水）的驗證1.驗證概述驗證：證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果的有文件證明的一系列活動。藥品生產過程的驗證內容必須包括：空氣凈化系統工藝用水系統生產工藝及其變更設備清洗主要原輔料變更無菌藥品生產過程的驗證內容還應增加：滅菌設備藥液濾過及灌封（分裝）系統10/11/202247純化水、注射用水系統的驗證目的 制藥生產中其它原、輔、包材料是按批檢驗的，而作為原料純化水或