1、 遺傳性非息肉病性大腸癌 溫州醫學院附屬第一醫院胃腸外科 遺傳性非息肉病性大腸癌 溫州醫學院附屬第一醫院胃大腸癌( )是最常見的惡性腫瘤之一,近年來其發病率呈上升趨勢環境因素及遺傳因素在其發病過程中起重要作用大腸癌( )是最常見的惡性腫瘤之一,近年來其發病率呈上升趨遺傳因素導致的大腸癌主要有兩種家族性大腸腺瘤息肉病( ，)導致的大腸癌,約占總數的遺傳性非息肉病性大腸癌( ),約占總數的。遺傳因素導致的大腸癌主要有兩種一 的分子機制研究 及分子病理檢測一 的分子機制研究 及分子病分子機制研究及分子病理檢測是一種常染色體顯性遺傳性疾病,其遺傳學基礎為錯配修復基因( )突變目前已克隆出的錯配修復基因

2、有、表達產物為錯配修復蛋白,為一種核酸水解酶,在的復制過程中水解錯配的堿基從而使能精確地復制,保證人類遺傳的保守性和穩定性。分子機制研究及分子病理檢測是一種常染色體顯性遺傳性疾病,其遺分子機制研究及分子病理檢測如果該基因發生突變,錯配修復蛋白的表達量就會下降、不表達或出現截短,使的復制錯誤增加,微衛星不穩定()而致大腸癌及其他腸外腫瘤的發生。分子機制研究及分子病理檢測如果該基因發生突變,錯配修復蛋白的分子機制研究及分子病理檢測基因家族中各種基因在的發病中所起的作用不同約在的病人中檢測到基因的錯義、移碼等突變及突變約占所有突變的,說明及在的發病中起主要作用。分子機制研究及分子病理檢測基因家族中各

3、種基因在的發病中所起的分子機制研究及分子病理檢測攜帶、基因突變的人其在歲前發生大腸癌的絕對危險為其他腸外腫瘤如子宮內膜癌、卵巢癌、膀胱癌等發生率明顯升高分子機制研究及分子病理檢測攜帶、基因突變的人分子機制研究及分子病理檢測分子水平對的理解有助于區別于其他散發性大腸癌的特征,了解基因診斷在的臨床診治中的價值發生的主要的分子遺傳學基礎是錯配修復基因的突變檢測該基因的突變是確定的最根本的標準,具有前瞻性作用,可以在病人和家屬未發病前了解其發病的危險程度,從而進行隨防,以發現早期癌和預防癌。分子機制研究及分子病理檢測分子水平對的理解有助于區別于其他散分子機制研究及分子病理檢測常用的直接檢測基因突變的方

4、法:單鏈多態性分析蛋白截斷實驗變性凝膠電泳直接測序等各種檢測的方法均不能檢測出所有的病人分子機制研究及分子病理檢測常用的直接檢測基因突變的方法:目前常用的檢測方法() 擴增、檢測其基因組: 提取組織或淋巴細胞中的基因組,利用內含子、外顯子交界處設計引物,分別擴增多個外顯子,然后進行瓊脂糖電泳或。 該方法的優點是用作模板,避免了操作的繁瑣與酶降解的危險性,且檢測完整無遺漏。缺點是需要多對引物及多次,耗資費時目前常用的檢測方法() 擴增、檢測其基因組:目前常用的檢測方法 () 分段擴增患者及正常對照、之,然后電泳及檢測 () ()法:即提取,反轉錄出,再經擴增,產物進行體外轉錄、翻譯,電泳比較蛋白

5、產物,根據缺陷性蛋白,再檢測其基因變化目前常用的檢測方法 () 分段擴增患者及正常對照、之,目前常用的檢測方法 () 檢測突變相對集中的的。由于突變率約占突變總數,可以將的產物經消化,正常的產生和兩個片段;而突變者產生、個片段 此法檢查相對熱點較為快捷,但漏診率高目前常用的檢測方法 () 檢測突變相對集中的的。由于二 臨 床 特 點二 臨 床 特 點二 臨 床 特 點是來源于錯配修復基因突變的常染色體顯性遺傳疾病遺傳這些突變的個體一生患結直腸癌的風險為與不同的是病人極少表現為腺瘤性息肉,但顯示結直腸癌的早發和轉移,從而顯示快速的腺瘤到癌的的過程。二 臨 床 特 點是來源于錯配修復基因突變的常染

6、色體顯性發病特點 () 早期發生大腸癌，其診斷年齡平均為歲,易于發生在右半結腸。這同散發性結直腸癌平均歲和主要發生于左半結腸相有所區別（）病人多發生同時性或異時性結直腸癌,而且顯示黏液比例增加和腫瘤分化低,腫瘤邊緣淋巴細胞增生 () 常有大腸以外多器官受累，如子宮內膜癌、小腸癌、泌尿系統腫瘤、胰腺癌，胃癌等（）有較高的生存率,這可能與部分病人的早期診斷有關發病特點 () 早期發生大腸癌，其診斷年齡平均為歲,易于三 診斷標準三 診斷標準三 診斷標準年成立了國際合作組織(),并同時制定了臨床診斷標準,即所謂的 標準三 診斷標準年成立了國際合作組織(),并同時制定了臨床診斷 標準() 一家族中在連續

7、代人中至少有 例大腸癌病人;() 至少例為其他例的一級親屬;() 至少例在歲前發病;() 排除家族性腺瘤性息肉病() 標準() 一家族中在連續代人中至少有 三 診斷標準符合標準的家系具有以下特征： 發病早 腸外腫瘤多見 腫瘤位于近段結腸 黏液腺癌多見 預后相對較好三 診斷標準符合標準的家系具有以下特征：三 診斷標準由于標準的嚴格性,因此從其確立開始就得到許多研究者質疑不少國家的學者還根據地域和人種等不同特點制定了相應的診斷標準對于家族中出現不足個病例的家系也同樣具有的臨床及分子特點,就此提出 非典型臨床診斷標準三 診斷標準由于標準的嚴格性,因此從其確立開始就得到許多研三 診斷標準另外,隨著錯配

8、修復基因突變研究的逐漸深入,發現標準將家系中重要成員腸外腫瘤排除在的診斷范圍之外。為此于年修改了標準,將腸外腫瘤包括在診斷范圍中,稱為標準()三 診斷標準另外,隨著錯配修復基因突變研究的逐漸深入,發現 標準()() 家族中至少有個成員確診患相關腫瘤包括結腸癌、子宮內膜癌、小腸癌、泌尿系統腫瘤;() 其中例為其他例的一級親屬(父母、兄弟姐妹);() 至少有連續代患病;() 至少例在歲前發病;() 排除家族性腺瘤性息肉病及其他遺傳性結腸癌綜合征。 標準()() 家族中至少有個成員確診患相關腫瘤包括結腸癌三 診斷標準標準()盡管將腸外腫瘤包括在診斷范圍,但是腸外腫瘤范圍在不同的國家和地區存在一定的差

9、異我國學者在近年來的研究中發現胃癌也是主要的腸外腫瘤之一三 診斷標準標準()盡管將腸外腫瘤包括在診斷范圍,但是腸 日本臨床診斷標準() 級親屬中有個或個以上結直腸癌；() 級親屬中個或個以上結直腸癌,并符合以下標準之一： 結直腸癌診斷年齡小于歲； 右側結腸癌； 同時性或異時性結直腸多原發癌； 伴同時性或異時性結腸外惡性腫瘤 日本臨床診斷標準() 級親屬中有個或個以上結直腸癌；三外科治療三外科治療三外科治療的治療應區別于散發性大腸癌據文獻估計患者在接受常規結直腸癌根治手術后，年內再次發生結直腸癌的機率可高達三外科治療的治療應區別于散發性大腸癌三外科治療對符合或日本臨床診斷標準的患者，主要手術方法

10、主要有以下幾類: () 預防性篩查 () 全結腸切除 () 全結腸、直腸切除 () 半結腸切除或大部結腸切除三外科治療對符合或日本臨床診斷標準的患者，主要手術方法主要() 對整個大腸進行預防性篩查,手術切除檢出的同步性多發腫瘤() 對整個大腸進行預防性篩查,手術切除檢出的同步性多發腫 () 行全結腸切除及回直腸吻合術,防止異時性多發性癌的發生。由于基因突變攜帶者患子宮內膜癌的危險率較高,對無生育要求的女性患者或攜帶者還應行子宮及雙側附件切除術; () 行全結腸切除及回直腸吻合術,防止異時性多發性癌的發() 全結腸、直腸切除，回腸儲糞袋肛管吻合術() 全結腸、直腸切除，回腸儲糞袋肛管吻合術（）半

11、結腸切除或大部結腸切除者,應定期進行內窺鏡及宮腔鏡檢查,做好隨訪防治工作。（）半結腸切除或大部結腸切除者,應定期進行內窺鏡及宮腔鏡檢查三外科治療因本病的外顯率約在,故預防性手術尚有一定爭議在決定手術前必須慎重考慮到多種因素預防性的結腸切除對那些不能定期內鏡監測的攜帶者更為適宜對于那些過分恐懼將來死于結腸癌的患者手術可以解決心理的負擔三外科治療因本病的外顯率約在,故預防性手術尚有一定爭議三外科治療病人有肛管括約肌受損時,全結腸切除的選擇要慎重由于老年人的手術危險性和較難適應手術后結腸變短,手術宜慎重三外科治療病人有肛管括約肌受損時,全結腸切除的選擇要慎重四、患者及家系的隨訪四、患者及家系的隨訪

12、患者及家系的隨訪結直腸是患者術后隨訪的重點患者結直腸息肉的發生率和正常人相似，其腫瘤的發生也同樣遵循散發性結直腸癌的發生模式，只不過腫瘤處于更高的自然突變率的背景中早期發現并切除結直腸息肉是預防癌發生的重要手段 患者及家系的隨訪結直腸是患者術后隨訪的重點患者及家系的隨訪纖維結腸鏡和氣鋇雙重造影檢查是目前常用的方法纖維結腸鏡可同時進行治療，應作為首選方法患者的胃癌、胰腺癌、膽道系統和泌尿系統癌發生率均比正常人群高,腹部超聲、胃鏡等檢查可能有助于其早期發現。患者及家系的隨訪纖維結腸鏡和氣鋇雙重造影檢查是目前常用的方法 患者及家系的隨訪女性患者子宮內膜癌和卵巢癌的發生率比正常人群明顯增高且發病早推薦基因攜帶者