1、受體阻滯劑在心衰治療中的應(yīng)用講解人：常東陽汝州市濟(jì)仁糖尿病醫(yī)院汝州市糖尿病醫(yī)院1汝州市糖尿病醫(yī)院兩個(gè)內(nèi)容充血性心力衰竭CHF受體阻滯劑應(yīng)用充血性心力衰竭的治療汝州市糖尿病醫(yī)院2各種病因引起的多種心臟疾病的終末階段。同時(shí)它又是一種超負(fù)荷心臟病, 心肌收縮/舒張功能下降，適當(dāng)靜脈回流下，不能把回心血量充分排出，心排出量減少，不能滿足機(jī)體需要、組織灌注不足，最終致引起動脈系統(tǒng)缺血,靜脈系統(tǒng)淤血所引起的一組臨床綜合征，稱為CHF。充血性心力衰竭汝州市糖尿病醫(yī)院3心肌收縮力心輸出量心臟排空靜脈淤血肺循環(huán)淤血咳嗽、咯血呼吸困難體循環(huán)淤血頸V怒張、肝脾腫大、腹水、下肢浮腫、胃腸淤血、惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等

2、腎血流量水鈉潴留血容量靜脈壓醛固酮汝州市糖尿病醫(yī)院9/23/20224汝州市糖尿病醫(yī)院1. 收縮功能障礙（心肌收縮性下降）2. 舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應(yīng)性降低）3. 血流動力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)、室壓下降 ；左、右 室舒張末壓、右房壓升高）CHF時(shí)心肌的功能和結(jié)構(gòu)變化結(jié)構(gòu)變化功能變化1. 收縮功能障礙（心肌收縮力下降）2. 舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，心室的順應(yīng)性降低）3. 血流動力學(xué)參數(shù)的變化（心輸出量、射血分?jǐn)?shù)、心臟指數(shù)下降 ；左、右 室舒張末壓、右房壓升高） 1心肌細(xì)胞凋亡和/或壞死（心肌細(xì)胞數(shù)量減少能量利用障礙）2.心肌細(xì)胞外

3、基質(zhì)增加，膠原堆積成纖維細(xì)胞增多，心肌組織纖維化3.心肌肥厚與心室重構(gòu)（心肌增重，致形態(tài)和功能改變5 心室重構(gòu) (心室結(jié)構(gòu)、功能的變化)心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)血液動力學(xué)的變化 (CO、LVEP )心力衰竭臨床癥狀的基礎(chǔ) 汝州市糖尿病醫(yī)院 7心腎模式（洋地黃和利尿藥，4060年代）心循環(huán)模式（強(qiáng)心，利尿+擴(kuò)血管藥，7080年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式（受體阻滯劑，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標(biāo)：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質(zhì)量CHF藥物治療的演變?nèi)曛菔刑悄虿♂t(yī)院8 受體阻滯劑發(fā)展傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，受體阻斷劑因有負(fù)性肌力作用，可誘發(fā)或

4、加重心衰，而禁用于充血性心衰。自1975年首次報(bào)道，用受體阻斷劑治療擴(kuò)張型心肌病合并心衰取得滿意效果后，使受體阻斷劑禁用于心衰的傳統(tǒng)認(rèn)識得到更新。經(jīng)過近20多年的臨床實(shí)踐，發(fā)現(xiàn)受體阻斷劑不僅能改善CHF患者的癥狀，增加運(yùn)動耐力，減慢病程的發(fā)展，而且還可降低病死率。汝州市糖尿病醫(yī)院10當(dāng)前的受體阻滯劑可分為三代第一代，普萘洛爾無心臟選擇性，在CHF時(shí)耐受性差，不宜應(yīng)用第二代，美托洛爾和比索洛爾有心臟選擇性而沒有附加特性，在CHF時(shí)耐受性相當(dāng)好。第三代，系非選擇性，但有附加特性，理論上講，第三代非選擇性阻滯劑優(yōu)于第二代選擇性如卡維地洛 受體阻滯劑發(fā)展汝州市糖尿病醫(yī)院11受體阻滯劑治療CHF由禁忌到

5、成為CHF治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物是近年來心衰治療的重要進(jìn)展之一。長期以來，人們對心衰病人使用受體阻滯劑存在顧慮，故其曾被摒棄于心衰治療之外達(dá)數(shù)十年之久。曾認(rèn)為心衰病人交感神經(jīng)的激活是一重要的代償機(jī)制，使心肌收縮力加強(qiáng)，并有助于維持血壓；如阻斷上述代償機(jī)制必是有害的。然而交感神經(jīng)系統(tǒng)長期激活，對心臟的有害效應(yīng)遠(yuǎn)超過其短期激活的有利效應(yīng)。從這一病理生理作用出發(fā)，就為受體阻滯劑治療心衰奠定了可靠的理論基礎(chǔ)。受體阻滯劑治療心衰汝州市糖尿病醫(yī)院看圖12使用受體阻滯劑的必要性隨著人口老齡化和急性心肌梗死早期再灌注干預(yù)后存活患者的增加使得心衰人數(shù)迅速增加在美國，心衰是最主要的住院病因，而大多數(shù)是慢性心衰失代償，每年

6、用于心衰治療的費(fèi)用達(dá)200億美元。長期使用受體阻滯劑能減少急性心血管事件及猝死的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。但調(diào)查顯示受體阻滯劑臨床使用率卻很低。在我國冠心病患者中受體阻滯劑的使用率為.總使用率為.受體阻滯劑使用率明顯不足。汝州市糖尿病醫(yī)院14心衰是一種進(jìn)行性的病變，一旦起始，即使沒有新的心肌損害，臨床亦處于穩(wěn)定階段，仍可自身不斷發(fā)展。其發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿。使用受體阻滯劑的必要性 NYHA 分級與死亡形式死亡率n=103NYHA II其他 24%心力衰竭12%猝死64%其他15%死亡率n=232*NYHA III心力衰竭26%猝死59%死亡率n=27NYHA IV其他 11%心力衰竭

7、56%猝死33%心力衰竭26%汝州市糖尿病醫(yī)院17大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)了受體阻滯劑在NYHA IIIII 級心衰患者中,能降低所有死亡原因的危險(xiǎn)達(dá)34 以上，對不同程度心衰患者能降低死亡率與病殘率，它在慢性心衰治療中的地位已經(jīng)確立，已是心衰的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物之一。使用受體阻滯劑的必要性汝州市糖尿病醫(yī)院18受體阻斷劑治療心衰的機(jī)制 對心功能與血流動力學(xué)的作用通過減慢心率，（1）延長冠狀動脈充盈時(shí)間 ，增加心肌血流灌注，（2）心率減慢使心肌細(xì)胞得到休息。 減少心肌耗氧量，明顯改善心功能與血流動力學(xué)變化。（2）抑制交感神經(jīng)過度興奮和上調(diào)1受體：通過阻斷心臟1受體，拮抗交感神經(jīng)對心臟的作用，防止高濃兒茶酚胺

8、對心肌的損害防止細(xì)胞凋亡、心肌肥厚及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)等；使CHF1 受體密度上調(diào),恢復(fù)對兒茶酚胺的敏感性，改善心肌能量代謝。卡維地洛汝州市糖尿病醫(yī)院19（3）直接或間接抑制心衰時(shí)RAAS的激活，減少交感神經(jīng)介導(dǎo)的腎素、血管緊張素、醛固酮的釋放使血管擴(kuò)張，減少水鈉潴留，減輕前后負(fù)荷減慢心率減少心肌耗氧量從改善而心肌缺血和心室舒張功能。對CHF的病理生理機(jī)制和血流動力學(xué)效應(yīng)產(chǎn)生良好影響。還能降低內(nèi)皮素、TNF-、IL- 6等細(xì)胞因子水平及抗氧化損傷而改善心功能、延緩心衰進(jìn)程；（4） 抗心律失常作用及減少猝死的發(fā)生，并能改善心衰的預(yù)后。受體阻滯劑治療心衰的機(jī)制汝州市糖尿病醫(yī)院20慢性心衰治療原發(fā)病緩解癥

9、狀減緩進(jìn)展預(yù)防猝死逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)受體阻滯劑通過多個(gè)環(huán)節(jié)治療心衰汝州市糖尿病醫(yī)院21心肌收縮力減弱激活交感神經(jīng)系統(tǒng)外周灌注減少凋亡壞死纖維化肥厚腎上腺系統(tǒng)去敏肥厚肥厚心肌重構(gòu)受體阻滯劑受體阻滯劑切斷交感神經(jīng)激活的惡性循環(huán)汝州市糖尿病醫(yī)院22目前認(rèn)為所有慢性收縮性心力衰竭，心功能、級（NYHA）患者，LVEF35%，病情穩(wěn)定者，除非有禁忌癥或不能耐受者，均必須常規(guī)應(yīng)用受體阻滯藥。如何用好受體阻滯劑汝州市糖尿病醫(yī)院24目前可供臨床使用的受體阻斷劑已超過40種，但對CHF的治療，多主張應(yīng)用第二代無內(nèi)在擬交感活性的選擇性1受體阻斷劑（美托洛爾）和第三代非選擇性受體阻斷劑（卡維地洛）等，因具有擴(kuò)張血管，低劑

10、量時(shí)有很好耐受性及增加左室射血功能等特點(diǎn)，對CHF將產(chǎn)生更好的療效。第一代受體阻斷劑如普萘洛爾，因能阻斷所有的受體，有興奮受體作用，從而引起外周阻力增加，心衰加重，而使多數(shù)患者不能耐受。受體阻滯劑的選用問題汝州市糖尿病醫(yī)院25目前的重點(diǎn)：將循證醫(yī)學(xué)的結(jié)論應(yīng)用于臨床實(shí)踐，將阻滯劑盡可能多地應(yīng)用于有適應(yīng)證的病人選擇何種阻滯劑是次要的受體阻滯劑的選用問題汝州市糖尿病醫(yī)院27適應(yīng)證：擴(kuò)張型心肌病伴心衰；冠心病心絞痛伴心衰或高血壓伴心衰；風(fēng)心病心衰經(jīng)洋地黃治療不理想有交感神經(jīng)活性增高者受體阻滯劑的適應(yīng)證汝州市糖尿病醫(yī)院28禁忌癥：慢性阻塞性肺氣腫有支氣管哮喘者；嚴(yán)重心衰心臟指數(shù)2L/(minm2)；嚴(yán)重

11、竇性心動過緩；高度房室傳導(dǎo)阻滯；病竇綜合征；周圍血管疾病。受體阻滯劑使用禁忌癥汝州市糖尿病醫(yī)院29受體阻滯劑治療心衰的應(yīng)用注意起始治療前病人已無明顯液體潴留，體重恒定(干體重),使用利尿劑維持在最合適劑量低劑量開始，如能耐受逐漸增加劑量達(dá)最大耐受量或目標(biāo)劑量后長期維持最大耐受量或目標(biāo)劑量 -即達(dá)到受體有效阻滯的劑量:清醒靜息心率 60次/分 不宜55次/分勿超過臨床試驗(yàn)所用的最大劑量 不按照病人臨床癥狀的改善來確定劑量每24周劑量加倍（可每5-7天加量）汝州市糖尿病醫(yī)院30應(yīng)在ACEI和利尿劑甚至洋地黃的基礎(chǔ)上應(yīng)用觀察的時(shí)間應(yīng)比較長：3個(gè)月，慢性效果顯著應(yīng)。當(dāng)長期使用，長期治療后，即使癥狀沒有

12、改善，也可降低主要臨床事件的危險(xiǎn)性不良反應(yīng)常發(fā)生在治療早期，患者一般可耐受。不能作為“搶救”治療應(yīng)用于急性心衰突然中斷治療將導(dǎo)致臨床狀況惡化嚴(yán)密觀察CHF患者癥狀，體征，血壓，心率等的變化，并調(diào)整劑量受體阻滯劑治療心衰的應(yīng)用注意31-受體阻滯劑治療劑量汝州市糖尿病醫(yī)院32-受體阻滯劑治療劑量起始劑量 美托洛爾 6.25mg BID 比索洛爾 1.25mg QD 卡維地洛 3.125mg BID最大耐受量 美托洛爾100-200mg/d 比索洛爾10mg/d 卡維地洛100mg/d劑量調(diào)整 每12周遞增一次劑量 每24周劑量加倍心率控制靶目標(biāo)60-70bpm保持干體重恒定汝州市糖尿病醫(yī)院33關(guān)于

13、美托洛爾的服藥時(shí)間的問題近來，阿斯利康制藥有限公司對其生產(chǎn)的酒石酸美托洛爾片說明書做了修改，2006年11月09日核準(zhǔn)版的美托洛爾說明書與以前的說明書有所不同，主要體現(xiàn)在用法用量處。新說明書在用法中增加了具體的服藥時(shí)間，明確指出：應(yīng)空腹服藥。同時(shí)又寫到：進(jìn)餐時(shí)服藥可使美托洛爾的生物利用度增加40%。一般情況，為了更好地發(fā)揮藥效，可根據(jù)食物對藥物生物利用度的影響，選擇生物利用度高的時(shí)間服藥，即食物可使藥物生物利用度增加，則選擇餐時(shí)或餐后服藥，若食物可使藥物生物利用度降低，則選擇空腹時(shí)服藥。而美托洛爾說明書的說法則相反，不是將服藥時(shí)間選擇在可使生物利用度增加的餐后，而是空腹時(shí)。美托洛爾說明書關(guān)于服

14、藥時(shí)間的規(guī)定之所以與常規(guī)用藥習(xí)慣不同，是由該藥的作用、性質(zhì)所決定的。美托洛爾為選擇性1受體阻滯劑，對心臟有較大的選擇性，該藥在使用時(shí)劑量一定要準(zhǔn)確，否則，將不能穩(wěn)定地控制病情。汝州市糖尿病醫(yī)院34先進(jìn)多單位微囊緩釋系統(tǒng)，精確持久釋放緩釋片由數(shù)百個(gè)至數(shù)千個(gè)獨(dú)立釋放的微囊組成，藥物以近恒速持續(xù)釋放，維持24小時(shí)平穩(wěn)血藥濃度1,2倍他樂克緩釋片的臨床應(yīng)用汝州市糖尿病醫(yī)院35低劑量美托洛爾普通片與緩釋片最低有效血藥濃度200100500美托洛爾緩釋片美托洛爾平片片汝州市糖尿病醫(yī)院6h12h18h24h36美托洛爾緩釋劑的特點(diǎn):微囊恒速釋放，維持20h藥物濃度在有效 “治療窗”內(nèi)；避免了普通片短時(shí)間內(nèi)過

15、度阻斷受體，此后藥效濃度又明顯不足的缺點(diǎn)。刻痕汝州市糖尿病醫(yī)院37一天一次，真正保持24小時(shí)平穩(wěn)有效血藥濃度倍他樂克緩釋片血藥濃度平穩(wěn)分布于“治療窗”內(nèi)，達(dá)到24h理想的b1受體阻滯1倍他樂克緩釋片的臨床應(yīng)用及優(yōu)勢治療窗汝州市糖尿病醫(yī)院38倍他樂克緩釋片的劑量轉(zhuǎn)換由平片轉(zhuǎn)換，日劑量相同原則 1:1平片25mg bid 改緩釋片47.5mg qd平片50mg bid 改緩釋片95mg qd平片100mg bid 改緩釋片190mg qd汝州市糖尿病醫(yī)院39美托洛爾長期治療心衰的效應(yīng)與短期治療的負(fù)性肌力作用截然不同：治療3月，一致改善收縮功能，LVEF增加治療412月，能逆轉(zhuǎn)心肌重塑(心肌肌重減輕

16、；心室形狀趨向正常)選擇性美托洛爾和 非選擇性b/a阻滯劑卡維地洛逆轉(zhuǎn)心室重塑作用相似 美托洛爾臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示汝州市糖尿病醫(yī)院40美托洛爾提高擴(kuò)張型心肌病的左心室射血分?jǐn)?shù)*P0.05*P0.0001#P=0.013 ，與標(biāo)準(zhǔn)治療比較4035302520左心室射血分?jǐn)?shù)()標(biāo)準(zhǔn)治療美托洛爾基線第一天第一月第三月*#汝州市糖尿病醫(yī)院9/23/202241安慰劑美托洛爾緩釋片p=0.034 危險(xiǎn)降低 = 30% 總體死亡率65 歲65 歲安慰劑美托洛爾緩釋片p=0.0008 危險(xiǎn)降低 = 37% 隨訪時(shí)間 - 月0369121518%20151050隨訪時(shí)間 - 月0369121518%201510

17、50汝州市糖尿病醫(yī)院因心血管疾病的死亡率安慰劑美托洛爾緩釋片p=0.024 危險(xiǎn)降低 = 33% 安慰劑美托洛爾緩釋片p=0.0002 危險(xiǎn)降低 = 41% 隨訪時(shí)間 - 月0369121518%20151050隨訪時(shí)間 - 月0369121518%2015105065 歲65歲汝州市糖尿病醫(yī)院因心衰惡化的死亡率nsp=0.0005安慰劑美托洛爾緩釋片美托洛爾緩釋片安慰劑隨訪時(shí)間（月）0369121518隨訪時(shí)間（月）0369121518 危險(xiǎn)降低 = 8% 危險(xiǎn)降低 = 61% 65 歲65 歲%0123564%0123564汝州市糖尿病醫(yī)院為非選擇性受體阻滯劑，其藥理作用多樣，阻斷1、2

18、和1受體，但并不上調(diào)受體，無內(nèi)在擬交感活性；能拮抗1受體所引起的外周血管收縮，抑制1受體興奮所致的后除極、觸發(fā)活動；抑制心肌收縮力、減慢心率，降低心肌氧耗量；抗心肌缺血、心律失常，減少猝死的發(fā)生；防止和逆轉(zhuǎn)進(jìn)展性心衰的重構(gòu)。提示其對多種受體的阻斷能更有效地防止兒茶酚胺的毒性作用，發(fā)揮理想的臨床療效; 卡維地洛的作用汝州市糖尿病醫(yī)院45卡維地洛的作用抗氧化作用 有極強(qiáng)的親脂性和強(qiáng)大的抗氧化 作用，能直接抑制巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生氧自 由基；抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，保護(hù)心 肌，延緩心衰的進(jìn)程；抑制心肌線粒體脂質(zhì)過氧 化，保護(hù)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)。汝州市糖尿病醫(yī)院46.對進(jìn)展性心衰者，卡維地洛在用藥

19、早期及在用藥開始8 周逐漸遞增藥物階段，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生、或因心衰癥狀加重而停藥的情況，患者一般能較好地耐受。卡維地洛作用的優(yōu)勢汝州市糖尿病醫(yī)院47美托洛爾可劑量依賴性的減慢靜息或運(yùn)動時(shí)的心率，抑制夜間褪黑素的釋放，而卡維地洛對靜息時(shí)的心率影響較小。（此與其阻斷受體后反射性興奮交感神經(jīng)可能有關(guān)）。而在交感張力較高時(shí)如運(yùn)動及心衰者，它能劑量依賴性地減慢心率，對夜間褪黑素的釋放無影響，故不良反應(yīng)相對較小。卡維地洛作用的優(yōu)勢汝州市糖尿病醫(yī)院48-受體阻滯劑使用中存在的誤區(qū)糖尿病合并心衰患者不宜應(yīng)用受體阻滯劑？對糖尿病伴心衰的患者臨床醫(yī)生常因-受體阻滯劑有“干擾糖脂代謝”的副作用而不敢使用。汝州

20、市糖尿病醫(yī)院49-受體阻滯劑使用中存在的誤區(qū)-受體阻滯劑不影響正常人血糖水平也不影響胰島素降糖作用但能延緩應(yīng)用胰島素后血糖水平的恢復(fù)。因此需注意使用胰島素的糖尿病患者再加用-受體阻滯劑時(shí)往往會掩蓋低血糖癥狀延誤低血糖的及時(shí)發(fā)現(xiàn)。汝州市糖尿病醫(yī)院50-受體阻滯劑使用中存在的誤區(qū)-受體阻滯劑對脂肪代謝的影響。存在于脂肪細(xì)胞中的3受體介導(dǎo)脂肪分解長期應(yīng)用非選擇性受體阻滯劑可增加血漿中VLDL.TG.降低HLD增加冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的危險(xiǎn)性.不同類型的受體阻滯劑對糖脂代謝的影響也是不同的。傳統(tǒng)受體阻滯劑（第一代和第二代）會抑制胰島細(xì)胞分泌胰島素和降低胰島素敏感性但對于糖尿病合并心衰的患者接受受體

21、阻滯劑治療后的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于藥物的不良影響。因此對糖尿病合CHF患者使用-受體阻滯劑是合理的特別推薦使用第二代和第三代受體阻滯劑。汝州市糖尿病醫(yī)院51-受體阻滯劑使用中存在的誤區(qū)具有血管擴(kuò)張作用的-受體阻滯對糖脂代謝的作用又獲新證：對兩千多例2型糖尿病合并心衰的患者研究發(fā)現(xiàn)接受卡維地洛治療可顯著降低空腹血糖，糖化血紅蛋白，總膽固醇，低密度脂蛋白和甘油三酯水平，并增加高密度脂蛋白膽固醇水平。研究顯示與傳統(tǒng)-受體阻滯相比，有血管擴(kuò)張作用的-受體阻滯劑對胰島素敏感性，脂代謝.體重?zé)o明顯影響。美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會（AACE）指南明確指出，由于-受體阻滯劑（卡維地洛）可促進(jìn)血管舒張?jiān)黾右葝u素敏感性降低空

22、腹血糖，因而推薦其在糖尿病患者中使用。汝州市糖尿病醫(yī)院521、心力衰竭病因與療效是否有關(guān)2、哪些心臟病患者不宜使用受體阻滯劑3、受體阻滯劑是否可以取代CHF的某種常規(guī)治療4、 受體阻滯劑治療CHF是改善癥狀，提高其功能，還是可以挽救生命受體阻滯劑治療心力衰竭尚有待探索的問題汝州市糖尿病醫(yī)院535、 受體阻滯劑主要是減少泵衰竭引起的死亡，還是減少心律失常所致的死亡6、早期應(yīng)用受體阻滯劑可否阻抑心衰的進(jìn)程，推遲心衰的到來7、嚴(yán)重CHF患者（NYHA級），治療風(fēng)險(xiǎn)較大是否應(yīng)作為受體阻滯劑的適應(yīng)癥受體阻滯劑治療心力衰竭尚有待探索的問題汝州市糖尿病醫(yī)院54小結(jié)慢性心力衰竭長期使用受體阻滯劑可減少心力衰竭癥狀逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)改善病人臨床情況提高病人一般狀況降低死亡和住院危險(xiǎn)汝州市糖尿病醫(yī)院55汝州市糖尿病醫(yī)院謝謝觀賞56 Framingham一項(xiàng)持續(xù)36年的前瞻性研究表明：心率增快可增加各種心血管死亡，是死亡和猝死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素Gillman MW et al. Am Heart J. 1993 Apr;125(4):1148-54.不同心率 ( 次/分 )80bpm時(shí)可增加冠狀動脈