1、PAGE PAGE 8資訊摘要證實后脊髓灰質炎常規免疫策略摘要 證實后，預防脊髓灰質炎的常規疫苗免疫策略仍然占有重要的地位，但需要做出兩個重要決定：第一，繼續或停止口服脊灰減毒活疫苗（OPV），第二，如果停止使用OPV，那么是否需要接種脊髓灰質炎滅活疫苗（IPV）。疫苗接種可能出現以下四種方案：停止所有脊髓灰質炎疫苗；繼續當前的疫苗免疫策略（OPV,IPV或者序貫使用）；停止OPV，但是普遍使用IPV；或者停止使用OPV，但是有選擇性的在某些地區使用IPV。所有這些可能的方案都要求有監督下的持續財政支持和政策回應，包括脊髓灰質炎疫苗的儲備。繼續接種疫苗將減少可能應用于控制其他衛生健康問題的資金

2、。該報告指出了每種方案的關鍵點，強調每種方案的優勢和劣勢，并且概述了制定決策所面臨的重要挑戰。關鍵詞 脊髓灰質炎疫苗 口服/用法和用量；脊髓灰質炎疫苗，滅活/用法和用量；脊髓灰質炎病毒/致病性；證實；免疫規劃/組織和管理；預測；制定政策（來源：MeSH，美國國立醫學圖書館）前言1988年，世界衛生大會決定在全球范圍內消滅脊髓灰質炎（以下簡稱脊灰），此后，消滅脊灰的活動在降低脊灰的發病率和減少脊灰病毒的傳播范圍方面都取得了重大進展。脊灰流行國家以從1988年的125個減少到2002年的7個1。其中，包含134個國家和地區、人口超過30億的WHO的3個區已被國際組織證實為無脊灰地區2-4，這些進步

3、的取得歸功于全世界共同實施的消滅脊灰策略5-6。一旦引起某種疾病的致病因子被消滅，對該疾病做出消滅規劃的承諾中將終止干預措施7，8，同時將資金儲備用于其它優先考慮的干預活動。因為OPV含有可獲得脊灰野病毒特性的活脊灰病毒的減毒組分，可引發脊灰疫苗相關病例（VAPP），或引起脊灰疫苗衍生病毒循環（cVDPV）的暴發流行，因此，對于是否停止使用脊灰疫苗一直存有爭議。另外，極少數的長期VDPV攜帶者可引起脊灰病毒在人群中的再次傳播流行。為了在消滅脊灰證實后迅速控制潛在的突發事件和脊灰病毒的傳播，需要建立和保持疫苗儲備和反應能力。證實后時期的策略是維持無脊灰狀態，如果有把握，可停止使用脊灰疫苗，同時將

4、資金應用于其它需要優先考慮的健康干預活動 9, 10。本報告指出決策制定的一些關鍵點，提出合理的疫苗接種方案，強調每種方案的優點和缺點。背景消滅的定義是不斷發展變化的。然而最新的定義是這樣認為的：“在縝密的努力下，某種疾病的病原體在特定的地理區域的自然界完全消失，當疾病輸入的危險性不再存在時，這時控制該疾病的措施即可停止。”7, 8。確切地說，來源于OPV的脊灰病毒分離株稱為脊灰疫苗衍生病毒（VDPVs）。如果分離到的病毒株有超過1的序列不同于Sabin疫苗株病毒，不管有沒有循環均表明病毒已經過了長期的復制。這種分離物可細分為：一，從患有先天性免疫缺陷綜合征的病人排泄物分離到的VDPVs，這些

5、病人由于暴露在OPV下，易于慢性感染（這種病例非常罕見）；二，在人群免疫性低下地區出現cVDPV的發生和傳播；三，從健康兒童或外環境樣本中發現的VDPVs。1962年，大不列顛的一項研究發現有2名B細胞缺乏的病例，其排泄物中含有VDPVs的時間竟分別長達32個月和21個月11。世界衛生組織后來決定對這類病人進行登記，目前已登記病例19名，有證據表明脊灰病毒在這些病人體內的復制時間至少有6個月（其中一些長達10年或10年以上）12-14（世界衛生組織2003年未公布的數據）。最近的研究表明，Sabin疫苗株衍生病毒可以獲得脊灰野病毒的傳播特性，可引起局部病例和疾病的流行。在2000-2002年，

6、海地15、馬達加斯加16和菲律賓17共報告了3起cVDPVs的爆發。對埃及進行的回顧性調查表明，在1988-1993年間，型cVDPVs在埃及重新建立了地方性循環18。出現這類病毒的危險因素是人們對它極度缺乏認識。而且，較低的型特異性免疫使cVDPVs的傳播更加容易。兩起相關事件（世界貿易中心恐怖活動和炭疽生物恐怖襲擊）改變了人們把大量未免疫的易感人群作為生物恐怖活動的潛在危險人群的認識。現在，因為人群對脊灰病毒具有高免疫力，脊灰病毒不可能被當作一種主要的生物恐怖武器19，20。但是，如果停止免疫，同時易感人群積累，這一切將很有可能會改變。1988年，只有少數一些國家使用脊灰滅活疫苗（IPV）

7、，他們中有些只使用IPV（芬蘭，法國，冰島，荷蘭和瑞典），或者與OPV序貫使用（丹麥）。在2003年，有22個國家和地區使用IPV（主要作為聯合疫苗的一種成分），此外有9個國家和地區為了在減少VAPP的同時確保維持對脊灰病毒的免疫力，采用IPV/OPV的免疫程序(圖1) 6。證實后時期的準備工作開始于1998年，當時專家組討論停止使用疫苗免疫的科學依據21。此后，多個會議和報告中均提到了與證實后時期有關的不同觀點22，23。以下是全球咨詢委員會對停止使用疫苗標準的說明：一是全球沒有脊灰野病毒的傳播；二是封存實驗室的脊灰病毒，三是有證據證明停止使用OPV后，VDPVs不會長期傳播；四是建立全球O

8、PV疫苗儲備和生產能力，以在證實后時期需要時應用。2002年4月，在法國安訥西市的一個工廠，一些高資質的股東、特別是從發展中國家來的股東集合在一起討論證實后時期脊灰免疫策略的進展。他們推斷：“消滅脊灰活動作為證實后時期免疫策略的一部分必須受到保護。他們現在和將來都會生育孩子。這些孩子必須遠離由于對疾病，干預或機會成本策略的制定所帶來的潛在傷害。”“任何停止脊灰疫苗免疫的決定必須由世界衛生聯合會簽署。”24證實后時期疫苗免疫策略簡單的說，證實后疫苗常規免疫策略需要對兩種結果作出決定：是否繼續使用OPV以及如果停止使用OPV，是否需要使用IPV。結論是疫苗常規免疫策略存在四種可能的方案（圖2）：第

9、一，停止使用所有脊灰疫苗；第二，繼續使用當前的疫苗免疫策略（OPV，IPV或者兩者按順序程序使用）；第三，停止使用OPV，但是普遍使用IPV；第四，停止使用OPV，部分國家選擇繼續使用IPV。圖2 證實后時期疫苗免疫決策樹當前疫苗免疫策略當前疫苗免疫策略停止使用OPV繼續當前的免疫策略方案2普遍用IPV取代OPV方案3部分國家用IPV取代OPV方案4方案1停止所有疫苗免疫停止所有疫苗免疫對于每種方案，我們將考察其是否有利于消滅所有的脊灰病毒，同時分析每種方案的主要優勢和劣勢。方案I：停止使用所有脊灰疫苗這種方案同消滅是相一致的，但仍存在不確定的因素，包括在從使用疫苗到不使用疫苗后35年的過渡期

10、內，發生脊灰疫苗株病毒的循環。方案I的兩個優勢主要是：它符合對于消滅的傳統解釋（一旦消滅致病因子，停止一切干預手段）7，8，同時最大限度地節省費用，換句話說，比其他方案可能會節省更多資金，這些資金可以用于其它將被人類認識到的優先考慮的衛生方面，由此對于消滅的承諾將會實現。方案I的主要劣勢是：第一，這可能導致產生兩種策略，也就是說，一些發達國家認為有生物恐怖的威脅，將會不顧全球免疫策略而繼續使用OPV，而其他國家將停止脊灰疫苗免疫；第二，隨著時間的推移，會引起對脊灰病毒易感人群的增加，如果脊灰病毒被有意或無意地泄露出來，將引起脊灰的大爆發；第三，使用脊灰減毒活疫苗控制脊灰的爆發，可能導致脊灰的復

11、燃和流行，這就要求必須重新建立常規免疫預防脊灰；第四，停止使用疫苗將需要地區和國家之間空前的協調和合作。方案II：繼續當前的脊灰免疫策略，包括使用OPV因為一直使用OPV（脊灰減毒活疫苗），所以無論何時，無論何地，都可能為VDPVs獲得神經毒力和脊灰野病毒的傳播力提供合適的條件，這將引起脊灰的暴發，因此任何在切斷脊灰野病毒傳播后允許使用OPV的方案看起來都是同消滅脊灰相違背的。方案II的主要優勢是：第一，在全球消滅脊灰野病毒證實后，可明確界定消滅的終(端)點；第二，人群對脊灰病毒的免疫力將保持在很高的水平（特別是在發展中國家，雖然是不斷下降的）；第三，密切接觸OPV服苗者而產生的二代傳播，將提

12、高人群免疫力25；第四，因為需要維持OPV的生產能力，因此發展中國家需要適當的資金以繼續接種OPV以及為應對暴發所建立的疫苗儲備和反應能力；第五，除了監測和戰略協作，不需要全球采取統一的免疫策略。方案II的主要劣勢是：第一，因為繼續使用OPV會導致這些病毒獲得脊灰野病毒的特性，這將引起脊灰的局部暴發或傳播流行，因此這同消滅脊灰的目標相違背；第二，將會持續發生VAPP（每百萬出生兒童24例26）；第三，消滅脊灰后，cVDPV的暴發頻率將會明顯加快，同樣，一些地區的常規疫苗免疫覆蓋率也將下降，強化免疫活動也將停止；第四，免疫抑制的患者仍將暴露于OPV下，并成為潛在的病毒宿主，將來可能將病毒再次傳入

13、人群；第五，對于在消滅脊灰后仍需要進行疫苗接種的原因將很難說的通。方案III：停止使用OPV，普遍使用IPV因為方案III使人們遠離一切脊灰活病毒（雖然實驗室和生產商仍將保留脊灰病毒），因此，它同消滅的含義是一致的。方案III的優勢：一，這將避免出現VAPP，cVDPV的潛在威脅以及免疫缺陷排泄 VDPVs的事件（過渡時期除外）；二，將維持人群高水平的免疫力；三，需要建立適量的疫苗儲備（保持高水平的人群免疫力）；四，需要生產大量的IPV，這將降低疫苗的成本；五，依靠過渡時期策略，可最大限度地提高人群免疫力（如果OPV停止使用前，使用IPV12年）。方案III的劣勢：一，成本將比“不使用疫苗”或

14、“繼續使用當前免疫”的方案高很多；二，需要維持OPV的生產能力（應對由OPV到IPV轉變過程中可能發生的cVDPV的暴發，或者政策被中止）；三，因為在熱帶發展中國家IPV執行6，10，14周的免疫程序所產生的抗體水平不甚理想，因此這些國家需要改變IPV常規免疫程序，以獲得最佳的免疫效果；四，消滅脊灰后，繼續使用花費昂貴的疫苗預防已經消滅的疾病的原因，很難說的通。方案IV：停止OPV，一些國家選擇使用IPV方案IV同消滅相一致（參見方案III）。方案IV在這里被作為一個獨立的方案是因為方案IV同方案相比有自己獨特的特點。方案IV的主要優勢是：一，在發展中國家，停止使用所有的脊灰疫苗所節約下的資金

15、能夠用來資助其它衛生健康問題；二，許多國家認為他們處于生物恐怖的危險之下，因此認為應當繼續使用脊灰疫苗來預防脊灰；三，生產IPV的國家可能繼續進行脊灰常規免疫，這將減少任何因策略改變而給產地帶來的不良后果。方案IV的主要劣勢是：一，這可能導致產生兩種疫苗免疫策略（發達國家或大的疫苗自我生產國家，將繼續使用IPV，而大多數的發展中國家將停止使用所有脊灰疫苗）；二，使用脊灰減毒活疫苗來控制暴發可能導致脊灰病例的復燃和流行（因為許多國家對脊灰病毒易感的人群會積累），因此，必須重新建立針對脊灰病毒的常規免疫；三，隨著時間的推移，人群易感性不斷增加，針對cVDPV暴發的監測和反應策略需要及時調整。脊灰免

16、疫策略發展的障礙在熱帶發展中國家，幾個重要的知識空白阻礙了在兒童時期使用脊灰疫苗進行常規免疫的策略的執行。有些知識空白與科學不確定性有關，但更多的是與操作性和程序的制訂有關。因為繼續使用OPV的危險在表1已經做了詳細說明，這部分將集中介紹其它的方案。表1 證實后繼續使用OPV或IPV的潛在風險疫苗結果目前形勢以后風險OPVVAPP每年250500例取決于使用OPV人口的大小估計VAPP的風險在24例/百萬出生人口cVDPV引起爆發每年1起暴發（平均每起10例）風險取決于人群免疫狀況和接觸率高風險發生在免疫覆蓋率低，衛生條件較差的和衛生設施不全和人口密度高的地區cVDPV建立長期的地域傳播已報告

17、1起（1988年1993年型cVDPV在埃及傳播）風險可能取決于時間（Sabin VDPV cVDPV）未被識別的cVDPV地方性流行或傳播或對cVDPV不適當的控制，可能導致全世界大范圍的再次傳播cVDPV的危險同從OPV到IPV的過渡有關，特別是停止使用所有脊髓灰質炎免疫（隨著時間的推移，危險可能下降）慢性攜帶者到密切接觸者的傳播引起麻痹/暴發尚無相關報導WHO注冊登記有19例免疫缺陷者排出VDPVs（除了阿根廷和伊朗，所有病例都來自發達國家）少數病例長期排泄脊髓灰質炎野病毒（芬蘭、埃及）傳播的風險依賴于攜帶者的流行，接觸者的免疫狀況和環境條件（衛生）。OPV免疫策略失敗導致接觸者暴露/S

18、abin變異株病毒在人群中的再次傳播沒有發現，但是在停止使用OPV前，這種情況很難發現，也不易與OPV的繼發傳播相區分所有的IPV生產場地均在發達國家，然而不同于IPV，OPV大量在巴西、中國、埃及、印度、印度尼西亞、墨西哥生產和完成。當前的免疫策略沒有注意Sabin病毒IPVIPV政策失敗導致接觸者暴露/在使用脊灰野病毒生產IPV的產地的人群中重新傳播報導較少沒有發現暴發當前所有IPV采用濃縮方法來達到生物安全要求當前免疫策略要求在工人中保持免疫力生產IPV的發達國家期望繼續使用疫苗來減小風險 這些科學不確定性之一是：停止使用OPV后，IPV免疫產生的粘膜免疫能否減少或消除VDPVs的循環目

19、前還不清楚。同方案控制暴發一樣，脊灰減毒活病毒將面對一個在時間上（停止OPV前和停止OPV后）或者在地域上（在使用OPV的人群和不使用OPV的人群之間）的“分界線”。在免疫覆蓋率和接觸率有巨大差異的熱帶發展中國家，使用IPV進行常規免疫能否預防跨地域傳播，以及能否阻止VDPVs的傳播目前也不清楚6，14。當前，對于熱帶的發展中國家，沒有足夠的信息能夠確定最佳的IPV免疫程序（起始年齡，劑次，劑次間間隔）。上面已經回顧了IPV的資料2729。表2總結了發展中國家和過渡國家可得到的首針疫苗免疫的數據30-38。表3提供了發達國家使用IPV聯合疫苗的數據39-43。通常，發展中國家接種首次疫苗的年齡

20、要小于發達國家，接種疫苗時，在胎傳脊灰抗體水平較高時，將干擾IPV的免疫原性。表4提供了發達國家在使用IPV之后和發展中國家在使用OPV之后使用IPV的劑次的數據44-46。表2 在發展中國家或過度國家單一IPV或聯合疫苗的免疫原性作者國家疫苗程序抗體陽性判定標準劑次在最后1劑完成1個月后血清陽轉率（）型型型SchatzmayrEt al. (1986)巴西IPV2 月, 4 月2 月, 4 月, 6 月1:51:52399100100100100100Simoes et al. (1985)印度DTP-IPV67 周, 間隔4 周67 周, 間隔8 周 812 周, 間隔4 周 812 周,

21、 間隔8 周 1345 周, 間隔4 周 1345 周, 8間隔 周1:81:81:81:81:81:82222229595941001001007583889590100979610010090100Schwartz et al. (1989)以色列IPV0, 6 月1:82809871Kok et al. (1992)肯尼亞DTP-IPV23 月, 45 月23 月,45 月, 67 月1:81:82394100981008798Nirmal et al. (1998)印度IPV皮內68 周, 間隔8 周 68 周, 間隔4 周1:41:422909070809798WHO et al.

22、(1996)阿曼DTP-IPV6 周, 10 周6 周, 10 周, 14 周1:81:823719083968195泰國DTP-IPV6 周, 10 周6 周, 10 周, 14 周1:81:823406748657994岡比亞DTP-IPV6 周, 10 周, 14 周1:83818298Gylca et al. (2001)摩爾多瓦DtaP-HBV-IPV/單獨的 Hib6 周, 10 周, 14 周1:83999899Borcic et al. (1998)克羅地亞IPV3 月, 4.5 月, 6 月不詳39710097Lagos et al. (1998)智利DTaP/單獨的 IPV

23、DTaP-IPVDTaP-IPV/單獨的 HibDTaP-IPV/reconstituted with Hib2 月, 4 月, 6 月2 月, 4 月, 6 月2 月, 4 月, 6 月2 月, 4 月, 6 月1:51:51:51:53333100100100100100100100100100100100100表3 發達國家聯合疫苗中IPV的免疫原性作者國家疫苗程序（月）陽性判定標準劑次最后一劑次1月后血清陽轉率（%）型型型Knutssonet al. (2000)瑞典DtaP-IPV/(reconstituted with Hib)DTaP-IPV/Hib sep3, 5, 123,

24、5, 121:41:433100100100100100100Gyhrs et al. (1999)丹麥DTaP-IPVDTe-IPV3, 5, 122, 4, 151:41:433100100100100100100Modlin et al. (1997)美國DTPf/IPV dualchamber syringe2, 4, 151:4399100100Mallet et al. (2000)法國DTaP-IPV-HB-HibDTaP-IPV/Hib/HBV2, 4, 62, 4, 61:51:533100100100100100100Carlsson et al. (1998)瑞典DTaP

25、-IPV/HibDTaP-IPV/HibDTaP-IPV/HibDTaP-IPV/Hib3, 5, 122, 4, 6, 132, 4, 63, 51:51:51:51:53432100100100991001010099100100100100表4 IPV作為IPV或OPV免疫后加強免疫的免疫原性作者國家疫苗時間Cut-off（）劑次最后一劑次1月后血清轉化1型2型3型大于10歲、使用IPV免疫過的兒童Begue et al. (1998)法國DTaPd-IPVDTf-IPV10歲10歲1:81:8111001001001001001006個月和9個月、采用3劑OPV免疫過的嬰兒Moriniereet al. (1993) 象牙海岸IPVIPV6個月9個月1:81:811808110010076679個月、使用5劑次OPV免疫過的嬰兒Sutter et al. (2000)阿曼DTPi-IPV9月1:8110010097在許多發展中國家，尤其在非洲和亞洲，白喉、破傷風類毒素、百日咳（DTP）三聯疫苗的3劑次免疫覆蓋率很低。因此，在這些國家，單用IPV將會大大降低人群對脊灰的免疫力。制訂IPV適當的免疫程序可以誘導產生針對脊灰的體液免疫，但是可能無法達到在粘膜免疫方面的重要效果。討論本報告闡述了證實后時期可能的常規免疫策略，描