1、獨特之處T免疫表型為主：T細胞亞型占75%，B細胞亞型占25%皮膚T細胞淋巴瘤的病程表現多為多階段過程皮膚內含的細胞因子和免疫細胞是唯一能影響皮膚淋巴瘤細胞生物學行為的微環境同一組織學類型的原發性皮膚和淋巴結性淋巴瘤，在癌基因、表面抗原表達和臨床預后上往往不同。除少數亞型外，原發皮膚淋巴瘤大多進展緩慢，有自發消退傾向，預后良好。治療策略與系統性淋巴瘤明顯不同WHO/EORTC 分類Willemze R, et al. Blood. 2005;105:3768-3785.CTCL, NK-cell 淋巴瘤蕈樣霉菌病(MF)及其變異型 嗜毛囊樣MF Paget樣網織細胞增生癥（局限性疾病） 肉芽腫

2、性皮膚松弛癥Szary 綜合癥成人T細胞淋巴細胞白血病/淋巴瘤原發皮膚CD30+T細胞淋巴組織增生性疾病 原發性皮膚間變性大細胞淋巴瘤 淋巴瘤樣丘疹病皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型原發性皮膚外周T細胞淋巴瘤，非特殊型原發性皮膚侵襲性嗜表皮性CD8+細胞毒性T細胞淋巴瘤（暫定）皮膚T細胞淋巴瘤（暫定）原發性皮膚小中CD4+T細胞淋巴瘤（暫定）WHO/EORTC 分類Willemze R, et al. Blood. 2005;105:3768-3785.皮膚B細胞淋巴瘤原發皮膚邊緣區B細胞淋巴瘤原發皮膚濾泡中心淋巴瘤原發皮膚彌漫大B細胞淋巴瘤，腿型原發皮膚彌漫大B細胞淋巴瘤

3、，其他類型血管內大B細胞淋巴瘤前驅淋巴母細胞白血病淋巴瘤CD4+CD56+血液系統惡性疾病表皮真皮表皮、真皮乳頭層、真皮下組織、附件周圍是典型T淋巴細胞浸潤區域 ，相當于淋巴結的副皮質區和濾泡間區。真皮中、下層及其血管周圍是B淋巴細胞區域。皮膚免疫系統皮膚免疫系統的細胞成分角質形成細胞：分泌許多細胞因子；輔助朗格漢斯細胞攝取和遞呈抗原淋巴細胞：主要為CD4+T淋巴細胞，其次為CD8+T細胞；主要分布為真皮乳頭內的毛細血管后小靜脈叢周圍；親表皮特性朗格漢斯細胞：遞呈抗原，分泌許多T淋巴細胞反應過程中所需細胞因子，并能控制T淋巴細胞遷移。皮膚免疫系統的分子 細胞因子：主要由角質形成細胞產生，其次為

4、朗格漢斯細胞、T淋巴細胞等IL-1促進角質形成細胞、成纖維細胞增殖IL-6刺激表皮增殖IL-8中性粒細胞趨化，促進T淋巴細胞親表皮第五版 皮膚性病學MF惡性T淋巴細胞表面標記CD3 and T-cell receptorCD4 (TH 2 subtype)CD45RO (Memory T Cell)CLA (Cutaneous Lymphoid Antigen)LFA-1CD26 (-)/(+)CD25 (+)/(-)CD7 (-)/(+)CCR4蕈樣霉菌病的分子病理機制Girardi M et al. N Eng J Med. 2004;350:1978-1988. 親表皮現象血管從血管中遷

5、移出表皮Pautriers 微膿腫真皮CLACCL17內皮細胞CCR4E-selectinT 細胞T 細胞朗格漢斯細胞TCRE7CCR4MHC-IICCL22CD4E-cadherin歷史回顧Patient Lucas (Monographie des Dermatoses, Alibert, 1832).原發皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)蕈樣霉菌病(MF)最常見的皮膚CTCL斑片、斑塊和/或腫瘤典型病理組織學特點惡性淋巴細胞表皮浸潤腦回核惡性淋巴細胞來源自成熟T輔助細胞，因此表達CD4是其標志。親表皮 (Pautriers 微膿腫)早期皮損可見反應性良性T淋巴細胞CTCL 分期: T1, T2

6、 大約有50%-70%的MF/SS表現為局限性皮膚斑片或斑塊T1T2Kim, Y. H. et al. Arch Dermatol 2003;139:857-866CTCL 分期: T3 腫瘤期從斑片或斑塊緩慢進展所致腫瘤期患者預后較差CTCL 分期: T4 (續)預后不良因素PAS染色陽性免疫表型：CD4 陽性，CD7陰性循環中大量 Szary 細胞IV 期/Szary綜合癥CTCL 分期: T4 MF/Szary 綜合癥：廣泛紅皮病 累及外周血頑固瘙癢Sausville EA, et al. Ann Intern Med. 1988;109:372-382.Schester GP, et

7、al. Blood. 1987;69:1-9.MF的病理組織學表現真皮內小淋巴細胞浸潤，在表皮內可見Pautriers微膿腫MF 組織病理免疫表型典型免疫表型: CD4+, CD8-, CD26-, CD45RO+ 經常丟失全T細胞表面標志CD5和/或CD7早期病變 反應性CD8+T淋巴細胞浸潤皮膚樹突細胞T細胞受體克隆重排有助診斷腫瘤期Pautrier微膿腫CD3-CD7-腫瘤期喪失親表皮性；泛T細胞標志缺失MF: 推薦檢查常規檢查包括:詳細的病史和仔細的體格檢查，尤其應注意皮膚、淋巴結、肝和脾情況全血細胞計數、手工白細胞分類外周血涂片計數Szary 細胞數量生化檢查乳酸脫氫酶(LDH)如有

8、腫大淋巴結，應進行活檢MF:其他檢查 外周血流式細胞術檢測CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、CD26、CD45RO，PCR檢測TCR重排。可溶性白細胞介素2受體影像學檢查 (CT scans) AB的患者前后及側位胸部X線檢查，可行全身淋巴結超聲檢查。A的患者應進行胸腹盆腔的CT檢查，有條件可做正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）檢查鑒別診斷CD30+ 皮膚T細胞淋巴瘤CD30- 皮膚T細胞淋巴瘤 外周T細胞淋巴瘤，非特指型淋巴瘤樣丘疹病皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤臨床特征基本條件：持久性和（或）進行性加重的斑片或薄斑塊附加條件：非日光暴露區大小及形狀可變異皮膚顏色異常

9、滿足基本條件后，具備一個附加特征得1分，兩個及三個附加特征得2分組織病理學基本條件：表淺的淋巴樣浸潤。附加條件：不伴海綿水腫的淋巴樣細胞嗜表皮性，淋巴樣細胞的非典型性。滿足基本條件后，具備一個附加特征得1分，兩個附加特征得2分分子生物學克隆性TCR基因重排重排陽性得1分免疫病理浸潤T 細胞中CD2,CD3和（或）CD5陽性率低于50%浸潤T 細胞中CD7陽性率低于10% 相對于真皮而言，表皮內T細胞的CD2,CD3，CD5，CD7缺失只要符合任何一項或同時符合幾項，就得1分早期MF的診斷積分系統Szary 綜合癥彌漫性的紅斑，廣泛的淋巴結腫大和在外周血中出現大量的Szary腫瘤細胞稱為SS的三

10、聯征。 其他表現：嚴重瘙癢、瞼外翻、脫發、手-腳掌皮膚過度角化。 ISCL建議SS的診斷至少應該符合下列一條：Szary細胞計數絕對值1109L；流式細胞術檢測CD3或CD4淋巴細胞比例增高，并且CD4CD810；T細胞表面標志（CD2、CD3、CD4、CD5）表達異常，CD7表達缺失或者CD4CD7淋巴細胞比例40%有助于診斷；Southern雜交或PCR發現T細胞克隆增殖；存在染色體異常的T細胞克隆。.預后比較差:中位生存期 20-36 個月MF的TNM(B)分期T (皮膚)T1：局限性丘疹或斑塊占皮膚面積10%以下T1a:只有斑片T1b:斑塊斑片T2：廣泛性丘疹或斑塊占皮膚面積10%以上

11、T2a: 只有斑片T2b: 斑塊斑片T3：出現一個或一個以上的皮膚腫瘤（直徑1cm）T4：紅皮病（80%體表面積）Blood 2007;110(6):1713-22N (淋巴結)N0：臨床無淋巴結受侵；無需活檢N1：臨床有異常淋巴結腫大，病理為Dutch 1級或NCI LN0-2N1a:克隆陰性N1b:克隆陽性N3：臨床有異常淋巴結腫大，病理為Dutch 34級或NCI LN4;克隆陽性或陰性Nx：臨床有異常淋巴結腫大,未經病理證實Blood 2007;110(6):1713-22M (內臟器官)無內臟器官受侵有內臟器官受侵（須指名受累器官，并經病理證實）B (外周血)B0：外周血中5%的淋巴

12、細胞為不典型淋巴細胞B0a:克隆陰性B0b:克隆陽性B1：外周血中5%的淋巴細胞為不典型淋巴細胞B1a:克隆陰性B1b:克隆陽性B2：外周血高腫瘤負荷，至少具備下列條件之一：Szary細胞計數1109LCD4+或CD3+細胞比例增高，并且CD4CD810CD4+T細胞增加，免疫表型異常，CD4+CD7-40%或者CD4+CD26-30%Blood 2007;110(6):1713-22淋巴結受侵犯程度Blood 2007;110(6):1713-22TNMBA1000，1B2000，11，21，200，1B30-200，140-200，1A40-200B40-201A11-40-202A21-

13、4300-2B1-40-310-2 MF臨床分期CTCL: 生存期與臨床分期CTCL生存期因臨床分期而不同各臨床分期之間生存期很少重疊 IA: 生存期與正常人群相似 IB: 5年生存率 85%進展期患者預后較差，生存期較短IV 期CTCL:中位生存期 2.5 年Kim, Y. H. et al. Arch Dermatol 2003;139:857-866CTCL: 預后低危組: TNM分期IA, IB, IIA. 生存期: 12 年中危組: TNM 分期 IIB, III, IVA 伴 LN3 級淋巴結病變生存期: 2-3 年高危組: TNM 分期IVB, IVA 伴LN4級淋巴結病變: 2

14、 yearsFoss FM, Sausville EA. Hematol Oncol Clin North Am. 1995;9:1011-1019.主要特點是惡性淋巴細胞浸潤深部毛囊和毛囊周圍組織，而不浸潤表皮。好發于頭頸部皮膚 5年生存率大約70%80%，與經典MF腫瘤期患者相似。MF變異型：嗜毛囊樣MF MF變異型：Paget樣網織細胞增生癥好發于肢端局限的緩慢增殖的斑片或斑塊放療或手術切除均可獲得良好效果，很少發生腫瘤相關死亡MF變異型：肉芽腫性皮膚松弛癥非常罕見腋窩、頸部、乳房和腹股溝皮膚松弛，形成下垂皺折病理特征為克隆性T細胞肉芽腫性皮膚浸潤，并破壞彈性蛋白纖維大多數表現為惰性的臨

15、床病程CTCL: 總體治療策略CTCL:局部治療局部皮質激素局部氮芥 (NM)Mechlorethamine局部貝沙羅汀軟膏局部卡莫司汀光療法UVBPUVA放療局部放射治療全身皮膚電子束照射（TSEBT）CTCL: 系統治療維甲酸及其衍生物貝沙羅汀膠囊異維甲酸膠囊阿昔曲汀氨甲喋呤糖皮質激素/瘤可寧干擾素體外光波療法聯合化療Denileukin diftitox其他生物調節劑CTCL 治療選擇 IA期 IB, IIA期 IIB期 III期 IVA, B期Denileukin Diftitox 電子束照射治療光分離置換法 IFN Bex光分離置換法UVB局部皮質激素貝沙羅汀軟膏PUVA ( IFN

16、 or Retinoid)局部氮芥貝沙羅汀膠囊化療或 AlloSCT化療 或AlloSCTWintrobes textbook of Clinical Hematology CTCL: 局部治療局部氮芥治療作用機制： 烷化劑, 誘導遲發超敏反應可能是作用機制之一水劑或者藥膏,每日一次取得CR后應用 2-3 個月 (應用更長時間不能降低復發率)對斑片和斑塊期都有效T1 (n = 107) OR 93%; CR 65%; 5-year relapse free rate, 52%T2 (n = 88) OR 72%; CR 34%; 5-year relapse free rate, 19%Kim

17、 YH. Dermatol Ther. 2003;16:288-298.Kim YH, et al. Arch Dermatol. 2003;139:165-173.局部氮芥治療副作用刺激性皮炎 25% (油膏) 過敏性皮癢 66% (水劑), 10% (油膏) 局部涂抹吸收微量，因此不會發生骨髓抑制。可能輕度增加非黑色素瘤的發生風險（仍然有爭議）Kim YH. Dermatol Ther. 2003;16:288-298.Kim YH, et al. Arch Dermatol. 2003;139:165-173.局部貝沙羅汀治療作用機制：選擇性地與RXR受體家族（維甲酸X-受體）結合用法:

18、 1% gel, 患處涂抹, 超出患處1-2 cm 第一周隔日一次，第二周每日一次，耐受劑量為一日四次副作用刺激性 “維甲酸” 皮炎, 70%降低使用頻率，中效類固醇Zhang C, Duvic M. Dermatol Ther. 2003;16:322-330.Kempf W, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1405-1419.RARE9-cis-RARARRXRtrans-RA調控基因轉錄局部貝沙羅汀治療對斑片和斑塊都有效: I-II期臨床試驗 (n = 67): OR 63%, CR 21%初治患者, OR 75%接受過治療患者, OR

19、67%中位反應出現時間, 5 mos中位反應持續時間, 25 mos III期臨床試驗 (n = 50), 難治 IA, IB, IIA 患者: OR 44%, CR 8%Breneman et al. Arch Dermatol. 2002;138:325-332.Heald et al. J Invest Dermatol. 2000;114:840 Abstract 545.光療法機制: 誘導T細胞凋亡, 可能會導致 Langerhans細胞凋亡 窄波UVB 補骨脂素（Psoralens） + UVA = PUVABaron ED, Stevens SR. Dermatol Ther.

20、2003;16:303-310.UVAUVB290 nm320 nm400 nm窄波 UVB311 nmPUVA 治療MF有效率IA: 54/60 (90% CR), 31% 復發IB: 88/116 (76% CR), 56% 復發IIA: 7/9 (78% CR), 71% 復發III: 11/18 (61% CR), 100% 復發毒副作用皮膚紅斑口服8MOP可以引起惡心、嘔吐和肝功能異常遠期并發癥包括黑色素瘤和其他皮膚癌風險增加。 Baron ED, Stevens SR. Dermatol Ther. 2003;16:303-310.Herrmann JJ, et al. J Am

21、Acad Dermatol. 1995;33:234-242.電子束照射治療(EBRT)全皮膚 EBRT適用于廣泛的斑塊皮損或腫瘤期適用于紅皮病每次1.5-2.0 Gy， 9-10 周完成 總劑量: 30-36 Gy局部 EBRTTumors: 9-12 MeV with 2 cm margins總劑量: 20-30 Gy原理：淋巴細胞對放療非常敏感，穿透力10-15mm，可避免損傷皮下組織Hoppe RT. Dermatol Ther. 2003;16:347-354.Jones GW, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1421-1434.全皮

22、膚EBRT療效Hoppe RT. Dermatol Ther. 2003;16:347-354.Jones GW, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 1995;9:1057-1076.Jones GW, et al. Hematol Oncol Clin N Am. 2003;17:1421-1434.Efficacy (n = 561 combined analysis, OR rates 100%)分期完全緩解率, %2.5年無復發生存率, % IA84-9664-73IB56-8135-40llA63-7421-37llB24-537-26lll26-501

23、0-2315年無進展生存率早期病變 (IA, IB, IIA) 25%晚期病變 (IIB, III, IV) 80%): 通常需要降脂藥物干預治療如果甘油三酯水平超過350mg/dL應該及時予阿伐他汀或非諾貝特等降脂藥治療避免使用吉非洛齊，因為它可以增加貝沙羅汀血藥濃度，反而加重高脂血癥應用貝沙羅汀前一周開始低脂飲食對于有糖尿病等代謝性疾病的患者可以小劑量開始緩慢加量白細胞降低（11%左右）中樞性甲狀腺功能減退（30%-70%）Zhang C, Duvic M. Dermatol Ther. 2003;16:322-330.Kempf W, et al. Hematol Oncol Clin

24、N Am. 2003;17:1405-1419.口服貝沙羅汀治療CTCL體外光分離療法全 血紅細胞白細胞WBC8-甲氧補骨脂素紫外光 A光激活回輸給患者回輸給患者治療方案: 每次3小時，連續2天；每四周一次病程短（2年）、外周血異形淋巴細胞數不多，且CD8+ T淋巴細胞和NK細胞計數正常的Szary綜合征患者最適宜接受ECP治療。可能的機制：誘導淋巴細胞凋亡導了單核細胞到樹突狀細胞的分化DC細胞吞噬凋亡的淋巴細胞，并向細胞毒T細胞遞呈腫瘤抗原Zic JA. Dermatol Ther. 2003;16:337-346.體外光分離療法分期病例數OR, %CR, %IB256428IIA25562

25、4IIB195326III283618IVA865120IVB11279Skin stage T175743Skin stage T2686228Skin stage T3443216Skin stage T42245815Szary syndrome1054310Zic JA. Dermatol Ther. 2003;16:337-346.體外光分離療法化療很高的反應率，但是并不能延長生存期，反應期6個月只能用于姑息治療、減輕癥狀腫瘤破壞了皮膚的完整性，在化療后骨髓抑制可能會發生威脅生命的嚴重感染口服制劑或一些新藥:Deoxycoformycin（噴司他丁）Gemcitabine（吉西他濱）: II 期臨床試驗 (N = 32)，未經治療CTCL， 7 (22%) CR, 17 (53%) PR聚乙二醇脂質體多柔比星: 34例 CTCL患者,15 CR (DFS 13.3 個月), 15 PRKuzel TM. Dermatol Ther. 2003;16:355-361.Pichardo DA, et al. Leuk Ly