1、精神藥理實務訓練（一）抗精神病藥的臨床應用精神疾病治療的歷史 中世紀：驅魔治療 1918年：發熱療法 1920年：精神外科 1933年：電休克治療 1937年：胰島素休克治療1951年：抗精神病藥物治療 (里程碑)何謂抗精神病藥物?在通常治療劑量時不影響意識和智能，能有效地控制精神運動性興奮、幻覺妄想、敵對情緒、思維障礙和奇特行為等精神癥狀主要用于精神分裂癥和其他具有精神病性癥狀的精神障礙抗精神病藥物的分類第一代抗精神病藥物D2受體阻斷劑代表藥物：低效價氯丙嗪、甲硫達嗪等 高效價氟哌啶醇、奮乃靜等第二代抗精神病藥物代表藥物：5HT2/ D2平衡拮抗劑：利培酮、齊拉西酮 多受體作用藥物；氯氮平、

2、奧氮平、喹硫平 選擇性D2 /D3受體拮抗劑：氨磺必利等第三代抗精神病藥物？D2和5HT1A受體部分激動/ 5HT2A阻斷：阿立哌唑（WPA2000共識聲明）抗精神病藥EPS/TD催乳素 療效第一代(如氟哌啶醇、 氯丙嗪)EPS/TD嚴重升高僅對陽性癥狀有效 第二代 (如利培酮、齊拉 西酮)EPS (TD?)與劑量有關升高對陽性和陰性癥狀均有效 第三代(如氯氮平、奧氮平、奎硫平、阿立哌唑)EPS/TD較少不升高療效廣譜 Maguire G. Journal of Clinical Psychiatry. 2002. 63 (Suppl 4): 56-62.抗精神病藥的新分類第一、二代抗精神病藥

3、物比較 第一代 第二代鎮靜作用 較強 較弱(氯氮平除外)受體作用譜 窄，以D2為主 廣，5HT2D2療效 佳 相當或更優靶癥狀 窄 廣 陽性癥狀 好 好 陰性癥狀 差 較好 認知癥狀 差 較好催乳素 常見 少(利培酮、齊拉西酮除外）EPS 明顯 輕TD 多見 少或無新型抗精神病藥的優點更好的耐受性更好的依從性離開輔助用藥成為可能，如:苯托品更少的復發問題討論？抗精神病藥物的分類？抗精神病藥物的使用精神分裂癥的治療其他具有精神病性癥狀的精神障礙的治療雙相障礙急性躁狂的治療軀體疾病伴發的精神病性癥狀精神分裂癥患者的患病率和死亡率死亡率高于預期*,*,*大約比預期高1.6至2.8倍(每100例預期死

4、亡,精神分裂癥患者死亡人數有160到280例)預期壽命: 比普通人群短20%*平均死亡年齡為: 61 vs 76 歲患病情況軀體疾病未被識別和進行治療貧窮、自知力不足、缺乏醫療服務的獲得 *Harris EC, Banaclough B. Br J Psychiatry. 1998: 173:11-53*Newman SC, Bland RC. Can J Psych. 1991: 36:239-245*Brown S et al. Br J Psychiatry. 2000: 177:212-217精神分裂癥的癥狀變遷 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10診斷時間 (年)癥狀嚴重程度精

5、神病性癥狀陰性癥狀認知缺陷（引自Csernansky, 2002）精神病前期 精神病期 恢復期/殘留期前驅癥狀急性精神病 殘留癥狀全程治療的理念 逐漸加量 最適有效劑量 酌情減量 維持治療藥量時間病程治療藥物治療原則一旦確診，即開始藥物治療以單一用藥為宜；嚴格控制并短期聯合用藥用藥個體化小劑量起始，根據病情和治療場所掌握藥物滴定速度足量、足療程治療定期認真評定療效和不良反應，適時調整治療方案問題討論？如果患者有精神病性癥狀，但不符合精神分裂癥的診斷標準，是否給予藥物治療？治療目標和策略二、恢復（鞏固）期治療目標1、預防癥狀復燃2、促進回歸社會3、控制精神分裂癥后抑郁或強迫癥狀4、預防自殺5、控

6、制和預防長期治療的藥物不良反應： EPS、TD、體重增加、糖脂代謝障礙、 ECG變化等。1、藥物治療為主，有效不更方，療程3-6個月2、治療場所：康復病房或基地、社區、家庭 （門診）3、家庭教育和心理治療策略三、維持（康復）期治療目標1、預防復發和惡化，進一步緩解癥狀2、提高治療依從性3、恢復社會功能4、增強患者及家屬應對軀體、心理應激能力5、逆轉或延緩腦器質性改變6、改善認知功能1、酌情調整劑量，把握維持劑量， 盡可能不換藥物。2、療程酌情而定，一般不少于2-5年。3、幫助患者認識疾病及藥物的作用，提高依從性4、依從性不好者可選用典型抗精神病藥物的長效制劑策略精神分裂癥復發的影響因素l 疾病

7、及治療的相關因素疾病的自然過程：病情波動，自身惡化可能與多巴胺D2受體親和力的變化有關自知力受損，不愿就診依從性差，停藥或不規則服藥l 心理社會因素缺乏社會支持應激環境Gerald Maguire, MD University of California, 2002 APA患者想從醫生那里得到什么?持續的關系對什么是錯誤(Dx)和如何去做(Rx)的解釋針對性的治療癥狀的適度改進幫助處理副反應不堅持用藥的相關因素自知力缺乏和認知功能不足物質濫用病程短出院計劃不充分與患者和/或家庭/其他重要人員的治療聯盟脆弱短期和長期副反應療效不滿意依從性的問題CATIE試驗的收獲抗精神病藥物干預療效的臨床試驗C

8、ATIECATIE 研究I期 N Eng J Med 2005;353(12):1209-1223.CATIE 研究II期 Am J Psychiatry. 2006 Apr;163(4):600-610 Am J Psychiatry. 2006 Apr;163(4):611-22.CATIE 研究III期仍在進行中我們為何會關注CATIE試驗迄今為止最大的政府基金資助的非典型抗精神病藥的直接對照研究現實生活中的病人制藥公司對藥物的使用進行咨詢目標:三個第二代抗精神病藥與第一代相比,結局如何?第二代抗精神病藥相互比較,結局如何?第二代抗精神病藥是否有較佳的的成本效益問題討論？精神分裂癥治療的

9、分期？藥物選擇理想的抗精神病藥物有效地控制或緩解各種精神癥狀不良反應少而輕神經營養保護作用有利于職業功能及社會功能的恢復選擇藥物需考慮的因素藥物療效：陰性、陽性、情緒癥狀，認知功能不良反應：嚴重程度、持續時間、是否可逆等患者癥狀特點依從性（compliance）個體差異：種族、性別、年齡、體質、敏感性等患者-社會 - 藥物經濟學(Pharmaco-Economics, PE)療 效總體評價-第二代藥物的總體療效較優/非劣-預防復發效果較優-對陰性、認知及心境癥狀也有一定療效-不良反應較少且輕微,依從性較好針對不同癥狀的選藥-興奮：常溫冬眠，氟哌啶醇、氯硝西泮注射， 氯氮平，奧氮平，利培酮等-服

10、藥依從性差：五氟利多，長效針劑-伴焦慮抑郁：泰爾登，舒必利，奎硫平等-伴軀體疾病： 二代藥物，奮乃靜，氟哌啶醇-陰性癥狀：二代藥物難治性病例的選藥-系統回顧既往用藥：劑量、療程、療效、不良反應-曾經達到過“臨床痊愈”的藥-沒有用過的、不同類別的藥-既往治療不系統的藥-合并用藥薈萃分析 療效Leucht et al, 1999: 利培酮和奧氮平氟哌啶醇, 喹硫平=氟哌啶醇Geddes et al, 2000: FGA=SGALeucht et al, 2002:氨磺必利 氟哌啶醇Davis & Glick, 2003: 氯氮平, 利培酮, 奧氮平, 氨磺必利 氟哌啶醇(而喹硫平, 齊拉西酮,阿立

11、哌唑 =氟哌啶醇)Leucht et al, 2003: SGAFGA, EPS方面低效價FGA=SGALeucht et al, 2003: SGAFGA （復發、治療失敗和脫落方面）影響藥物療效的因素患者本身的因素疾病本身的因素藥物方面的因素抗精神病藥物的不良反應一、藥物不良反應是患者不愿就診、 依從性差的主要原因二、不良反應繁多1、一般2、嚴重3、致死性TD性激素相關: - 高催乳素血癥 - 性功能障礙糖尿病心臟不良反應猝死嚴重心律失常惡性綜合征EPS體重增加 鎮靜低血壓EPS劑量相關 EPSTD催乳素升高抗膽堿能作用氯丙嗪+ +甲硫達嗪+氟哌啶醇+氯氮平0 00+0利培酮+低+ +奧氮

12、平0 +低0 奎硫平低00常見不良反應的比較 0 = 缺乏; =最小; + =輕度; + =中度; + =重度 低血壓鎮靜體重增加+ + + + + +不良反應可能的生物學基礎抗膽堿（Ach-M）能視力模糊、心動過速、便秘、尿潴留、排尿困難、唾液減少、出汗減少、青光眼加劇、譫妄、記憶困難、射精延遲及體溫升高等抗DA能EPS、TD、性功能障礙、月經紊亂、高催乳素血癥、內分泌紊亂等、惡性綜合征抗腎上腺素能（主要1）體位性低血壓、反射性心動過速、頭暈、射精延遲等抗組織胺能（H1）低血壓、鎮靜、體重增加抗5-HT能（5-HT2）性功能障礙、射精和性高潮障礙多種遞質系統或其他因素粒細胞缺乏、心臟傳導異常

13、、惡心、嘔吐、過敏反應治療中的換藥問題換藥指征療效欠佳/難治不能耐受依從性差特殊人群（軀體疾病等）換藥原則換用不同化學結構或不同藥理機制的藥物換用藥物不良反應小的藥物換用不同給藥途徑的藥物方法及評價藥量時間緩減緩加-重疊緩減緩加-不重疊速減速加抗精神病藥物的聯用堅持單一用藥的原則，必要時可以聯用，但最好不多藥合用選擇作用機制不同，不良反應有差異的藥物合用目的是協同藥物的療效，降低藥物的不良反應藥物相互作用一、抗精神病藥物與中樞鎮靜劑（包括酒精） 增強中樞抑制作用認知功能減退加重Eps引發呼吸抑制低血壓肝毒性。二、抗精神病藥物與鋰鹽增加發生意識障礙增加惡性癥候群的危險加重EPS降低氯丙嗪、氯氮平

14、的藥物濃度三、與卡馬西平、TCAs、SSRIs等影響酶活性四、與MAOIs增加惡性癥候群的危險增加抗膽堿能樣不良反應增加Eps的發生抗精神病藥物的主要代謝酶CYP1A2CYP2D6CYP3A4代謝底物氯氮平奧氮平氟哌啶醇奮乃靜利培酮奧氮平喹硫平(次要)阿立哌唑氯氮平喹硫平(主要)齊拉西酮阿立哌唑酶活性抑制劑強氟伏沙明西米替汀氟西汀帕羅西汀氟伏沙明奈法唑酮中氟西汀奈法唑酮舍曲林氟西汀弱氟伏沙明文拉法辛西酞普蘭舍曲林文拉法辛特殊人群的應用老 年（一）注意事項：1、老年患者生理特點、血流量變化、器官功能的減退影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄2、老年患者用藥，安全性是第一位的3、是否合并軀體疾病和軀體

15、疾病治療藥物，關注藥物相互作用4、首選二代藥物，如利培酮、奧氮平、奎硫平等；5、第一代藥物宜選對器官功能影響較小的藥物，如 奮乃靜、氟哌啶醇、舒必利等（二）老年用藥原則1、單一用藥：強調用藥個體化2、起始量約為年青患者的1/4，緩慢滴定加量至有效劑量3、慎用長效制劑4、加強不良反應監測過度鎮靜、意識障礙、EPS、TD、ECG變化、肝功改變、便秘、尿潴留（注意前列腺肥大）、視力模糊、吞咽困難等兒 童1、宜采用藥物、心理、家庭、環境等綜合治療2、小劑量開始、緩慢加到有效劑量，病情緩解 后可緩慢減量，重視鞏固維持治療3、療程可能需2-3年以上4、不宜不規律用藥、避免驟加驟減藥量5、首選療效肯定、不良

16、反應輕的藥物妊娠和哺乳1、風險目前沒有證據表明抗精神病藥物對孕婦是安全的2、不宜妊娠者 精神病性癥狀嚴重或慢性、衰退型患者 服用大劑量藥物的患者3、藥物選擇與使用 權衡風險收益后可選擇奮乃靜、利培酮、奧氮平、奎硫平等藥，以最小有效量治療。但第1-3個月須完全停藥。 精神分裂癥伴發軀體疾病在治療精神疾病的同時積極治療軀體疾病，相關器官和系統的損害，可能加重抗精神病藥物引發的不良反應。原則：1、 盡可能選用對器官損害小而療效肯定的藥物 如奮乃靜、氟哌啶醇、利培酮、奧氮平、奎硫平等2、 注意藥物間的相互作用3、 降低劑量4、避免使用強抗膽堿能、腎上腺素能作用的藥物軀體疾病伴發精神病性障礙常見于綜合醫

17、院，在原發軀體疾病的基礎上出現精神癥狀，可見幻覺、妄想、緊張綜合征、行為紊亂、意識障礙（譫妄狀態）等在積極治療原發疾病的基礎上控制精神癥狀短期小劑量使用抗精神病藥物首選藥物不良反應小的抗精神病藥物抗精神病藥物的其他應用雙相障礙急性躁狂 奧氮平 - 雙盲對照 利培酮 - 雙盲對照 奎硫平 - 開放和雙盲對照 齊拉西酮 雙盲對照 阿立哌唑 雙盲對照 氯氮平 - 開放試驗Ahlfors UG et al., Acta Psychiatr Scand 64:226-37, 1981第一代抗精神病藥和雙相障礙治療對于急性期的躁狂是有效的在雙相障礙的維持治療期沒有顯示療效維持治療不如鋰鹽可能促使抑郁發作抗

18、精神病藥物導致的 EPS雙相障礙精神分裂癥抗精神病藥物的使用技巧選藥要講出理由，以科學指導用藥尋找療效與不良反應之間的平衡關注個體差異探索經驗、注重總結藥物自身并不能解決患者所有的問題 “藥物患者社會”（二）抑郁障礙治療的思考全球疾病負擔：伴殘生命年(YLD)* 排序病名 % 1抑郁癥 11.9 2耳聾 4.6 3缺鐵性貧血 4.5 4慢性阻塞性肺病 3.3 5酒依賴 3.1 6骨關節炎 3.0 7精神分裂癥 2.8 8跌傷 2.8 9雙相情感疾病 2.5 10 哮喘 2.1*（WHO 2001年年報）抑郁的負擔 437億(90年美國) $117億曠工(26.8%)$83 億住院治療(19.0

19、%)$121 億生產力降低(27.7%)$75 億自殺死亡(17.1%)$12 億藥物(2.8%)$29 億院外治療(6.6%)Andrews & Nemeroff, Am. J. Med., 1994幾個問題抑郁障礙患者就診治療 藥物治療？心理治療？ 緩解未緩解 維持治療？方案？ 難治性抑郁？治療？ 特殊人群的治療？孕/產婦、老年人、兒童 藥物的選擇？ 治療方案的選擇 依從性 醫生 患者 藥物治療?心理治療?嚴重程度、類型、年齡、妊娠、患者需求 重癥抑郁患者（入組時HRSD 20 ）治療后的HRSD分數 DeRubeis et al., 1999, Am J of Psychiatry藥物治

20、療?心理治療? 抗抑郁藥物的種類選擇性單胺氧化酶抑制劑（MAOI）三環類抗抑郁劑(TCAs)選擇性五羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）去甲腎上腺素和特異性五羥色胺抑制劑（NaSSA） 作用位點（受體） 效 應阻斷組胺（H1、H2） 鎮靜、嗜睡、體重增加；阻斷乙酰膽堿 口干、視力模糊、竇速、尿潴留；阻斷NE攝取 抗抑郁？震顫、出汗、勃起障礙；阻斷5-HT攝取 抗抑郁？惡心、厭食、乏力、失眠、 EPS、焦慮+/-、性功能障礙；阻斷5-HT2 抗抑郁？減輕焦慮？射精障礙；阻斷a1-腎上腺素能 體位性低血壓；阻斷a2-腎上腺素能 陰莖異常勃起； 阻斷快速鈉

21、通道 復極化作用減慢、室內傳導延緩、 心率失常、癲癇發作。 Can J Psychiatry 2004;49:303-309如何選擇藥物？經典的、新型的抗抑郁藥品種很多，該選擇誰呢？臨床治愈 (remission)許多病人經過抗抑郁治療并未達到。通過對有關難治性抑郁癥定義和流行病學的文獻綜述發現，約29%46%的抑郁癥病人對抗抑郁治療部分有效，19%34%為無效。在醫學結果研究（Medical Outcome Study, MOS）中，523例抑郁癥病人被篩選確定，并隨訪2年，結果發現24%最初為惡劣心境的病人在隨訪期間發生重癥抑郁發作，而最初為亞臨床癥狀的病人在隨訪期間重癥抑郁發作的出現率也

22、高達25%。 規范流程和治療指南是總結現有資料和研究為臨床醫師提供必要的定式換用策略，提供決策支持，最大限度地選用有效藥物。我國已出版的中國抑郁障礙防治指南中也已考慮到這一點，提出了常用抗抑郁藥的概念。 治療規范流程的發展 按照醫學處理決策樹模型來制定，針對原發疾病提供有關適當藥物的選擇，劑量和合并藥物或替換藥物。決策的關鍵點在于確保在治療過程中及時、恰當地評價療效，包括合適的劑量、相關癥狀的治療以及副作用。強調長期療效、安全性和耐受性；對每種藥物進行有關安全性和療效的評估以保證“最佳實踐”治療結果的取得。在具體的治療方法或藥物推薦選擇原則上是首選已經證實或公認為療效肯定、耐受性好的治療方法或

23、藥物，其目的是達到長期臨床治愈和完全康復，而不是癥狀的減輕或部分有效。 循證步驟 首先是采用循證醫學的方法對每一種治療方法或藥物進行文獻檢索和篩選。證據分3級：A級為肯定的，即研究證據來自多項隨機對照研究，并且結果強烈支持；B級為部分支持，即證據來自部分研究，其中至少有一項隨機對照研究；C級為個別臨床報道。對于抑郁癥病人，在初次治療中，原則上病人接受單一藥物治療，推薦A級證據支持的藥物。如果缺乏A級證據的資料研究，則根據專家建議的“下一步”最佳方案，但仍舊提倡單一藥物治療。目前主要有2種抑郁癥的治療規范流程，即美國得克薩斯州醫學規范流程方案（TMAP）和國立精神衛生研究所（NIMH）資助的“改

24、善抑郁癥的后續可變治療（STAR*D）。前者需要臨床醫師定期評估病人的療效水平，決定是否維持原有藥量、增加藥量、合并用藥、換藥，或進入規范流程的其他步驟，是針對具體的疾病制定的一系列治療流程，內容包括病人的教育和對臨床醫師的支持幫助；后者則是項目，在全美14個研究中心前瞻性研究非精神病性抑郁障礙病人對現有抗抑郁治療不能達到臨床治愈擬考慮下一步的恰當治療 STAR*DSTAR*方案是從另外一個角度來編制的一個治療規范流程，隨機將經過選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）治療未達臨床治愈的病人分組到6個治療方案中，進行前瞻性研究，一般需經過3個步驟來達到臨床治愈（表1）。無論治療是否合適，病人

25、均將隨機接受一種治療方案，至少完成12周的急性期治療，然后隨訪12個月，期間包括給予病人及家屬的教育。定期評估的內容包括癥狀嚴重程度、功能水平、副反應、病人滿意度/生活質量、醫療保健的使用及費用。檢查者為雙盲，并不知道治療的階段和治療的分組。 對一種抗抑郁藥治療無效的病人可安排其進入下述6種治療方案的任何一種：1. 在原有抗抑郁藥治療基礎上加用其他藥物或心理治療2. 更改用不同抗抑郁藥或心理治療3. 加用心理治療或停用抗抑郁藥改用心理治療4. 換另一種抗抑郁藥5. 與其他藥物合用6. 與其他藥物合用或換用另一種抗抑郁藥換用其他抗抑郁藥一項對全美402名精神科醫師的調查顯示，經過為期8周的SSR

26、Is治療無效的病人，最常采用的方法是增加藥量（80%），其次為換用非SSRIs藥物（44%）。換藥較合并用藥更易使病人接受，因為方便病人記憶，提高依從性，并且節省費用；尤其是病人有嚴重副反應時，則換用不同副反應的藥物更易使病人接受。SSRIs各自的藥代動力學不完全相同，因此副反應、藥物相互作用亦不同。在1項106例抑郁癥病人對舍曲林不能耐受（N=34例）或無效（N=72例）而換用氟西汀治療6周的研究中，以HAM-D（28項）減分率50%為有效來制定療效，結果氟西汀治療有效率為63%，抑郁癥狀和社會功能有顯著改善。換用雙重作用機理的藥物在對8項抑郁障礙雙盲研究的薈萃分析中，Thase發現，文拉法

27、辛的總體臨床治愈率為45%，而SSRIs為35%，安慰劑為25%。有一項文拉法辛治療難治性抑郁癥的研究報道，將病人分為二組：完全難治性或相對難治組。最初8周的治療藥物包括三環類（TCAs）, SSRIs和單胺氧化酶抑制劑（MAOIs），然后對149例病人隨訪10個月，經過開始的8周治療，有效率（減分率50%）為69%，至隨訪結束，對文拉法辛的有效率為73%。對SSRIs（如氟西汀、帕羅西汀或左洛復）無效的103例病人給予米氮平治療8周，以HAMD-17減分率50%為區分值，有效率為48%。因此，文拉法辛和米氮平可作為換用候選藥物。換用抗抑郁藥的缺點各種新型抗抑郁藥的不良反應雖然會有所不同，但也

28、有可能與原用抗抑郁藥一樣的難以耐受；換用新藥會使得病人對原用抗抑郁藥有部分療效也失去了；部分抗抑郁藥會因為停用而出現停藥不良反應；要求其放棄某種治療藥物或方法會使病人感到治療無希望等。合用不同類型的藥物一方面能快速起效并且繼續保持原有藥物治療的療效，并且一般不需要遞減原藥劑量；另一方面，合用藥物會較單一用藥更易出現并發癥會出現藥物相互作用、新的副反應，以及治療費用的增加。文獻研究已不同程度地支持有許多藥物可以與抗抑郁藥合用，有學者提出將那些與抗抑郁藥合用并能提高抗抑郁藥療效的非抗抑郁劑稱為“抗抑郁增效劑” (augmentation)，例如，甲狀腺素（T3或T4）、鋰鹽和丁螺環酮等。近來有1項

29、設計很好的雙盲對照研究證實奧氮平合用氟西汀有較滿意的療效，但仍未確定是否將非典型抗精神病藥作為抑郁癥治療的合用藥物。與其他抗抑郁藥或心理治療聯合治療二種抗抑郁藥作用機理不同，聯合治療可以疊加抗抑郁的療效。根據最近對有關難治性抑郁癥聯合治療的文獻復習，A級證據仍較缺乏，需有更多研究證實。抗抑郁藥物合并心理治療可有效治療對單一藥物治療無效或部分有效的抑郁癥。Keller及其同事分析了奈法唑酮、認知行為治療，以及兩者聯合治療681例慢性、非精神病性重癥抑郁障礙病人的療效，隨機分組治療12周。519例樣本完成研究，有效率（臨床治愈+顯著有效）分別為55%（奈法唑酮）、52%（心理治療）和85%（聯合治

30、療），P. 001，提示心理治療對抗抑郁藥治療有疊加作用 結果的評估臨床醫師或病人評定。自我報告問卷是病人與臨床醫師溝通的一個途徑，但病人所敘述的有關問題、癥狀或副反應有時很難進一步區分。例如性功能障礙。不過，自我報告問卷提供了一個途徑，使他們容易敘述這些癥狀。另外，會讓病人感到更積極地參與到治療之中。評定量表：漢密頓抑郁量表被公認為抑郁癥研究中的金標準。另外，抑郁癥狀問卷（BDI）也是常用的臨床醫師評定量表，其特點是它包含了想象和自我表現評價內容。其他有關功能狀態的檢查工具有：SF-36、社會適應量表、生活質量滿意度問卷等。藥物選擇的依據 既往的藥物治療史藥物的安全性、副作用和其他藥物的相互

31、作用患者的軀體疾病合并癥狀費用問題個體化群體如何選擇藥物？70%80%抑郁復發的可能性050100再發的可能性（%）無一次兩次90%50%三次既往抑郁發作史維持治療的必要性Target Depression. London; ABPI; 1999維持治療必要？抑郁的負擔主要在于其慢性病程 (Angst1992;Kupfer1991)反復發作慢性、嚴重、難治(Keller1998)多次發作和慢性病程損害大腦海馬體積縮小（Sheline1999；Bremner2003）維持治療的必要性緩解期服藥加重負擔？ 維持治療方案時間 劑量 三個月 六個月 一年 23年 更久 治療量 減量 首次發作 二次復發

32、 多次復發 維持治療的方案難治性抑郁癥藥理學機制不同的兩種藥物分別足量足療程 (至少六周)的規范治療(Ann Clin Psychiatry. 2003 Mar) 醫生：診斷、治療 患者：依從性、軀體狀況 疾病：嚴重程度、共病、生物性 原因 難治性抑郁的治療難治性抑郁癥調整治療方案 加大劑量延長療程 難治性抑郁的治療電休克治療 心理治療睡眠剝奪光療迷走神經刺激 經顱磁刺激 5-HT綜合癥替換藥物 聯合用藥 聯合治療 兩種合用加心境穩定劑加非典型抗精神病藥孕/產婦抑郁癥治療的利弊孕/產婦抑郁的治療不治療 治療 疾病慢性化產后抑郁癥自殺行為社會功能受損 母嬰關系不良母嬰營養不良生產條件不佳 影響認

33、知發展社會功能發展受損 情感行為發展受阻 擴大自殺藥物致畸作用？藥物損害神經發育？乳汁中藥物的含量？抗抑郁藥物和妊娠的關系孕/產婦抑郁的治療SSRI類藥物沒有致畸作用。(1-5)胎兒期暴露于TCA或者SSRI藥物，對嬰兒的神經發育沒有影響。(6)胎兒期暴露于SSRI類藥物，嬰兒的精神運動和神經行為功能均受損。(7)McElhatton， Reprod Toxicol 1996Cohen， J Clin Psychiatry 1998Chambers， N Engl J Med 1996Nulman， N Engl J Med 1997Kulin， JAMA 1998Am. J. Psychia

34、try 15911:1889-95, 2002J. Pediatr. 1424:402-08, 2003孕婦 產婦 前三個月 后六個月 不哺乳 哺乳 心理治療 ECT、心理治療 藥物、心理、ECT治療 僅有一次抑郁發作完全緩解達6個月以上 停藥后懷孕，加用心理治療 孕/產婦抑郁的治療Expert Consensus Guideline Series，March 2001治療老年抑郁應注意的問題 推薦用藥： 西酞普蘭(Andersen,1994) 舍曲林(Glassman,2002)軀體疾病藥物的相互作用更易出現藥物副作用記憶問題導致依從性差老年抑郁的治療抑郁 軀體疾病Gonzalez,Depr

35、ession1996 Lehto,Scand Cardiovasc J 2000 Rasmussen,2002Goodnick,Psychopharmacol Bull 1997 Abdel-Nasser,Brit J Rheumatology1998 老年抑郁的治療共病？ 冠心病（尤其是急性心梗）、中風、糖尿病和關節炎中抑郁障礙的發生率都很高抑郁癥增高冠心病、中風、糖尿病和關節炎發生的風險，且可能降低骨密度Hippisley-Cox. BMJ, 1998, 316:1714-1719Pratt. Circulation, 1996, 94:3123-3129Barefoot. Circula

36、tion, 1996, 93:1976-1980Hemmingway. BMJ, 1999, 318:1460-7Jonas. Psychosom Med, Jul-Aug 2000, 62(4):463-71Ostir. Psychosom Med, Mar-Apr 2001, 63(2):210-215 Michelson. N Engl J Med, 1996, 335:1176-1181 Turner. West J Med, 2000, 172:124-128Reference:Simon GE, et al. N Engl J Med. 1999;341(18):1329-1335

37、. Depression the physical presentationIn primary care, physical symptoms are often the chief complaint in depressed patientsN = 1146 Primary care patients with major depression In a New England Journal of Medicine study, 69% of diagnosed depressed patients reported unexplained physical symptoms as t

38、heir chief compliant1抗抑郁藥物和安慰劑SSRI類藥物效果優于安慰劑(Emslie et al 1997,2002;Keller et al2001;Wagner et al 2003) 和成人治療一致？自殺相關事件 SSRI組明顯高于安慰劑組(Sood,Current Psychiatry, 2004;Whittington,Lancet,363:1341-45,2004) 兒童和青少年抑郁的治療兒童和青少年抑郁的治療氟西汀FDA唯一認可可以用于兒童和青少年重癥抑郁的SSRI;MHRA(12/10/2003) 提出的唯一治療兒科抑郁益處大于風險的SSRI藥物 (沒有升高自

39、我傷害和自殺思維和行為的發生率)。建議：心理治療為主，必要時加用氟西汀 兒童和青少年抑郁的治療藥品說明書：增加自殺風險！對照研究氟西汀61；認知行為治療43；合并 治療71，并且自殺。 (JAMA 2004;922(7):807-20) ；但最近也有新的報道，認為兒童期使用抗抑郁藥有嚴重副作用抑郁治療的期待？發展新的治療方法（更快和更有效）尋找易感基因評估風險因子降低自殺和物質濫用減少和軀體疾病的共病率（三）抗焦慮藥-藥物相互作用及停換藥物焦慮障礙GAD-廣泛性焦慮障礙SAD-社交焦慮障礙OCD-強迫癥PTSD-創傷后應激障礙PD-驚恐障礙廣場恐怖癥其他焦慮障礙Kessler et al. A

40、rch Gen Psychiatry. 1995;52:1048.Kessler et al. Arch Gen Psychiatry. 1994;51:8.焦慮障礙的發病情況焦慮障礙的治療焦慮障礙藥物治療心理治療GADBuspirone, SSRIs, TCAs, SNRIs, BZD, -Blockers支持;咨詢;放松;應激處理訓練;認知-行為治療PDSSRIs, TCAs, BZD, SNRIs認知-行為治療集體治療SADSSRIs, -Blockers, Moclobemide行為治療(暴露療法)認知-行為治療OCDSSRIs, SNRIs,Clomipramine認知-行為治療PT

41、SDSSRIs, TCAs, BZD認知-行為治療集體治療精神動力學治療Norman TR, et al. MJA Practice Essentials焦慮障礙的治療 個體化治療排除軀體癥狀引起的焦慮多數焦慮障礙采用認知-行為治療有效藥物治療對特異性恐懼癥療效甚微在藥物治療中,SSRIs已被廣泛應用,但在開始使用時,易導致焦慮癥狀BZD仍應用多而廣,尤其見于GADBZD長期應用時,易引起依賴,停藥方法重要治療焦慮障礙的藥物5-HT1A激動劑苯二氮卓類藥物抗抑郁藥-選擇性5-HT再攝取抑制劑Serotonin Selective Reuptake Inhibitors (SSRIs)-5-HT

42、和NE再攝取抑制劑Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs)-非典型抗抑郁藥（Atypical Antidepressants）-三環類抗抑郁藥Tricyclic Antidepressants (TCAs)-單胺氧化酶抑制劑Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOIs)其他藥物：Azaspirones 阻滯劑 抗驚厥藥 非典型抗精神病藥SSRIs的應用Fluoxetine (Prozac), 20-80 mg/d起始劑量 5-10 mg/dSertraline (Zoloft), 50-200 mg/d起

43、始劑量 25-50 mg/dParoxetine (Paxil), 20-50 mg/d起始劑量 10mg/dFluvoxamine (Luvox), 50-300 mg/d起始劑量 25 mg/dCitalopram (Celexa)-起始劑量 10-20 mg/d 從較低劑量開始有助于使藥物產生焦慮最輕 可輔以 BZD 和阻滯劑SSRI 不良反應:GI 不適, 神經過敏jitteriness, 頭痛, 睡眠障礙, 性功能障礙焦慮障礙的停藥BZD的撤藥反應/癥狀反跳比其他藥物治療更多見復發: 停藥后復發是一很常見且明顯的難題，許多病人需長期維持治療Bzd abuse is rare in n

44、on-predisposed individuals臨床問題：在停藥困難而需要維持治療的患者中，需平衡舒適/依從性/共病的情況抗焦慮藥的停藥策略緩慢遞減藥物換用作用持續更長的藥物，以便逐漸減少劑量認知-行為治療輔助治療抗抑郁藥抗驚厥藥?可樂定, ?-阻滯劑, ?丁螺環酮SNRI文拉法辛 (Effexor-XR) 75-300 mg/d起始劑量 37.5 mg/d治療GAD; 驚恐障礙, 社交障礙, PTSD, OCD等常見不良反應GI 不適, 緊張，頭痛, 性功能障礙 非典型抗抑郁藥奈法唑酮 (300-500 mg/d)5-HT 再攝取抑制劑5-HT2 拮抗劑起始劑量 50 mg bid米氮平

45、非典型抗抑郁藥 (續)安非他酮(bupropion)驚恐障礙社交焦慮障礙PTSD曲唑酮（Trazodone）資料有限TCAs丙米嗪Imipramine (Tofranil)阿米替林Amitriptyline (Elavil)多慮平Doxepin (Sinequan)丙米嗪對驚恐障礙起始劑量 2.25 mg/kg/d 焦慮癥狀治療起始劑量 10 mg/d )TCA(續)常見不良反應抗膽堿能作用 (口干, 視物模糊, 便秘)直立性低血壓心臟傳導阻滯體重增加性功能障礙過量時易致命體重增加和鎮靜作用影響依從性并成為影響治療的問題驚恐障礙, GAD, PTSD苯二氮卓類（BDZ）驚恐障礙Alprazol

46、am (Xanax)Clonazepam (Klonopin) +/- Lorazepam (Ativan)diazepam幾乎所有BDZ對GAD有效BDZ 治療的益處 有效起效快耐受好易劑量調整可 “prn” 應用BDZ治療的缺點鎮靜作用（尤其在開始使用時）停藥困難濫用可能性大對共病的抑郁效果不明顯BZD的選擇起效時間活性代謝產物作用持續時間消除半衰期BZD相互作用相互作用藥物機制臨床表現酒精,其他CNS抑制劑協同作用增強鎮靜抗酸藥,抗膽堿能藥減少吸收延長起效時間口服避孕藥減少代謝延長T1/2和作用西米替丁抑制代謝血藥濃度升高,增加毒性作用L-多巴UK帕金森癥狀惡化地高辛改變蛋白結合率增高地

47、高辛濃度BZD的撤藥癥狀焦慮情緒抑郁睡眠障礙震顫,發抖頭痛痙攣焦慮軀體化癥狀人格解體,現實解體觸覺敏感,疼痛偏執肌肉痛,抽搐阿普唑侖Alprazolam治療驚恐障礙的療效同抗抑郁藥益處:快速起效, 無抗抑郁藥的不良反應缺點:作用時間短 (i.e., multiple dosing, interdose rebound), 撤藥癥狀, 復發早, 濫用可能劑量: 2-10 mg/d (4-6 mg/d usual) (QID dosing)氯硝安定Clonazepam治療驚恐障礙與阿普唑侖同樣有效優點: 作用時間長，起效時間相對慢，引起濫用的可能性相對較小缺點: 頭痛多見劑量:初始劑量0.25-0

48、.5 mg)范圍: 1-5 mg/d (BID)抗抑郁藥和BZD合用起效加快減少因用抗抑郁藥引起的焦慮抗抑郁藥治療殘留焦慮癥狀防止和治療BZD引起的抑郁丁螺環酮Buspirone非BZD抗焦慮藥無鎮靜作用，肌肉松弛作用和抗驚厥作用作用于5-HT和DA受體用于 GAD; 弱抗抑郁作用用于SSRI 治療驚恐障礙，社交焦慮障礙，抑郁和性功能障礙時的增效劑劑量: 30-60 mg/d阻滯劑可用于GAD治療的輔助用藥普萘洛爾Propranolol 10-60 mg/d; 阿替洛爾Atenolol 50-150 mg/d抗驚厥藥AnticonvulsantsValproate Gabapentin：社交焦慮障礙？Gabapentin (600-5400 mg/d) 同BZD的作用？Valproate, Carbamazepine, Gabapentin, Topiramate and Lamotrigine for PTSD難治性焦慮障礙的治療增加劑量聯合用藥：