1、國際注冊中CTD申報經驗分享6月9-10 濟南浙江華海藥業 林麗紅CTD格式歷史2000年11月, ICH CTD 的指導原則修訂完畢并被 EU, US采納2003 年7月, CTD格式在 JP, EU實施國際注冊中CTD申報經驗分享 原料藥DMF部分國內外原料藥注冊的主要區別國外：API不存在上市批準初次被制劑用戶引用DMF會被官方審閱有新的制劑上市申請或變更申請，DMF則可能被再次審閱要求持續更新必須保證DMF的質量符合當前官方的要求中國：有上市批準只在API生產廠家申請藥證時審閱一次，發原料藥的批件3.2.S.1 基本性質3.2.S.1.1 藥品名稱國外官方藥典 (USP, EP, BP

2、, JP 等)可加公司內部別名，簡稱3.2.S.1.3 物化性質國外：關注顆粒度以及顆粒度的方法驗證3.2.S.2 生產信息3.2.S.2.1 生產商美國：有US代理的詳細信息3.2.S.2.2 生產工藝和過程控制工藝流程圖按合成步驟提供工藝流程圖，標明投料的步驟，反應類型(如環合反應)，操作步驟(如：過濾，干燥)，關鍵工藝參數，每一步的收率起始原料，中間體的分子式，分子量工藝描述按工藝流程來描述工藝操作包括工藝控制的詳細資料各反應物料的投料量及各步收率范圍，明確關鍵生產步驟、關鍵工藝參數以及中間體的控制指標和方法。提供了主要反應釜、干燥、粉碎設備的材質。國內：三廢處理信息返工、重加工、回收(

3、溶劑、母液)返工步驟和溶劑的回收使用在國外申報資料中有描述。3.2.S.2 生產信息3.2.S.2.3 物料控制起始原料的選擇國外有指導性文件選擇依據商業化可供 (藥用與非藥用)起始原料到API有2-3步的合成合理的質量標準結構復雜性質量研究提供生產工藝詳細流程提供雜質狀況 (有機雜質，無機雜質，殘留溶劑，殘留催化劑等)提供質量標準以及制定依據提供關鍵項目的方法學驗證資料。高級中間體作為起始原料美國DMF和歐洲ASMF程序：接受高級中間體另交DMF作為API DMF的補充歐洲CEP程序：EDQM認為API生產廠家要掌握自注冊起始原料到API的合成工藝詳細信息，包括合成方法，中間控制。中國現在沒

4、有詳細的起始原料選擇的指導原則TSE、BSE聲明：國外申報要求3.2.S.2 生產信息3.2.S.2.4關鍵步驟和中間體的控制 國外特別注重關鍵操作參數的制定。要提供制定的依據，闡明超出范圍造成的結果。強調工藝的過程監控3.2.S.2.5 工藝驗證和評價 歐洲和中國：工藝驗證的綜述(表格形式)美國：只需提供工藝驗證的聲明。所有與工藝驗證相關資料可在現場檢查時提供3.2.S.2 生產信息3.2.S.2.6 生產工藝的開發 國外申報：自合成最初的穩定性樣品開始到申報時的工藝變更，工藝小試研發的信息不必收入至資料。中國：提供工藝路線的選擇依據，從研發開始（包括文獻依據和/或理論依據）。3.2.S.3

5、 特性鑒定3.2.S.3.1 結構和理化性質國外特別關注晶型：生產工藝的重復性，能否穩定地生產出目標晶型目的晶型的穩定性，在穩定性過程中是否有轉晶現象發生不同的晶型溶解度是否有差異3.2.S.3.2 雜質雜質分類在產品中確定存在，收入至質量標準中的雜質 (Specified impurity)已知結構但未收入至質量標準中的雜質 (unspecified impurity)遺傳毒性物質：歐洲申報特有，美國也逐漸重視3.2.S.4 原料藥的質量控制 3.2.S.4.1質量標準國外：現行標準的描述檢測項目可接受標準檢測方法 (GC，HPLC，KF，滴定等等)3.2.S.4.2 分析方法國外：提供質量

6、標準中各項目的具體檢測方法。3.2.S.4 原料藥的質量控制3.2.S 4.3 分析方法驗證內容有差異美國：表格形式的驗證結果。驗證報告收入至3.2.R中歐洲：驗證的具體步驟和結果，包括典型圖譜中國：表格形式的驗證結果，驗證的數據和圖譜。3.2.S.4.4 批檢驗報告國外：除批檢驗報告外，還需提供各個批次檢測結果的數據匯總3.2.S.5 對照品官方標準信息自制產品工作對照品批號，生產日期，來源，包裝方式，鑒別(IR)，標定方法，標定的數據，標定含量自制雜質對照品批號，生產日期，來源，包裝方式，結構確認(IR,NMR,Mass), 標定方法，標定數據匯總，標定含量用于殘留溶劑測定的溶劑來源3.2

7、.S.6 包裝材料和容器包材的組成，選擇依據這些信息是國內外相同的國外內包裝的鑒別供應商的報告單供應商提供的符合EP/USP的聲明包材內控標準國內：包材類型、來源及相關證明文件3.2.S.7 穩定性試驗3.2.S.7.1穩定性總結穩定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標和考察結果國外：API大多用的是復驗期國內：直接定的有效期3.2.S.7.2上市后穩定性承諾和穩定性方案國外：應承諾對上市后生產的前三批產品進行加速和長期留樣穩定性考察，并對每年生產的至少一批產品進行長期留樣穩定性考察，如有異常情況應及時通知管理當局。提供后續穩定性研究方案承諾在年度報告中遞交穩定性數據(FDA)承諾在工藝發生影

8、響產品質量的變更以及變更包裝系統時重新進行穩定性試驗。3.2.S.7.3穩定性數據匯總穩定性研究結果(表格形式)國內：提供穩定性研究中的相關圖譜國外：其他的支持性數據研發放大批次的穩定性數據不同工藝的穩定性數據缺陷信-API起始原料的選擇工藝的長短雜質研究，特別是起始原料的雜質在工藝中的演化以及控制晶型產品晶型的確定方法學驗證資料晶型的穩定性工藝的穩定性貯存期內的穩定性雜質遺傳毒性雜質雜質在工藝中的演化和控制國際注冊中CTD申報經驗分享 制劑部分3.2.P.1 劑型及產品組成產品的外觀描述說明具體的劑型，并以表格的方式列出單位劑量產品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執行的標準如有過量加入

9、的情況需給予說明GRAS (generally recognized as safe (GRAS) Inactive Ingredient Guide (IIG)對于處方中用到但最終需去除的溶劑也應列出水也是一個溶劑仿制藥申報建議加入與原研藥的處方中輔料的對比3.2.P.1 劑型及產品組成組份標準 作用Amt/Tablet (mg) % (w/w) APIUSP 活性成分 100.00 25.00%單水乳糖 NF 填充劑100.00 25.00%微晶纖維素NF 填充劑100.00 25.00%羧甲淀粉鈉 NF 崩解劑60.00 15.00%聚維酮 K30 NF 粘合劑30.00 7.50%純化

10、水* USP 溶劑* (300) -膠態二氧化硅 NF 助流劑3.00 0.75%硬脂酸鎂NF 潤滑劑7.00 1.75%合計 400.00 100 3.2.P.1 劑型及產品組成組份每片含量IIG 限度單水乳糖 100.00 mg889.42mg 微晶纖維素100.00 mg1385.3mg 羧甲淀粉鈉 100.00 mg876mg 聚維酮 K30 60.00 mg 75mg 膠態二氧化硅 3.00 mg 99mg 硬脂酸鎂7.00 mg 400.748mg 3.2.P.1 劑型及產品組成RLD 原研藥 仿制藥乳糖 單水乳糖 淀粉微晶纖維素羧甲淀粉鈉羧甲淀粉鈉 聚維酮 聚維酮 K30 膠態二

11、氧化硅 膠態二氧化硅 硬脂酸鎂硬脂酸鎂3.2.P.2 產品開發 為整個ANDA中最重要的章節之一與劑型選擇、處方篩選、工藝優化、包裝系統選擇等有關的研發信息討論對產品的重復性、質量、穩定性的有影響的關鍵工藝參數。支持性數據3.2.P.2 產品開發 3.2.P.2.1 處方組成 3.2.P.2.1.1 原料藥 溶解性選擇非水的清洗溶劑 晶型對溶出的影響穩定性 API的穩定性對工藝和處方的影響PSD對溶出的影響3.2.P.2 產品開發 3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.2 輔料API和輔料的適用性測定方法：有關物質3.2.P.2 產品開發 3.2.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.

12、2.1 處方開發過程例：對于速釋片需達到的特性有片子的特性Acceptable tablet characteristics 與原研藥溶出曲線一致Comparable dissolution profiles to the RLD product與原研藥的生物利用度一致 每個藥片中活性物質的含量與標識的量一致Meeting the label claim of active ingredient in each tablet 穩定性Stability 純度Purity 3.2.P.2 產品開發 3.2.P.2.2 制劑研究例：對于速釋片需達到的質量特性有片劑中活性物質的含量含量的均勻性 崩解時

13、限 脆碎度 硬度 降解物質限度 包裝系統的有效性 3.2.P.2 產品開發 3.2.P.2.2 制劑研究為達到既定的片劑特性對原研片進行研究原研片的說明書原研片的溶出曲線 不同的方法 (槳法、籃法)不同的轉速不同的溶出介質水，0.1N鹽酸，pH4.5醋酸緩沖液，pH 6.8磷酸緩沖液原研藥片的降解物質原研藥片的穩定性3.2.P.2 產品開發 3.2.P.2.2 制劑研究對處方進行篩選合適的輔料組成合適的API顆粒度合適的工藝3.2.P.2 產品開發 3.2.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.2 過量投料應說明并分析過量投料的必要性和合理性3.2.P.2 產品開發 3.2.P.2.3 生產

14、工藝的開發 生產工藝的選擇和優化過程 列出生產的單元操作例：濕法制粒產品典型的單元操作備料、預混、濕法制粒和烘干、過篩、總混、壓片、包裝時間段：自小試、中試、申報批次以來的變更工藝優化需考慮的因素濕法制粒的用水量-片劑含水量 濕法制刮刀的轉速 總混的時間 壓片的壓力 工藝優化對片劑特性的影響硬度 脆碎度 混合的均勻性 溶出 3.2.P.2 產品開發 3.2.P.2.4包裝材料/容器 合適性保護性 Protection避光、防水相容性 Compatibility穩定性試驗結果安全性 Safety符合21 CFR 174.186 “與食品直接接觸”的包裝的要求性能 Performance瓶子的密封

15、性防止兒童打開3.2.P.2 產品開發 3.2.P.2.5 微生物屬性符合USP要求非無菌類片劑TAMCNMT 1000 CFU/gramTYMC NMT 100 CFU/gram大腸桿菌 不得檢出是否需將微生物限度要求收入至常規檢測中放行產品中的微生物限度狀況在穩定性過程中，微生物是否有滋生現象3.2.P.2 產品開發 3.2.P.2.6 相容性凍干類制劑: 稀釋劑對產品的影響滴眼液：在使用過程中，是否有活性物質沉淀析出，活性物質的穩定性等3.2.P.3 生產3.2.P.3.1生產商 各個場地的地址以及功能原材料、輔料、包裝材料的檢測和放行場地包括合同實驗室片劑的生產場地片劑的檢測和放行場地

16、包裝和貼標場地穩定性試驗場地各個場地的GMP聲明3.2.P.3 生產3.2.P.3.2批處方 申報批次vs商業化批次3.2.P.3 生產3.2.P.3.3 生產工藝和工藝控制分操作單元作工藝描述操作，所用的設備，工藝參數工藝流程圖包括在何處引入輔料關鍵工藝步驟，過程控制及其可接受限度 (顆粒度, LOD, 重量差異, 片厚, 脆碎度)工藝的簡述， 包括包裝在內的各個單元操作所用的設備一覽表返工工藝的描述/聲明3.2.P.3 生產3.2.P.3.4關鍵步驟和中間體的控制關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制范圍的合理性過程控制包括取樣計劃中間產品的控制標準，方法，必要的驗證匯總物料平衡放大批次以及

17、申報批次關鍵步驟控制的結果匯總用以證明工藝的可控性3.2.P.3 生產3.2.P.3.5 工藝驗證和評價ANDA不需要提供商業化批次的驗證報告只需提供工藝驗證的聲明歐洲申報需列出以往生產批次的工藝總結簡述商業化批次的工藝驗證方案3.2.P.4 輔料的控制輔料的一覽表藥典收載輔料一覽表生產商，級別/型號，ANDA所用的批號，符合的藥典標準非藥典收載輔料一覽表 生產商，級別/型號，ANDA所用的批號3.2.P.4 輔料的控制3.2.P.4.1 輔料的質量標準供應商的標準申請者的標準申報標準全檢的標準以及測試頻率 (前3批，至少每年1批)申報的減量測試標準(Reduced Testing)3.2.P

18、.4.2 輔料的檢測方法非藥典收載輔料的測試方法要具體描述硬脂酸鎂：PSD、比表面積藥典收載的方法不必描述3.2.P.4 輔料的控制3.2.P.4.3 輔料的分析方法驗證提供非藥典收載方法的分析方法驗證3.2.P.4.4 輔料的質量標準的修訂對輔料的指標和可接受限度的修訂依據進行討論特別是非藥典收載的標準一般情況下，可以參考輔料DMF中的信息3.2.P.4.5 來源于人或者動物的輔料 要有輔料生產商提供的TSE/BSE聲明盡可能使用合成的或者植物來源的輔料3.2.P.4 輔料的控制3.2.P.4.6 新型輔料初次在制劑中使用的輔料或者在新的劑型中使用的輔料輔料的生產、特性、指標、可接受限度、安

19、全性數據等要在此章節中作詳細描述推薦使用已經在被批準的藥品中使用過的輔料“Handbook of Pharmaceutical Excipients”3.2.P.5 制劑的質量控制3.2.P.5.1質量標準 典型的片劑質量標準3.2.P.5 制劑的質量控制3.2.P.5.1質量標準FDA審查官不接受申報者質量標準的理由可接受標準定的太寬支持的數據不夠測試項目缺失驗證不充分未提供質量標準制定的合理性FDA提出反對意見的依據ICH/FDA 的指導原則 審查官個人的科學判斷審查官以往的審查經驗3.2.P.5 制劑的質量控制3.2.P.5.2 檢測方法列明質量標準中各項目的檢查方法如果有跳檢項目，要列

20、出頻次日落條款日出條款 3.2.P.5 制劑的質量控制3.2.P.5.3 分析方法的驗證通常需要驗證的分析方法含量有關物質含量均勻性溶出度殘留溶劑微生物限度3.2.P.5 制劑的質量控制3.2.P.5.3 分析方法的驗證強制降解試驗測試條件:樣品暴露在強制降解條件下. 暴露至至少有10%的樣品被降解 (回收率為90%) 或者達到最長的放置時間。最長的暴露時間由回收率測定。如果樣品在特定條件下暴露48小時后的回收率仍然90%，則可判定該強制降解條件不是主要的降解途徑。 如果樣品在暴露48小時前便已經降解至回收率 90%，則可判定降解的終點已經達到，需終止降解。降解物質要根據ICH的要求定出標準并

21、作鑒別3.2.P.5 制劑的質量控制3.2.P.5.4 批檢驗結果 提供各批次的檢驗結果BE批次申報批次 (如果與BE批次不同)穩定性試驗批次3.2.P.5 制劑的質量控制3.2.P.5.5 雜質分析以列表的方式列明產品中可能含有的雜質，分析雜質的產生來源列表的形式列出申報批次雜質測定的結果如果雜質超出Q3A和Q3B上規定的水平，則需要對雜質的結構進行鑒別3.2.P.5 制劑的質量控制3.2.P.5.5 雜質分析每日最大劑量 限度 2 g/day Report=0.05 ID* =0.10 or 1.0 mg/day intake Q* =0.15 or 1.0mg/day intake 2

22、g/day Report=0.03 ID*and Q*=0.05 原料藥中雜質的限度3.2.P.5 制劑的質量控制3.2.P.5.5 雜質分析每日最大劑量 限度 1g Report=0.1 1g Report=0.05 1 mg ID=1.0 or 5 g TDI 1-10 mg-2 g ID=0.5 or 20 g TDI 2 g ID =0.10 10 mg Q=1.0 or 50 g TDI 10-100 mg Q = 0.5 or 200 g TDI 100 mg-2 g Q = 0.2 or 3 mg TDI 2 g Q = 0.15 制劑雜質的限度3.2.P.5 制劑的質量控制3.

23、2.P.5.6 質量標準制定依據是否有藥典標準可接受標準的制定依據放行標準貨架期末標準跳檢項目的制定依據微生物限度測定不定入常規測定標準中的理由3.2.P.6 對照品對照品一覽表名稱來源用于的測試項目 (鑒別，含量，降解物質，系統適應性等等)對照品的報告單一般供應商可以提供 (官方標準品：提供證書瓶簽標簽)內部標定的二級標準品要提供標定的報告單3.2.P.7 包裝系統 與產品直接接觸的包裝以及不與產品直接接觸的包裝的描述包裝的組成包裝的材質檢測項目以及可接受限度包裝材料的供應商，DMF號碼3.2.P.7 包裝系統包裝系統描述 藥瓶HDPE瓶身人造絲填充劑硅膠干燥管聚丙烯瓶蓋(30,90 和10

24、0片包裝使用防兒童開啟的瓶蓋)3.2.P.7 包裝系統- 典型的片劑包裝構成30 片,90 片,100 片瓶45 cc (33 mm) white HDPE BottlePrescribing Information SheetPatient Information Sheet33 mm white Polypropylene CRC Cap with PE X-14 Liner & PS 22 Seal Rayon Stuffer11 gram Silica-Gel Canister Desiccant Carton500 片/瓶150 CC (38 mm) white HDPE bottlePrescribing InformationPatient Information Sheet38 mm White Polypropylene Cap with EP X-14 Liner & PS 22 Seal Rayon Stuffer1 1 gram Silica-Gel Canister DesiccantCarton1000