1、心房顫動(dòng)藥物治療(zhlio)策略復(fù)旦大學(xué)(f dn d xu)附屬中山醫(yī)院上海市心血管病研究所陳灝珠CHEN HZ1共五十九頁我國(guó)13個(gè)省14個(gè)自然人群29079人的調(diào)查(dio ch)（抽樣調(diào)查(dio ch)）房顫總患病率0.77（標(biāo)化為0.61）男性(nnxng)0.9，女性0.780歲 7.5瓣膜病性 12.9非瓣膜病性65.2特發(fā)性21.9發(fā)生腦卒中者13.0（非房顫人群為2.4）中華內(nèi)科雜志，2004：43：491心房顫動(dòng)流行情況2共五十九頁最常見的持續(xù)性快速心律失常人群(rnqn)中的患病率2美國(guó)共約有220萬患者，每年新增16萬以上患病率隨年齡而增加，5059歲為0.5，80

2、 89歲為9Kannel WB et al：Am J Cardiol 1998；82：2N9N3共五十九頁Framingham 研究隨訪38年，女性17.1 ，男性21.5 發(fā)生心房顫動(dòng)占內(nèi)科住院病人的67心臟手術(shù)后發(fā)生率平均(pngjn)26.7也是最常見的心律失常急診Kannel WB et al: N Engl J Med 1982;306:10181022Connors S et al: Can J Cardiol 1997:13(Suppl A):19A24AAndrews TC et al: Circulation 1991;84(Suppl III):III2364共五十九頁 我

3、校兩附屬(fsh)綜合性醫(yī)院住院心臟病病人中心律失常50年代占0.63，90年代增至18.84。心房顫動(dòng)在心律失常的病人中占12.5至13.0陳灝珠等：中華內(nèi)科(nik)雜志，2003；42：82983214% 病態(tài)竇房結(jié)綜合征13% 心房顫動(dòng)8% 房室傳導(dǎo)阻滯7% 預(yù)激綜合征8%室上性心動(dòng)過速 39% 期前收縮11% 其它58.3%室上性心動(dòng)過速 20.8%期前收縮12.5% 心房顫動(dòng)4.2% 室性心動(dòng)過速4.2% 其它50年代90年代5共五十九頁病因(bngyn)的變化傳統(tǒng)(chuntng)基礎(chǔ)心臟病依次排列常為：風(fēng)心病、甲亢、高心病、冠心病、心肌病、先心病、肺心病、縮窄性心包炎、病竇、原

4、因不明（特發(fā)性）陣發(fā)性房顫中約45無基礎(chǔ)性心臟病6共五十九頁老年58.1平均年齡65.5歲高血壓病40.3男:女13:12冠心病34.8占住院病人7.9心力衰竭33.1風(fēng)心病23.9陣發(fā)性房顫33.7特發(fā)性房顫7.4持續(xù)性房顫16.7心肌病5.4永久性房顫49.5糖尿病4.119992001年我國(guó)41家醫(yī)院(yyun)9297例房顫住院病人基本病因回顧性分析（單項(xiàng)）中國(guó)(zhn u)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 2003年7月3日 第2版7共五十九頁解剖生理(shngl)病變基礎(chǔ)心房擴(kuò)大，壓力增高(znggo)（高血壓、冠心病、風(fēng)心病、心肌病、甲亢，左房為主；先心病、肺心病，右房常見）心房肌缺血、梗死、纖維化（

5、高血壓、冠心病、風(fēng)心?。┬姆考⊙装Y、壞死、纖維化（風(fēng)心病、心肌病、甲亢）心房各部分割成小島電活動(dòng)不一致有基礎(chǔ)心臟病的房顫：8共五十九頁可能有導(dǎo)致折返的異常旁道可能自律神經(jīng)失調(diào)，心房對(duì)其介質(zhì)敏感如迷走興奮釋出Ach 作用于M受體激活I(lǐng)kAch 增加(zngji)鉀離子外流加速細(xì)胞復(fù)極化APD縮短，ERP離散度增加(zngji)如交感興奮激活I(lǐng)ks和Ikur APD、ERP縮短（心房肌ERP）可能為家族性基因突變?nèi)旧w10q2224（Brugada 1997）11P15.5的KCNQ1（陳義漢 2003）6q1416（Ellinor 2003）特發(fā)性房顫：9共五十九頁發(fā)病(f bng)機(jī)理1.多發(fā)

6、微波折返學(xué)說（Moe 1962年，Multiple wavelet re-entry）多發(fā)微波以紊亂(wnlun)方式經(jīng)過心房互相碰撞、再激動(dòng)和再形成有足夠的心房組織塊來維持此多發(fā)微波折返Moe GK：Arch Intern Pharm Ther 1962;140:18318810共五十九頁Allessie 1984年：核心微波折返(sh fn)環(huán)概念。 至少需要56個(gè)折返環(huán)，少于3個(gè)房顫不能維持。Winfree 1989年：自旋波概念。 心肌興奮波旋渦形成自旋波Kecskemeti 等 1985年：心房易感性概念心房?jī)?nèi)有傳導(dǎo)減慢(jin mn)區(qū)域和多種不應(yīng)性，使心房異位 搏動(dòng)在“易感期”造

7、成多發(fā)微折返A(chǔ)llessie MA et al:Circulation 1984;70:12311共五十九頁2.快速發(fā)放沖動(dòng)灶學(xué)說(xu shu)（Haissaguerre 等 1997年，Rapid firing focus）左、右心房，肺靜脈，冠狀靜脈竇和腔靜脈口或其內(nèi)一定距離處肌袖，有快速發(fā)放沖動(dòng)灶，驅(qū)使周圍心房組織產(chǎn)生房顫，然后由多發(fā)微波折返機(jī)制維持。快速發(fā)放沖動(dòng)停止后房顫得以繼續(xù)。Haissaguerre,M et al:N Engl J Med,1998;339:65966612共五十九頁郭繼鴻：新概念(ginin)心電圖 200213共五十九頁3.其他(qt)學(xué)說自律性學(xué)說：心房

8、內(nèi)有多個(gè)自律灶，其興奮性增加(Scherf 1947)環(huán)行運(yùn)動(dòng)學(xué)說：環(huán)行中“母環(huán)”不斷發(fā)放沖動(dòng)激動(dòng)環(huán)外心房肌“子環(huán)”（Mines 1913，Lewis 1920）, “母環(huán)”逆鐘向運(yùn)行，依托三尖瓣峽部和右心房界嵴等。Scherf,D.:Proc Soc Exp Bio Med 1947;64:233239Mines,G.R.:J Physiol 1913;46:349383Lewis,T.et al:Heart,1920;7:19124514共五十九頁維持(wich)機(jī)制1.電生理重構(gòu)。房顫一旦啟動(dòng)，引起(ynq)電生理改變心房肌不應(yīng)期縮短，離散度增加，動(dòng)作電位時(shí)程縮短，使房顫更易維持或終止后

9、再啟動(dòng)，房顫發(fā)作間期延長(zhǎng)直至持久性（房顫連綴現(xiàn)象，AF begets AF）竇房結(jié)功能不全。房顫發(fā)作之間出現(xiàn)竇緩和竇性靜止，進(jìn)一步增加異位搏動(dòng)發(fā)生和再啟動(dòng)房顫的能力房顫終止后電重構(gòu)約在一周后消失。Allessie MA et al: Am J Cardiol 1996;77:10A23A15共五十九頁2.組織(zzh)結(jié)構(gòu)重構(gòu)房顫中左心房增大有助于房顫的維持（轉(zhuǎn)復(fù)竇性并維持竇律后左心房增大減輕，情況可好轉(zhuǎn)）心房肌萎縮、纖維化等心房肌局部RAAS激活，促進(jìn)間質(zhì)纖維化Grant AO:Am J Cardiol,1998;82:43N49N16共五十九頁3.離子通道重構(gòu)房顫時(shí)心房肌細(xì)胞離子通道發(fā)生功

10、能性變化，主要(zhyo)成為維持房顫的功能性基質(zhì)，但也可能是啟動(dòng)機(jī)制鈉離子通道密度下降，有關(guān)的mRNA表達(dá)減低，INa內(nèi)流減少，使傳導(dǎo)速度減慢，縮短折返波長(zhǎng)，增加房顫的易感性。也有認(rèn)為INa的失活電壓提高。17共五十九頁鈣離子通道 早期心肌細(xì)胞鈣超負(fù)荷，并使INa內(nèi)流減少，其后（12周后）鈣離子通道密度下降，有關(guān)mRNA表達(dá)減低，ICa內(nèi)流減少，使ERP縮短，APD縮短且其對(duì)頻率的適應(yīng)性降低，心房肌接受高頻(o pn)激動(dòng)的能力增強(qiáng)。18共五十九頁鉀離子通道種類多，變化較復(fù)雜，意見未一致，一般認(rèn)為IKr 、IKs 、IKur 、IKach 、IKATP的激活增加鉀外流，會(huì)導(dǎo)致APD和ERP的

11、縮短。但房顫病人中見Ito 、IKr 、IKs 、Ikur 密度下降，也見上述變化，可能是對(duì)其他(qt)離子通道產(chǎn)生影響所致。19共五十九頁臨床(ln chun)分類分類臨床特點(diǎn)發(fā)作情況治療選擇初發(fā)房顫（recent onset AF）有癥狀可復(fù)發(fā)或不復(fù)發(fā)不需預(yù)防性抗心律失常藥治療，除非癥狀嚴(yán)重?zé)o癥狀發(fā)生時(shí)間不明陣發(fā)性房顫（paroxysmal AF）持續(xù)時(shí)間7日,反復(fù)發(fā)作預(yù)防復(fù)發(fā)，控制心室率，必要時(shí)抗凝最常見為7日,反復(fù)發(fā)作控制心室率，必要時(shí)抗凝或轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防性抗心律失常藥治療或以前轉(zhuǎn)復(fù)過非自限永久性房顫（permanent AF）不能終止發(fā)作控制心室率，必要時(shí)抗凝終止后又復(fù)發(fā)無轉(zhuǎn)復(fù)愿望引自E

12、SC和NASPE資料(zlio)20共五十九頁臨床(ln chun)主要表現(xiàn)快速不規(guī)則心搏，病人不適、焦慮房室傳導(dǎo)不協(xié)調(diào)，影響心臟舒縮功能，心搏量減少，心力衰竭心房?jī)?nèi)血液停滯，引起血栓栓塞房顫本身多不致命，但其并發(fā)癥可致命（卒中危險(xiǎn)(wixin)3.3左右）初發(fā)房顫中21無癥狀21共五十九頁臨床(ln chun)特殊表現(xiàn)從竇性突發(fā)房顫，心室率很快時(shí)引起(ynq)頭昏、黑矇或暈厥從房顫突轉(zhuǎn)竇律，有較長(zhǎng)間歇時(shí)亦可發(fā)生頭昏、黑矇或暈厥原有器質(zhì)性心臟病者引發(fā)心衰甚至肺水腫，心絞痛可有尿頻、尿量也多，尿色淡，比重低22共五十九頁治療(zhlio)外科手術(shù)：如迷宮手術(shù)介入治療：線性消融，局灶消融（如點(diǎn)狀消

13、融、節(jié)段消融、環(huán)狀消融等）起搏治療：心房除顫、雙房同步(tngb)起搏、心房多部位起搏等非藥物治療藥物治療 目前仍屬最常用的治療方法23共五十九頁藥物治療(zhlio)策略控制心室率轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律維持竇性心律，預(yù)防復(fù)發(fā)防治(fngzh)血栓栓塞并發(fā)癥目標(biāo)：24共五十九頁一、控制心室率治療(zhlio)策略指征： 心室率100120次/分，尤其有器質(zhì)性心 臟病者 房顫并發(fā)心衰者 不擬轉(zhuǎn)復(fù)或轉(zhuǎn)復(fù)不成功者，抗心律失常藥引起明顯反應(yīng)者目標(biāo)： 維持心室率在6080次/分（靜息時(shí)）和90100 次/分（日?；顒?dòng)時(shí)） 改善(gishn)心衰癥狀 初發(fā)或陣發(fā)者心室率控制后可能自行轉(zhuǎn)復(fù)竇性25共五十九頁洋地黃類（

14、尤適用于有心衰者） 西地蘭 0.4mg i.v. 46小時(shí)后再給0.20.4mg 地高辛 0.25mg0.375mg q.d. 7日后0.125mg0.25mg q.d.阻滯劑（有心衰或低血壓者不用或慎用） 艾司洛爾 300g/kg于1分鐘內(nèi)滴注，然后50 g/kg min 維持（15分鐘可見效(jinxio)） 美多洛爾 5mg i.v. （12mg/min），如需要5分鐘后再注 射5mg。口服50mg t.i.d. 阿替洛爾 25mg b.i.d. 普萘洛爾 10mg t.i.d.措施(cush)：26共五十九頁鈣拮抗劑（有心衰或低血壓者慎用或不用） 地爾硫卓 0.15mg0.35mg/k

15、g，2分鐘以上i.v.，5 10分鐘后可再給（4分鐘可見效）。 30mg60mg t.i.d. p.o. 維拉帕米 5mg10mg緩慢i.v.（5分鐘可見效）。 40mg80mg t.i.d. ，維持量40mg t.i.d. 胺碘酮 150mg i.v.gtt 10分鐘滴完，維持量0.5mg 1.0mg/min 200mg t.i.d. 維持量200mg q.d.同時(shí)給予抗血栓治療(zhlio)心室率緩慢時(shí)有癥狀者宜先安置起搏器后再給藥27共五十九頁甲亢伴發(fā)房顫 治療甲亢，用阻滯劑或鈣拮抗劑， 慎用洋地黃預(yù)激綜合征伴房顫 普羅(p lu)帕酮75mg i.v.，1020分鐘 可重復(fù)，100mg

16、200mg t.i.d. p.o. 胺碘酮i.v.，口服。禁用洋地黃類， 維拉帕米，地爾硫卓，阻滯劑迷走神經(jīng)介導(dǎo)的房顫 氟卡尼，雙異丙吡胺 禁用洋地黃類，阻滯劑，普 羅帕酮交感神經(jīng)介導(dǎo)的房顫 阻滯劑，洋地黃類，普羅帕 酮，胺碘酮28共五十九頁AFFIRM 多中心隨機(jī)，4060例，65歲 心室率控制 2027例（阻滯劑、鈣拮抗劑、 洋地黃類或其聯(lián)合） 維持竇律 2033例 （胺、雙、氟、莫、普、 普、奎、索、多或其聯(lián)合） 5年隨訪：累計(jì)病死率 21.3對(duì)23.8，P0.08，無顯著(xinzh)差異再入院率 73.0對(duì)80.1，P100120次/分，得不到控制（尤其合并預(yù)激綜合征）基本病因已去除

17、，仍有房顫。年輕(ninqng)特發(fā)性房顫病人。房顫持續(xù)時(shí)間55），巨大左心房心室率自然(zrn)緩慢（病態(tài)竇房結(jié)），或有高度至完全性房室傳導(dǎo)阻滯已數(shù)次轉(zhuǎn)復(fù)但不能維持竇性心律房顫持續(xù)1年以上有風(fēng)濕活動(dòng)、急性心肌炎癥時(shí)，或感染未控制洋地黃中毒、低血鉀36共五十九頁直流電同步轉(zhuǎn)復(fù)優(yōu)先考慮成功率8088，加上藥物幾乎達(dá)到100術(shù)前用奎尼丁、胺碘酮、索他洛爾、或普羅帕酮能量與房顫顫動(dòng)(chndng)波周期的長(zhǎng)度和有效不應(yīng)期均呈反比，與V1導(dǎo)聯(lián)f波振幅呈負(fù)相關(guān)，100J200J停用洋地黃2天，糾正低血鉀（使血鉀4mmol/L）及時(shí)處理心律失常、心衰、低血壓等并發(fā)癥措施(cush)：37共五十九頁藥物轉(zhuǎn)復(fù)

18、，用Ia 、Ic和III類藥1.奎尼丁 p.o.(Ia類藥)傳統(tǒng)用法 0.2g q.2.h.共5次，翌日0.3g q.2.h.共5次，第3日0.4g q.2.h.共5次 用藥前測(cè)血壓，觀察QT間期 轉(zhuǎn)復(fù)成功率（回顧性研究(ynji)）758515系列（19661999） 0.150.2g q.2.h.或q.3.h.直至轉(zhuǎn)復(fù)或總量，24小時(shí)達(dá)1.6g 轉(zhuǎn)復(fù)成功率： 陣發(fā)房顫（前瞻隨機(jī)） 7992（240648min） 持續(xù)房顫（前瞻隨機(jī)） 3260（3.9日） 持續(xù)房顫（回顧性） 62Slavik RS et al: Curr Probl Cardial,2003;28:34941238共五十九

19、頁2.雙異丙吡胺p.o. 200mg q.4.h. q.6.h. (Ia類藥) （1系列(xli)1999） 前瞻隊(duì)列研究成功率： 陣發(fā)房顫終點(diǎn) 4小時(shí) 56 8小時(shí) 76 12小時(shí) 84 24小時(shí) 92Kishikawa T et al: Int J Cardiol 1999;68:576239共五十九頁3.普魯卡因胺 i.v. （9系列，19802000）(Ia類藥) 1000mg i.v. gtt 30min（33mg/min）以上，繼 而2mg/min i.v. gtt 轉(zhuǎn)復(fù)成功率： 陣發(fā)(zhn f)房顫（回顧性） 75 陣發(fā)房顫（前瞻隊(duì)列）4366 陣發(fā)房顫（前瞻隨機(jī)）65（31m

20、in） 混合房顫（前瞻隨機(jī)）5169.5（4.1h）Slavik RS et al40共五十九頁4.氟卡尼p.o. （7系列(xli)，19882000）(Ic類藥) 300mg或200mg即服，繼而每1小時(shí)100mg至轉(zhuǎn)復(fù)或 日總量達(dá)400mg 也用2mg/kg（最多150mg） i.v. gtt ，15分鐘滴完 轉(zhuǎn)復(fù)成功率： 陣發(fā)房顫（回顧性） 59 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機(jī)）50（104min） 陣發(fā)房顫（前瞻隨機(jī)）5995（158234min） 混合房顫（前瞻不隨機(jī)）52Slavik RS et al41共五十九頁5.普羅帕酮p.o. （18系列(xli)，19891999）(Ic類藥)

21、單劑450mg，600mg或750mg 150mg q.4.h.48h 300mg q.8.h.48h 450mg/d4w 轉(zhuǎn)復(fù)成功率： 陣發(fā)房顫（回顧性） 60 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機(jī)）65（26h） 陣發(fā)房顫（前瞻隨機(jī)）3787（163267min） 持續(xù)房顫（前瞻不隨機(jī)）65 混合房顫（前瞻不隨機(jī)）24Slavik RS et al42共五十九頁6.索他洛爾p.o. （6系列19902000）（類藥） 80120mg b.i.d.48h 最大用到960mg/d 轉(zhuǎn)復(fù)成功率： 陣發(fā)房顫（前瞻隨機(jī)） 52（10.2h） 持續(xù)(chx)房顫（前瞻隨機(jī)）820（3.6d） 混合房顫（前瞻不隨機(jī)）2

22、7Slavik RS et al43共五十九頁7.胺碘酮i.v.（32系列，19832000）（類藥） 3mg7mg/kg 彈丸(dnwn)式i.v. 900mg3000mg/d i.v.gtt，1500mg/d為大劑量 轉(zhuǎn)復(fù)成功率： 房顫病危（回顧性）4786（27min） 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機(jī)）5586（0.522h） 陣發(fā)房顫（前瞻隨機(jī)）68100（328571min） 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機(jī)）25%66%(20330min) 持續(xù)房顫（前瞻隨機(jī)）4448.5 混合房顫（前瞻不隨機(jī)）2064Slavik RS et al44共五十九頁8.胺碘酮p.o. 傳統(tǒng)用法 0.2g q.i.d. 1

23、天，然后0.2g t.i.d. 23周，一旦轉(zhuǎn)復(fù)改為0.2g q.d. 維持 觀察心率(xn l)，心電圖QT間期 轉(zhuǎn)復(fù)成功率70（加維拉帕米40mg b.i.d. 可增加效果）16系列（19792000） 單劑30mg/kg口服（約1800mg），1600mg/d為大劑量 800mg t.i.d. 1d，b.i.d.1d，400mg b.i.d.1d，然后 400mg q.d. 20mg/kg i.v.gtt 1日后200mg q.8.h.7d 口服 然后200mg b.i.d3w口服 轉(zhuǎn)復(fù)成功率： 陣發(fā)房顫（前瞻不隨機(jī)） 64 陣發(fā)房顫（前瞻隨機(jī)）6387（6.97.9h） 持續(xù)房顫（回顧

24、性）3147 持續(xù)房顫（前瞻不隨機(jī)）1886（平均4d） 混合房顫（前瞻不隨機(jī)）29Slavik RS et al45共五十九頁9.依布利特（Ibutilide 新類藥）i.v. （8系列19962001） 1.0mg i.v. 緩慢注射10min以上 需要(xyo)時(shí)再0.51.0mg i.v. 轉(zhuǎn)復(fù)成功率： 陣發(fā)房顫（回顧性）6075 陣發(fā)房顫（前瞻隨機(jī)）2051（31.2min） 房顫90日內(nèi)（前瞻隨機(jī)）26.929（19.0 32.5min）Slavik RS et al46共五十九頁10.多非利特（Dofetilide 新類藥）p.o.（2系列1999，2000） 125g，250 g，500