1、關于分子診斷與精準醫療第一張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月精準醫療2015年3月11日，國家首次精準醫學戰略專家會議，提出中國精準醫療計劃衛計委表示，將其列入國家“十三五”科技發展重大專項3月，國家衛計委公布了第一批腫瘤診斷與治療項目高通量基因測序技術臨床試點單位 第二張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月精確診斷第一步：明確患者的基因突變狀態 精準醫學是精確診斷和靶向治療的結合第三張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月什么是分子診斷？分子診斷（molecular diagnosis）：應用分子生物學方法檢測患者體內遺傳物質的結構或表達水平的變化而做出診斷的技術，稱為分子診斷

2、。包括DNA、RNA和蛋白質所有疾病(除外傷)的發生均與基因檢測技術：測序(Sequence)原位雜交(Hybridization)聚合酶鏈式反應(PCR)第四張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月與遺傳有關的DNA結構是由鹼基連接而成的雙股雙螺旋結構。一些鹼基片段即為基因 基因：DNA的結構第五張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月 當基因丟失，或易位，或插入外來基因即可發生腫瘤免疫監控功能失效不能識別和清除基因突變的細胞第六張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月腫瘤藥物的發展趨勢第七張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月腫瘤患者的個體差異、腫瘤的異質性決定了單一模式的“On

3、e Size Fits All”的粗放醫療時代將被以分子檢測手段為基礎的個體化醫療所取代。第八張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月第九張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月EGFR突變檢測的意義1、吉非替尼-Gefitinib，商品名: 易瑞沙-Iressa，2015，FDA批準一線藥，生產商: 阿斯利康（AstraZeneca）。2、厄洛替尼-Erlotinib，商品名: 特羅凱-Tarceva，2013年，FDA批準一線藥，生產商：羅氏（Roche）。3、埃克替尼-Icotinib，商品名：凱美納-Conmana ，2011，CFDA批準的二線藥，生產廠家：貝達藥業股份有限公司。

4、4、19缺失或外顯子21(L858R)取代突變，阿法替尼-Afatinib，商品名：Gilotrif，2013，FDA批準的一線藥，2015年8月在華上市，生產廠家：德國勃林格殷格翰公司。5、T790M突變：AZD9291(阿斯利康)，Rociletinib第十張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月EGFR基因突變狀態是EGFR酪氨酸酶抑制劑(EGFR-TKI)治療晚期NSCLC最重要的療效預測因子。EGFR信號通路及靶向治療機制第十一張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月4.肺癌EGFR通路靶向分子病理檢測EGFR突變較易發生于亞洲人、女性、腺癌、不吸煙患者。最有效的是E19/E21

5、突變，占總突變90%，E20為耐藥突變。EGFR突變患者使用吉非替尼反應率可達到71.2%，而野生型患者只有1.1%。EGFR野生型患者使用吉非替尼死亡風險增加185%。1.EGFR第十二張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月2.K-RASK-ras 信號通路K-RAS基因屬Ras基因家族，正常時能調控細胞生長路徑；異常時，導致細胞持續生長。 K-RAS蛋白是EGFR信號傳導中關鍵下游調節因子。K-RAS基因突變使結直腸癌患者對西妥昔單抗治療產生耐藥性。第十三張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月K-RAS基因突變檢測第十四張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月K-RAS基因突變檢

6、測第十五張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月3.B-RAFBRAF是MAPK的最強激活劑，40多種突變，15外顯子1799T/A最常見；多見于黑色素瘤（突變率40-60%）、結直腸癌、甲狀腺乳頭狀癌、NSCLC（突變率0.5-4.9%，女性、肺腺癌患者）；第十六張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月4.ALK融合基因ALK激酶抑制劑：克唑替尼、色瑞替尼第十七張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月EML4-ALK融合基因可見于多種腫瘤，如間變性大細胞淋巴瘤、炎性成肌纖維細胞瘤、成神經細胞瘤和NSCLC等；在NSCLC人群中，EML4-ALK陽性率約為3%7%左右；主要存在于腺癌中、

7、輕度吸煙、年輕男性；33%非EGFR、KRAS突變的NSCLC患者出現EML-4-ALK突變，排他性強；EML4-ALK陽性者并不能從EGFR-TKI靶向治療中獲益，而Crizotinib對EML4-ALK突變型晚期NSCLC患者的疾病控制率可達90%，接受Crizotinib治療可使患者獲得明顯的生存獲益第十八張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月臨床意義： EML4-ALK基因融合或ALK基因斷裂呈陽性的患者可以從克唑替尼/色瑞替尼的治療中獲得最大化的生存效益。 在克唑替尼上市時，FISH被美國食品藥品監督管理局（FDA) 批準為 EML4-ALK 陽性 NSCLC 的伴隨診斷方法，是

8、ALK融合基因檢測的金標準。 第十九張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月 關于陽性率： 西方肺腺癌患者EGFR突變陽性率約為10%，亞裔腺癌患者為50%左右，亞裔鱗癌約為2.7%； 不吸煙、女性、肺腺癌患者EGFR突變陽性率更高； KRAS突變在非亞裔、吸煙及黏液癌中最常見；50%結直腸癌患者中； EML4-ALK融合陽性率約為3%-11%。 關于互斥性： EGFR和KRAS突變重疊在肺癌患者的發生率1%； EML4-ALK融合和EGFR突變大多數情況下不同時存在。第二十張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月5. PIK3CAPIK3CA是一種癌基因，編碼I類磷脂酰肌醇-3激酶的p1

9、10催化亞單位，PI3Kp110a；該基因可以發生體細胞突變而致癌的基因。突變熱點均能增強PI3K的脂質激酶活性。已發現多種癌癥，如結直腸癌（1032%）、乳腺癌、非小細胞肺癌等存在PIK3CA基因突變。PIK3CA存在兩個熱點突變區： 9號外顯子（E542K、E545K、E545G突變）； 20號外顯子（H1047R、H1047L突變）； 第二十一張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月PIK3CA基因突變導致PI3K/Akt信號通路持續性活化，PI3K作為EGFR下游信號分子被激活，導致腫瘤細胞對EGFR-TKI等藥物的耐藥。第二十二張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月 臨床意義

10、檢測PIK3CA基因突變可以預測腫瘤患者對EGFR-TKI等藥物的耐藥性，用于臨床輔助診斷，為臨床醫生選擇靶向藥物提供參考。 PIK3CA與K-RAS同時突變，具有很高的耐西妥昔單抗特性。 第二十三張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月6. KIT和PDGFRa第二十四張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月GISTs中KIT基因突變率約為90%，且突變形式多樣。主要集中于11號外顯子（Lys550- Val560）約占70-80%、9號外顯子（Ala502-Tyr503）約占5%-10%。第二十五張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月臨床意義伊馬替尼(Glivec，格列衛)是一種特

11、殊的酪氨酸激酶抑制劑，經FDA批準可應用于c-Kit陽性、不能手術切除和/或轉移性的惡性GISTs的治療。檢測KIT基因突變對于指導GISTs患者的合理用藥，具有重要的參考價值。第二十六張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月靶向治療提高藥物有效性、安全性、減少毒副作用；同時會產生耐藥耐藥 原發耐藥：KRAS 獲得性耐藥：T790M和C-MET第二十七張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月動態監測NSCLC患者（經EGFR-TKI治療）血漿DNA的EGFR突變狀態，由初始檢測到實時檢測；三代EGFR-TKI AZD9291，對于EGFR敏感突變和T790M耐藥突變的患者均有效；已初步確立

12、臨床療效；二代ALK抑制劑Alectinib治療克唑替尼耐藥患者，已初見臨床療效；免疫療法，MEDI4736、Pembrolizumab、Nivolumab，在NSCLC中顯示出有效性；以C-MET過表達為靶點，克服EGFR-TKI獲得性耐藥；2015ASCO 最新進展第二十八張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月7.HER-2基因擴增第二十九張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月第三十張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月第三十一張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月各腫瘤的分子病理診斷方案第三十二張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月13肺癌第三十三張，PPT共四十七頁

13、，創作于2022年6月14.結直腸癌分子診斷項目13結直腸癌分子診斷項目第三十四張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月乳腺癌分子診斷項目第三十五張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月17.白血病分子診斷項目胃腸道間質瘤分子診斷項目第三十六張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月腫瘤化療分子診斷項目第三十七張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月分子病理臨床價值案例-小結(I)第三十八張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月分子病理臨床價值案例-小結(II)第三十九張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月鉑類ERCC1 mRNA，BRCA1 mRNAERCC1(118)、ERCC

14、2(312)XRCC1(194/399)、GSTP1(105)順鉑卡鉑抗微管類TUBB3 mRNA，STMN1 mRNAMDR1(2677/3435)紫杉醇白蛋白結合型紫杉醇長春瑞濱長春花堿多西他賽氟尿嘧啶類TYMS mRNA，TYMP mRNATYMS(3-/5-UTR)MTHFR(677/1298)DPYD(2A/5A/9A)培美曲塞吉西他濱RRM1 mRNA，RRM1(37)依托泊苷TOP2A mRNA伊立替康UGT1A1(*6/*28)絲裂霉素NQO1(465/609)異環磷酰胺CYP2C9(*3)，CYP2C19(*2/*3)基因表達/多態性檢測能有效預測患者化療的藥物敏感性及毒副作用強弱!8、化療類化療類分子診斷項目第四十張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月臨床常見的幾種化療藥物蒽環類、伊立替康、甲氨蝶呤、依托泊苷、巰嘌呤類、絲裂霉素、培美曲塞、環磷酰胺、替莫唑胺等第四十一張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月1.ERCC1與鉑類第四十二張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月2.RRM1與吉西他濱第四十三張，PPT共四十七頁，創作于2022年6月3.TUBB3與紫杉醇類第四十