1、第二章活性中間體在有機合成中的應用第一節、碳烯（卡賓）第二節、活性亞甲基化合物第三節、烯胺第四節、Mannich（曼尼希）堿學習內容階段作業本章總結第一節、碳烯（卡賓）一、碳烯的結構和種類 1959年光譜研究確定。它包含一個2價碳原子，同時還有2個未成鍵電子，以兩種不同的狀態存在：1單重（線）態碳烯CSP2 2個電子同時占據一個SP2雜化軌道，自旋方向相反，用CH2或 1：CH2表示。如圖所示： 2三重（線）態碳烯CSP 2個電子分別占據Py、Pz軌道，自旋方向相同，用 CH2或3：CH2表示，又稱雙自由基。 3. 碳烯的種類： :CH2 :CHR :CRR (R:烷基，芳基，烯基，炔基) :

2、CHX :CRX :CXX （X： F、Cl、Br、I） :CHY :CRY :CYY (Y:為其它基團，如 OR，- SR， -CN，-COOR，-COR) CR2=C: CR2=C=C: （R：烷基、芳基 ）二、碳烯的生成（一）重氮化合物分解反應一般為1：CH2，不能直接制得三線態。烷基重氮化合物不穩定易爆炸。 （二）-消除反應1二鹵碳烯制備（好方法） 二氟碘甲烷CHIF2最易生成（最穩定）碳烯 ：CF2 為什么？此法應用范圍廣，所有的鹵仿CHX1X2X3 （X= F、Cl、Br、I），不同的堿BM （ B= -OH，-OR，-R； M= Li, Na, K ）類推得到：2一鹵代碳烯制備3

3、甲基或苯基碳烯制備三、碳烯的化學性質 活潑的親電試劑（6e）與鍵加成與鍵的插入（不講）加成反應-與烯烴、炔烴、芳烴以及雜環化合物的鍵加成：1與烯烴加成注意：單重態與烯烴進行加成時，是協同的（一步）順式環加成（一般情況） 參考： 有機活性中間體高鴻賓 P101 高教出版社 1987年三重態與雙鍵是按二步進行的，不具有立體專一性 例： 2與炔烴加成3.與芳烴加成 4與雜環雙鍵加成 生成擴環產物有用 有機活性中間體高鴻賓 P106 高教出版社 1987年四、合成應用-合成環丙烷衍生物 Simmons-Smith反應-二碘甲烷與鋅-銅偶合體(合金)制得的有機鋅試劑 與 烯烴作用生成環丙烷及其衍生物的反

4、應。 （薛永強現代有機合成方法與技術P40）也可用二乙基鋅代替鋅-銅偶合體（條件溫和、順式加成、產率高）- 活潑亞甲基化合物是指在亞甲基的-位含有羰基、酯基、硝基、腈基或苯基等取代基的化合物。在堿作用下，給出質子生成碳負離子。由于負碳離子的未共用電子對與上述這些不飽和取代基的電子重疊共振而得到穩定。 活潑亞甲基化合物以負離子的形式能與正電荷的物質進行反應，增長碳鏈，在合成中成為一重要中間體。第二節、活潑亞甲基化合物 不飽和基團對亞甲基的活化能力如下順序： 當分子中存在2個相同或不同的不飽和基團時，則增強亞甲基的酸性。如：一、烴基化反應 二、酰基化反應 三、羥醛縮合反應及其拓展 1. 活性較大的

5、亞甲基化合物的烴基化 -二酮，-酮酸酯(如“三乙”)，丙二酸酯等 應用？ 應用？注意：亞甲基：被一個硝基或兩個以上的羰基、酯基、腈基等活化了的亞甲基都具有比一般脂肪醇大的酸性。堿：用強堿在非質子性溶劑中處理，或者用金屬醇化物（如EtONa）的無水醇溶液處理時，結果都可以大部分轉變成烯醇負離子 烴基化試劑：伯RX或烯丙式RX或硫酸酯（甲基化試劑） 一、烴基化反應 堿用量、烴基化試劑用量加倍，也可進行二烴基化； 也可用二鹵代烷烴化劑，生成環狀化合物（三、四、五、六元環，其中五元環最易形成）。 思維拓展1，3-二羰基化合物（包括1，3-二酮）的烷基化，經常遇到的問題是O-烷基化與C-烷基化相競爭？研

6、究進展：過去采用選擇不同的溶劑來控制結果，現已有報導獲得高產率一元 C-烷基化的方法為： Ref. 黃憲 有機合成（上）P7 腈、酮兩者的亞甲基酸性較小，不易發生烴基化，需要用較強的堿性試劑（如NaH,NaNH2,Ph3CNa等）在惰性溶劑中進行。 2. 腈、酮和酯的烴基化 注意： 不對稱酮進行烴基化反應時，得到兩種或多種烴基化產物，這與化合物的結構以及反應條件有關：例1 為了定向（使酮在一定的位置上）進行烴化，可用四種方法： 活化烴化位置（在取代基較少的-C上定向烴化） 酮的-位活化可通過引入活化基團:乙氧羰基 （來自碳酸二乙酯，常用，易除去CO2）；例1甲酰基（來自甲酸乙酯，可用OH-/H

7、2O加熱除去）；乙氧草酰基 （來自草酸二乙酯，待烴化后再除去）酮的羰基兩旁都有-H，要使其中之一更加活化，可再引入-CO2Et(用O=C（OEt）2)或-CHO（用HCO2Et），使之得到雙活化。例如： 酮的-H活化Ref.黃乃聚 有機化學復習指南復旦大學 1987年P257 5.4.1解： 酯的-H活化酯的-H常不能直接和R-X反應，也可引入-CO2Et，使之成為雙活化的亞甲基氫。例如：例2分析：合成：引入阻塞基團（迫使在取代較多的-C上烴化） 一般先用甲酸酯進行甲酰化，然后將甲酰基轉成烯硫醚（或烯胺），烴化后將其除去。 例 合成黃憲 有機合成（上） P11選擇性的生成某一個位置的烯醇負離子

8、，進行烴化 高取代物生成（取代基較多的-C上定向烴化） 黃憲有機合成P12 低取代物生成（取代基較少的-C上定向烴化）不對稱酮+高位阻強堿（如：LDA）+ 液氨 低取代物（動力學控制） 張滂 有機合成進展 活性亞甲基化合物與、不飽和酮、酯、腈等在堿性試劑存在下進行1，4-共軛加成，稱為Michael加成。 堿性試劑：醇鈉、醇鉀、胺（吡啶、哌啶即六氫吡啶、三乙胺） 3. Michael加成反應合成1，5-二羰基 Robinson環化反應 Michael + 分子內Aldol 合成下列化合物 返回烴基化 1酰鹵作酰基化試劑注意：此類芳酮難以通過F-C酰基化反應得到。 二、酰基化反應-合成1，3-二

9、羰基化合物 2酯作酰基化試劑-Claisen酯縮合 在堿性條件下，酯與活性亞甲基化合物發生酰化，生成-二酮或- 酮酸酯等。 常用堿：醇鈉。更強的堿：NaH , NaNH2 , Ph3CNa等 酯（酰化劑）+ 酯（活潑亞甲基）有合成意義的反應： 自身酯縮合； 交叉酯縮合二、酰基化反應-合成1，3-二羰基化合物 自身酯縮合交叉酯縮合酯（酰化劑）+ 酮（活潑亞甲基） 酯（酰化劑）+ 腈（活潑亞甲基） 注意：苯基取代丙二酸二乙酯是工業上合成安眠藥-苯巴比妥（又名魯米那Luminalum）的原料 3Dieckmann酯縮合-合成5、6元環酮 在或以上位置有活性亞甲基的二元羧酸酯，在堿性試劑（RONa,N

10、aH,Na等）存在下，發生分子內的Claisen酯縮合，生成-酮酸酯 注意：成環方向含2個不同活性亞甲基的二元酯發生反應時，成環方向是有利于空間障礙小的亞甲基生成的碳負離子進行反應。另一種說法為，可逆反應，含有2個雙-H的酯反應時，在第二步容易成鹽，從而拉動整個平衡向右移動！一般合成穩定環（五元、六元）廣泛，還可用于合成雜環化合物及天然化合物 應用返回酰基化 在堿性（或酸性）條件下，含-H的醛、酮可縮合生成-羥基醛酮的反應稱為羥醛縮合反應（Aldol反應）。若加熱可脫水生成、不飽和羰基化合物。 分類 自身； 交叉（？）；分子內 思維拓展 無-H醛 + 有活潑-H化合物三、羥醛縮合反應 及其拓展

11、 芳醛與脂肪醛或酮在堿（MOH,ROM）作用下發生縮合反應，生成、不飽和羰基化合物。稱為Claisen-Schmidt反應。可用于合成藥物、農藥、香料等。 1、Claisen-Schmidt反應思維拓展 硝基化合物可發生類似的縮合 應用 合成藥物、香料、農藥。如合成鹽酸多巴胺（用于治療休克）2.Knoevenagel克腦文蓋爾反應 醛酮與活性較高的亞甲基化合物在弱堿作用下縮合成、-不飽和化合物 3.Perkin反應 芳醛與脂肪酸酐在脂肪酸鹽存在下縮合生成肉桂酸衍生物的反應 3.Darzens反應 酮或芳醛與鹵代酸酯在堿性試劑存在下生成 、環氧丙酸酯。Darzens反應的重要性在于：生成 、環氧

12、丙酸酯經酸性水解、脫羧及重排后轉變為較原來具有更多碳的醛酮。 （藥物、農藥、香料合成）Ref 嵇耀武有機物合成路線設計技巧P95若R2=H ，則產物為CHO例 布洛芬 合成（解熱鎮痛藥） 返回問題的提出：活潑亞甲基反應的不足- 堿性條件第三節、烯胺 含-H的酮與環狀仲胺在酸性催化劑（如TsOH）存在下 脫水而成。 甲苯回流帶出水分。 反應可逆！。一、制備不對稱酮主要生成取代基較少的烯胺烯胺作為中間體，和活潑碳負離子一樣，同屬親核試劑，可以發生親核取代（烴基化；酰基化）、 親核加成（Aldol；Michael）.二、烯胺在合成中的應用烯胺 法的優點：反應不需使用強堿，大大減少縮合、歧化等副反應，

13、提高了產率；反應完畢后，烯胺經水解可使羰基再生，定向得到-取代醛、酮。烴基化試劑活潑的RX (碘代烷；烯丙式RX； -鹵代酮酯)1.定向烴基化2.定向酰基化酰基化試劑酰氯、酸酐3.Michael反應-不對稱酮的定向（選擇性）Michael反應烯胺可與不飽和醛、酮、酯、腈、硝基化合物反應烯胺 可與不飽和醛、酮、酯合成-1，5- 二羰基！或活潑亞甲基化合物合成下列化合物 4.Robinson環化反應Michael反應+ Aldol反應 組合合成下列化合物 問題的提出： 、-不飽和醛酮、酯在堿性試劑中會發生聚合等反應，影響Michael反應。第四節、Mannich堿 具有-H的酮 + 甲醛 + 脂肪仲胺在酸性溶液中進行縮合，結果酮的-H被胺甲基取代，生成-