1、 核苷酸代謝Nucleotide Metabolism 暨南大學醫學院生化教研室 費 嘉.核苷酸的生理功用核酸合成的原料細胞內能量的利用形式：如ATP生理調節介質：cAMP、cGMP輔酶的構成成分：FAD、NAD+、NADP活化中間代謝物：UDPG、SAM酶的變構調節劑：ATP、ADP、AMP等.核酸磷酸核苷酸核苷磷酸-戊糖堿基水解核酸酶核苷酸酶核苷磷酸化酶何處去？進入磷酸戊糖途徑或重新合成核酸分解合成.嘌呤核苷酸代謝.嘌呤核苷酸的結構GMPAMP.一、嘌呤核苷酸的合成代謝從頭合成途徑(de novo synthesis pathway)補救合成途徑(salvage synthesis pat

2、hway) .嘌呤核苷酸的從頭合成途徑是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質為原料，經過一系列酶促反應，合成嘌呤核苷酸的途徑。 肝是體內從頭合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小腸和胸腺，而腦、骨髓則無法進行此合成途徑。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成定義合成部位.嘌呤核苷酸的合成代謝（重點）： 從頭合成（de novo synthsis）（1）原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、 一碳單位、CO2天冬氨酸谷氨酰胺甘氨酸一碳單位一碳單位CO2.（2）過程：兩個階段 第一階段：次黃嘌呤核苷酸(IMP)的合成 第二階段：腺嘌呤核苷酸(AMP)與鳥嘌呤 核苷酸(GMP)的生成嘌呤核苷酸的從頭合成

3、.R-5-P（5-磷酸核糖）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳單位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步參與下IMP AMP GMPH2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺轉移酶.1. IMP的合成過程 磷酸核糖酰胺轉移酶 GAR合成酶 轉甲酰基酶 FGAM合成酶 AIR合成酶.目 錄.IMP的合成R-5-PPRPPPRPP合成酶PRA酰胺轉移酶GARFGARFGAMAIRCAIRSAICARAICARFAICARIMPGlnGlyGlnH2OCO2AspH2OATPATPATPATPfumarateCHO-FH4CHO-FH4.IM

4、P生成總反應過程目 錄.AMP與GMP的生成IMPAspNAD+AMPGTPGMPGlnATP延胡索酸NADH+H+黃嘌呤核苷酸（XMP）腺苷酸代琥珀酸.腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脫氫酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶2、AMP和GMP的生成目 錄.AMPADPATP激酶激酶ATPADPATPADPGMPGDPGTP激酶激酶ATPADPATPADP.（3）部位：以肝臟為主，其次是小腸粘膜及胸腺。并不是所有細胞都具有從頭合成嘌呤核苷酸的能力。（4）特點：在磷酸核糖分子上逐步合成，而 不是首先單獨合成嘌呤堿再與磷酸 核糖結合。嘌呤核苷酸的從頭合成.從頭合成的調節：反饋調節關鍵酶：PRPP合成酶

5、、PRPP酰胺轉移酶調節劑：IMP、AMP、GMP等產物交叉調節：.PRPP酰胺轉移酶的調節.從頭合成的調節R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺轉移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP+_IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP_+調節方式：反饋調節和交叉調節目 錄.嘌呤核苷酸的合成代謝補救合成途徑（salvage pathway）概念：細胞利用現成的嘌呤堿基或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的過程，稱為補救合成途徑。.腺嘌呤磷酸核糖轉移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黃

6、嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase)參與補救合成的酶.腺嘌呤 PRPPAMP PPiAPRT次黃嘌呤 PRPPIMP PPiHGPRT鳥嘌呤 PRPPGMP PPiHGPRT腺嘌呤核苷AMP腺苷激酶ATPADP反應：.生理意義：（1）節省能量與氨基酸消耗（2）某些器官如腦、骨髓等，缺乏從頭合成嘌呤核苷酸的酶體系，只能進行補救合成.嘌呤核苷酸的合成代謝嘌呤核苷酸的相互轉變AMP腺苷酸代琥珀酸IMPGMPXMPNH3腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶NADPHN

7、ADPNH3.脫氧（核糖）核苷酸的生成在二磷酸核苷（NDP）的水平上直接還原由核糖核苷酸還原酶催化脫氧嘧啶核苷酸（dUDP、dCDP)也是在二磷酸核苷的水平生成（dTMP除外）.堿基堿基NADPH+H+NADP+ +H2O核糖核苷酸還原酶.NDPdNDP核糖核苷酸還原酶硫氧化還原蛋白-(SH) 2硫氧化 還原蛋白SS(還原型)(氧化型)NADPH+H+NADP+硫氧化 還原蛋白還原酶（FAD）.嘌呤核苷酸的抗代謝物 一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物，以競爭性抑制或“以假亂真”等方式干擾或阻斷嘌呤核苷酸的合成代謝，從而進一步阻止核酸以及蛋白質的生物合成。具有抗腫瘤作用.嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤類

8、似物：6-巰基嘌呤(6-MP)、6-巰基 鳥嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤等6-MP補救合成途徑6-MP核苷酸酰胺轉移酶IMP轉變為AMP和GMPHGPRT從頭合成途徑.嘌呤核苷酸的抗代謝物氨基酸類似物： 氮雜絲氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸等，結構與谷氨酰胺相似，可干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用葉酸類似物： 氨蝶呤及甲氨蝶呤，競爭性抑制二氫葉酸還原酶，抑制了四氫葉酸的生成，干擾了一碳單位代謝，從而抑制了嘌呤核苷酸的合成。.嘌呤核苷酸的分解代謝核苷酸核苷1-磷酸核糖堿基核苷酸酶核苷磷酸化酶補救合成 或進一步分解.核糖脫氨基酶A-腺嘌呤腺苷次黃苷核苷磷酸化酶核糖-1-磷酸次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶H2OO

9、2黃嘌呤氧化酶H2OO2黃嘌呤尿酸.AMP次黃嘌呤GMP鳥嘌呤黃嘌呤黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶尿酸.嘌呤核苷酸的分解代謝高嘌呤飲食體內核酸大量分解腎疾病嘌呤核苷酸代謝酶缺陷血中尿酸含量升高痛風尿酸鹽晶體沉積血尿酸0.48mmol/L.痛風的治療次黃嘌呤別嘌呤醇別嘌呤醇抑制黃嘌呤氧化酶，從而抑制尿酸的生成與PRPP反應生成別嘌呤核苷酸，減少嘌呤核苷酸的生成.嘧啶核苷酸代謝.嘧啶核苷酸的結構.（一）嘧啶核苷酸的從頭合成（重點）： 主要是肝細胞胞液嘧啶核苷酸的從頭合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及二氧化碳等簡單物質為原料，經過一系列酶促反應，合成嘧啶核苷酸的途徑。 定義合成部位.嘧啶合成的元素來

10、源氨基甲酰磷酸天冬氨酸.嘧啶核苷酸的合成代謝從頭合成（1）原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2天冬氨酸谷氨酰胺CO2.嘧啶核苷酸的合成代謝（2）過程：尿嘧啶核苷酸的合成：先合成嘧啶環，再與磷酸核糖結合CTP的合成：由UMP在激酶連續催化下生成UTP，再從谷氨酰胺接受氨基生成脫氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP或TMP）的生成：由dUMP甲基化生成.合成過程1. 尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺 + HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸.2. 胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi.3.

11、dTMP或TMP的生成TMP合酶N5, N10-甲烯FH4FH2FH2還原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脫氧胸苷一磷酸dTMPUDP脫氧核苷酸還原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMP.（3）從頭合成的調節關鍵酶：天冬氨酸氨基甲酰轉移酶（細菌） 氨基甲酰磷酸合成酶CPS-II (哺乳動物) PRPP合成酶調節機制：反饋調節，UMP反饋抑制 阻遏或去阻遏調節.CPS-ICPS-II部位肝線粒體胞漿底物氨、CO2谷氨酰胺、CO2能量消耗2ATP消耗2ATP產物氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸調節受N-乙酰谷氨酸變構激活調節受UMP的反饋抑制作用參與尿素合成參與嘧啶合成CPS-I與CPS-II的

12、比較.補救合成 嘧啶 PRPP嘧啶核苷酸 PPi嘧啶磷酸核糖轉移酶尿嘧啶核苷UMP尿苷激酶ATPADP胸苷激酶 惡性腫瘤的指征脫氧胸苷TMP胸苷激酶ATPADP. 一些嘧啶、氨基酸或葉酸等的類似物，對代謝的影響及抗腫瘤作用與嘌呤抗代謝物類似。（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物.嘧啶類似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU).嘧啶類似物：5-氟尿嘧啶（5-FU）5-FUFdUMPFUTPTMP合成酶 TMP合成FUMP參入RNA分子，從而破壞RNA的結構與功能.嘧啶核苷酸的抗代謝物氨基酸類似物： 氮雜絲氨酸結構與谷氨酰胺相似，可抑制CTP的合成葉酸類似物： 氨蝶呤及甲氨蝶呤，競爭性抑制二氫葉酸還原酶，

13、抑制了四氫葉酸的生成，干擾了一碳單位代謝，從而抑制了TMP的合成，進而影響DNA的合成。核苷類似物：阿糖胞苷、環胞苷.UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮雜絲氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤氮雜絲氨酸.胞嘧啶胸腺嘧啶b-脲基丙酸 b-脲基異丁酸 NH3 + CO2b-丙氨酸 b-氨基異丁酸 H2OH2O嘧啶堿的分解代謝.胞嘧啶NH3尿嘧啶二氫尿嘧啶 H2OCO2 + NH3-丙氨酸胸腺嘧啶-脲基異丁酸-氨基異丁酸H2O丙二酸單酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸單酰CoA琥珀酰CoATAC糖異生.嘧啶核苷酸的分解代謝胞嘧啶NADPH+H+NADP+NH3NH3尿嘧啶2CO2b-丙氨酸 + 2NH3+CO2-丙氨酸胸腺嘧啶NADPH+H+NADP+CO2+NH3 -氨基異丁酸-氨基異丁酸+CO2+NH3排出體外或進入有機酸代謝.b-丙氨酸，b-氨基異丁酸尿酸代謝產物5-FU，氮雜絲氨酸，MTX6MP，6-巰基鳥嘌呤，氮雜絲氨酸、MTX等抗代謝物終產物反饋抑制合成過程某些酶活性終產物反饋抑制合成過程某些酶活性終產物反饋抑制磷酸核糖焦磷酸激酶 終產物反饋抑制磷酸核糖焦磷酸激酶反饋調節 各種原料合成嘧啶環，再與PRPP相連在PRPP的基礎上利用各種原料合成嘌呤環程序天冬氨酸，谷氨酰胺，CO2，一碳單位