1、第九章 群體遺傳學Chapter 9 Population genetics醫學遺傳學2022/7/9前言群體遺傳學的興起達爾文自然選擇學說孟德爾遺傳定律醫學遺傳學第九章 群體遺傳學前言群體遺傳學的發展建立群體遺傳學的數學基礎及相關計算方法醫學遺傳學第九章 群體遺傳學前言群體遺傳學的目的應用數學和統計學的方法，探索群體的遺傳組成以及引起群體的遺傳組成發生變化的機制醫學遺傳學第九章 群體遺傳學群體的遺傳組成：等位基因頻率基因型頻率變化的機制：自然選擇遺傳漂變突變基因流醫學遺傳學第九章 群體遺傳學醫學遺傳學第九章 群體遺傳學Population GenomicsPopulation Genetic

2、s醫學遺傳學第九章 群體遺傳學人類來自哪兒？經歷了怎么樣的進化歷史？是什么塑造了人類群體如此廣泛的多態性和表型差異？人類遺傳病的分子機制、發病頻率和分子診斷？前言醫學遺傳學第九章 群體遺傳學群體遺傳學與進化Evolution is driven by: (1) Changes in allele frequencies within species; (2) Genetic divergence between species.Population genetics can be used to understand both of these processes.醫學遺傳學第九章 群體遺傳學

3、醫學遺傳學第九章 群體遺傳學Obamas Precision Medicine （精準醫療） “I want the country that eliminated polio and mapped the human genome to lead a new era of medicineone that delivers the right treatment at the right time. In some patients with cystic fibrosis, this approach has reversed a disease once thought unstoppa

4、ble. Tonight, Im launching a new Precision Medicine Initiative to bring us closer to curing diseases like cancer and diabetesand to give all of us access to the personalized information we need to keep ourselves and our families healthier.”美繪制百萬人基因精準醫學研究藍圖醫學遺傳學第九章 群體遺傳學To understand ourselves by seq

5、uencing more individualsThe 10-100 K British Genomes ProjectThe 1% Danes Genomes ProjectThe 1 M Chinese Genomes ProjectGenomicsPopulation geneticsBioinformaticsPrecision Medicine內容第一節 群體和基因頻率第二節 哈迪-溫伯格平衡定律（Hardy-Weinberg Law）第三節 影響遺傳平衡的因素第四節 遺傳負荷第五節 分離分析醫學遺傳學第九章 群體遺傳學內容第一節 群體和基因頻率第二節 哈迪-溫伯格平衡定律（Hard

6、y-Weinberg Law）第三節 影響遺傳平衡的因素第四節 遺傳負荷第五節 分離分析醫學遺傳學第九章 群體遺傳學醫學遺傳學第九章 群體遺傳學概念和定義群體（population）：一定時間，生活在某一地區，能夠相互交配并產生具有繁殖能力后代的所有個體的總和，這樣的群體又稱為孟德爾式群體（Mendelian population）等位基因頻率（allele frequency）：群體中某一基因座上某特定等位基因的總數占該基因座上全部等位基因的總數的比率基因型頻率（genotype frequency）：群體中某一基因座上某特定基因型個體占群體總個體數的比率醫學遺傳學第九章 群體遺傳學基因型頻

7、率的計算 假設某常染色體基因座上有一對等位基因A和a，該基因座上存在三種基因型AA、Aa和aa。在一個由N個個體組成的群體中，三種基因型的個體數分別為NAA、NAa和Naa，則對應的基因型頻率D、H和R分別為：醫學遺傳學第九章 群體遺傳學等位基因頻率的計算（一）雙等位基因 假設某常染色體基因座上有一對等位基因A和a，該基因座上存在三種基因型AA、Aa和aa。在一個由N個個體組成的群體中，三種基因型的個體數分別為NAA、NAa和Naa，則等位基因A和a的頻率p和q分別為：醫學遺傳學第九章 群體遺傳學等位基因頻率的計算（二）復等位基因 假設某常染色體基因座上有三個等位基因A、B和C，該基因座可能存

8、在六種基因型AA、AB、AC、BB、BC和CC。如果已知某群體中，這六種基因型的個體數分別為NAA、NAB、NAC、NBB、NBC和NCC，則等位基因A、B和C的頻率p、q和r分別為：醫學遺傳學第九章 群體遺傳學等位基因頻率的計算（三） X連鎖等位基因 假設某X連鎖基因座上有一對等位基因XA和Xa，如已知群體中男性個體基因型XAY和XaY的數目分別為NA和Na，則群體中男性的等位基因XA和Xa的頻率p和q分別為： 群體中，女性X染色體基因座上的等位基因頻率計算方法與常染色體一致內容第一節 群體和基因頻率第二節 哈迪-溫伯格平衡定律（Hardy-Weinberg Law）重點第三節 影響遺傳平衡

9、的因素第四節 遺傳負荷第五節 分離分析醫學遺傳學第九章 群體遺傳學醫學遺傳學第九章 群體遺傳學哈迪-溫伯格平衡定律G.H. HardyW.Weinberg德國醫生英國數學家醫學遺傳學第九章 群體遺傳學哈迪-溫伯格平衡定律的假設和定義有性生殖群體（Sexual reproduction）在理想條件下：群體容量無限大（ Infinite population size）群體中的個體隨機婚配（Random mating）沒有突變（No mutations）沒有個體遷移及基因流（No migration）沒有自然選擇（No natural selection）群體中的基因型頻率和等位基因頻率在世代傳遞

10、中維持不變。這種現象被稱為哈迪-溫伯格（Hardy-Weinberg）平衡定律或遺傳平衡定律醫學遺傳學第九章 群體遺傳學 理想群體中某常染色體基因座上有一對等位基因A和a，其等位基因頻率分別為p和q，三種基因型頻率分別為fAA、fAa和faa。根據基因型頻率與等位基因頻率間的關系，可得到：遺傳平衡定律的推證（9-2-1）（9-2-2）（9-2-3）醫學遺傳學第九章 群體遺傳學 該群體滿足理想條件，不同等位的配子進入合子的機會均等，則第二代群體中的三種基因型的頻率fAA、fAa和faa可通過右表進行計算得到：遺傳平衡定律的推證卵子A (p)a (q)精子A (p)AA (p2)Aa (pq)a

11、(q)aA (pq)aa (q2)子代三種基因型的來源及其基因型頻率醫學遺傳學第九章 群體遺傳學 根據等式9-2-1、9-2-2和9-2-3，可以得到第二代群體中，等位基因A和a的頻率p和q 分別為：遺傳平衡定律的推證第二代群體中的等位基因頻率與第一代保持一致依此類推，該群體中等位基因的頻率在所有世代間均保持一致；基因型的頻率在世代間同樣保持不變醫學遺傳學第九章 群體遺傳學遺傳平衡定律的應用哈迪-溫伯格平衡的判定等位基因頻率和基因型頻率的估算醫學遺傳學第九章 群體遺傳學遺傳平衡定律的應用（1）哈迪-溫伯格平衡的判定醫學遺傳學第九章 群體遺傳學遺傳平衡定律的應用（1）哈迪-溫伯格平衡的判定計算等

12、位基因頻率計算理論基因型頻率判斷醫學遺傳學第九章 群體遺傳學遺傳平衡定律的應用（1）哈迪-溫伯格平衡的判定醫學遺傳學第九章 群體遺傳學遺傳平衡定律的應用（1）哈迪-溫伯格平衡的判定醫學遺傳學第九章 群體遺傳學遺傳平衡定律的應用（1）哈迪-溫伯格平衡的判定當某個群體未達到遺傳平衡狀態時，只需要一代隨機婚配，就可以達到遺傳平衡！醫學遺傳學第九章 群體遺傳學延伸閱讀2檢驗的基本原理（一）目的： 統計假設檢驗方法之一，用來判斷某種假設是否成立（二）公式： 這里，O表示實際觀測值，E表示期望值（三）需要注意： 自由度的計算：df = n k 1。 n為分組數，k為獨立參數的個數醫學遺傳學第九章 群體遺傳

13、學延伸閱讀利用計算機程序對群體進行哈迪-溫伯格平衡的判定H0：群體為遺傳平衡群體H1：群體為遺傳不平衡群體V.SR包：HardyWeinberg: Statistical Tests and Graphics for Hardy-Weinberg Equilibrium函數：HWChisq (Chi square tests for Hardy Weinberg equilibrium)Example: x HW.test x HW.test 0.05 接受H0，拒絕H1；P 0.05 拒絕H0，接受H1；醫學遺傳學第九章 群體遺傳學遺傳平衡定律的應用（1）哈迪-溫伯格平衡的判定對于理想群體而

14、言，一個遺傳不平衡的群體，只需通過一次隨機婚配，下一代即能達到遺傳平衡狀態。在隨機婚配的情況下，基因的頻率是不會變的，但基因型的頻率，或者說基因型AA、Aa、aa的比例會發生改變，從而達到遺傳平衡。人類大多數群體均處于遺傳平衡狀態，因此，運用遺傳平衡定律，可以得出各種遺傳方式的基因頻率計算方法。醫學遺傳學第九章 群體遺傳學遺傳平衡定律的應用（2）等位基因頻率和基因型頻率的估算醫學遺傳學第九章 群體遺傳學遺傳平衡定律的應用（2）等位基因頻率和基因型頻率的估算內容第一節 群體和基因頻率第二節 哈迪-溫伯格平衡定律（Hardy-Weinberg Law）重點第三節 影響遺傳平衡的因素重點第四節 遺傳

15、負荷第五節 分離分析醫學遺傳學第九章 群體遺傳學醫學遺傳學第九章 群體遺傳學影響遺傳平衡的因素 理想條件：（1）群體容量無限大（2）群體中的個體隨機婚配（3）沒有突變 （4）沒有個體遷移及基因流（5）沒有自然選擇 影響因素：（1）遺傳漂變（2）非隨機婚配（3）突變 （4）遷移/基因流（5）選擇（1）遺傳漂變定義：當群體容量較小時，配子結合過程中會存在隨機抽樣，且隨機擺動的幅度可能會比較大。這種因為群體過小導致的基因頻率在世代傳遞中發生較大改變，從而打破哈迪-溫伯格平衡的現象被稱為遺傳漂變（genetic drift）由模擬結果可知，群體容量越大，等位基因頻率在每代中的波動越小，漂變的強度越低。

16、遺傳漂變會降低群體的多態性。自然群體中遺傳漂變不可避免的發生，因為不可能將一個群體產生的所有配子全部傳遞到下一代。自然群體中的奠基者效應和瓶頸效應是強烈的遺傳漂變過程。醫學遺傳學第九章 群體遺傳學N為有效群體大小醫學遺傳學第九章 群體遺傳學“奠基者效應”AAaaaaAaAAAAAAAAAaAaaaAAAAAAAAAAAaAaaaAAAAAaAaAAAAAAAAaaaaAaAAAaAAaaaaAaAAaaAaAAaaAaAAaaAaAAaaAaAAaaAaAAaaAaAAaaAa原有大群體：AA：57.1%；Aa：28.6%；aa：14.3%小群體：AA：25%；Aa：25%；aa：50%Rec

17、ent African origin of modern humans醫學遺傳學第九章 群體遺傳學“瓶頸效應”醫學遺傳學第九章 群體遺傳學（2）非隨機婚配比較常見的非隨機婚配的一種現象是近親婚配（consanguineous marriage）由近親婚配的危害主要表現為隱性遺傳病的發病頻率顯著增加近婚系數（inbreeding cofficient, F）：近親婚配的一對夫妻可能從其共同的祖先獲得同一等位基因，他們的子女獲得同一基因純合的概率。近婚系數可用于評價近親婚配的危害醫學遺傳學第九章 群體遺傳學醫學遺傳學第九章 群體遺傳學近親婚配的若干形式同胞兄妹婚配表兄妹婚配隔代表親婚配醫學遺傳學第

18、九章 群體遺傳學（一）同胞兄妹婚配的近婚系數（1）P1需要將等位基因A1傳遞四步到S：P1B1S， P1B2S，故S的基因型為A1A1的概率為：（2）同理，S的基因型為A2A2、A3A3和A4A4的概率均為：（3）任一祖先基因在S中純合的概率，即近婚系數為：近婚系數的計算1/21/21/21/2醫學遺傳學第九章 群體遺傳學（二）表兄妹婚配的近婚系數（1）P1需要將等位基因A1傳遞六步到S：P1B1C1S，P1B2C2S。故S的基因型為A1A1的概率為：（2）同理，S的基因型為A2A2、A3A3和A4A4的概率均為：（3）任一祖先基因在S中純合的概率，即近婚系數為：近婚系數的計算1/21/21/

19、21/21/21/2醫學遺傳學第九章 群體遺傳學近婚系數的計算（三）X連鎖的表兄妹婚配近婚系數 注：男性不存在純合子，故只計算女性（1）S的基因型為X1X1的概率為：（2）S的基因型為X2X2和X3X3的概率為：（3）任一祖先基因在S中純合的概率，即近婚系數為：11/2111/21/21/21/21/2醫學遺傳學第九章 群體遺傳學表兄妹婚配和隨機婚配出生aa個體的頻率比 基因頻率（q）隨機婚配aa（q2）共同祖先aa（pq/16）表親婚配aa（q2+pq/16）兩者之比（1+p/16q）0.20.040.010.051.250.10.010.0056250.156251.560.010.000

20、10.0006190.0007197.190.001110-60.00006250.000063563.5110-4110-8110-8/161/16626隱性遺傳病越是罕見，患兒來自表親婚配的幾率就越大醫學遺傳學第九章 群體遺傳學Modern human females and male Neandertals had trouble making babies. Heres why尼安德特人消亡之謎近親繁殖？（3）突變醫學遺傳學第九章 群體遺傳學定義：遺傳物質發生的改變稱為突變特點：突變的發生是隨機的（1）發生位置是隨機的（2）發生時間是隨機的（3）發生類型是隨機的意義：突變是所有遺傳變異

21、的來源， 為進化提供原材料最常見的突變類型：單堿基突變醫學遺傳學第九章 群體遺傳學突變率定義：突變發生的頻率。一般用表示特征：不同物種的突變率是不同的。人類單堿基突變的發生率約為2.310-8/堿基/世代影響因素：（1）物理因素，如放射線（2）化學因素，如有毒的化學物質（3）生物因素，如病毒感染醫學遺傳學第九章 群體遺傳學突變影響遺傳平衡狀態 = 110-5的情況下，等位基因A的頻率下降非常緩慢！ 突變率值一定時，等位基因頻率隨世代變化的函數為： 不存在自然選擇的情況下，在一定的突變率下，野生型等位基因頻率的變化非常緩慢，基本可以認為該等位基因處于哈迪-溫伯格平衡狀態（4）遷移/基因流醫學遺傳

22、學第九章 群體遺傳學定義：遷移（migration），是指個體從一個群體遷入到另一個群體或者從一個群體遷出的過程。遷移改變了該群體的等位基因頻率，即導致基因在群體間發生了轉移，這一過程也被稱為基因流（gene flow）意義：（1）將新的等位基因引入群體；（2）改變群體中原有等位基因的頻率。醫學遺傳學第九章 群體遺傳學遷移/基因流實例ABO血型的B等位基因頻率 B型血等位基因起源于亞洲，并逐步向西流動，最終該等位基因的頻率在亞歐大陸各人群中穩定下來2030B型血等位基因頻率分布圖1020101551005醫學遺傳學第九章 群體遺傳學遷移/基因流實例苯硫脲（phenythiocarbamide,

23、 PTC）嘗味能力缺乏 歐洲和西亞白人：tt：36% t：0.60 中國漢人： tt：9% t：0.30 寧夏回族： tt：20% t：0.45白種人漢人回族人醫學遺傳學第九章 群體遺傳學島嶼模式 島嶼模式實際上是單向遷移模式P：某等位基因在大陸的頻率；p0：等位基因在島嶼的初始頻率；m：每個世代遷移至島嶼上的等位基因數占島嶼等位基因數的比例。則經過t世代，島嶼上該等位基因的頻率為：島嶼模式示意圖醫學遺傳學第九章 群體遺傳學雙向基因流 雙向基因流允許基因雙向流動雙向基因流示意圖A和B分別表示兩個群體。醫學遺傳學第九章 群體遺傳學醫學遺傳學第九章 群體遺傳學醫學遺傳學第九章 群體遺傳學醫學遺傳學

24、第九章 群體遺傳學定義：在環境因素影響下，群體中不同基因型的個體在存活能力和生育能力上產生差異，導致不同基因型在下一世代中的頻率發生改變。通常使用適合度（fitness）和選擇系數（selective coefficient）來定量研究自然選擇特點：廣泛存在于自然界意義：是影響哈迪-溫伯格平衡的重要因素之一（5）自然選擇醫學遺傳學第九章 群體遺傳學適合度和選擇系數 適合度，是指特定環境條件下，某種基因型個體能夠生存并將其基因傳給后代的能力。通常使用相對生育率（relative fertility）來衡量適合度，用W表示。性狀由一對等位基因A和a控制，正常個體為隱性純合基因型aa。顯、隱性性狀個

25、體的數量分別為N0和M0。顯、隱性性狀個體分別生育了N1和M1個孩子。如果將正常的純合個體的適合度定為1，則顯性性狀個體的適合度為： 選擇系數，是指在選擇作用下適合度降低的程度，用S表示。其數學公式為：醫學遺傳學第九章 群體遺傳學常見遺傳病的適合度遺傳病適合度視網膜母細胞瘤（雜合子）0黑矇性癡呆（純合子）0軟骨發育不全性侏儒（雜合子）0.20血友病（男性）0.29神經纖維瘤病（雜合子）男：0.41；女：0.75慢性進行性舞蹈病（雜合子）男：0.82；女：1.25鐮狀細胞貧血癥（雜合子）1.26（非洲瘧疾區）適合度不僅與基因型相關，也與環境相關！醫學遺傳學第九章 群體遺傳學選擇改變等位基因頻率

26、q為隱性等位基因頻率q為隱性等位基因頻率在選擇前后的變化S為選擇系數選擇對隱性純合子不利的情況下等位基因頻率在選擇前后的變化醫學遺傳學第九章 群體遺傳學自然選擇的類型正選擇（Positive selection）,負選擇（Negative selection）選擇類型（選擇后群體中等位基因的頻率變化）：定向性選擇（Directional selection），穩定性選擇（Stabilizing selection），分裂性選擇（Disruptive selection）基因組水平：選擇掃蕩（Selective sweep），背景選擇（Background selection）醫學遺傳學第九章

27、群體遺傳學分子水平如何檢測自然選擇？醫學遺傳學第九章 群體遺傳學Genomic signatures of local adaptation醫學遺傳學第九章 群體遺傳學醫學遺傳學第九章 群體遺傳學Genetic variation & Gene frequency MutationNatural selectionGenetic drift MigrationPopulation genetics is the study of allele frequency distribution and change under the influence of the four main evolu

28、tionary processes: natural selection, genetic drift, mutation and gene flow. 總結內容第一節 群體和基因頻率第二節 哈迪-溫伯格平衡定律（Hardy-Weinberg Law）重點第三節 影響遺傳平衡的因素重點第四節 遺傳負荷第五節 分離分析醫學遺傳學第九章 群體遺傳學醫學遺傳學第九章 群體遺傳學遺傳負荷（genetic load）：一個群體中由于致死基因或者有害基因的存在，使其適合度降低的現象。遺傳負荷的估計：遺傳負荷的大小,一般以平均每人攜帶有害基因的數量來表示。常見的遺傳負荷包括：突變負荷分離負荷漂變負荷重組負荷

29、遷移負荷遺傳負荷醫學遺傳學第九章 群體遺傳學突變負荷一、突變負荷(mutation load) ：由于基因的致死突變或有害的基因突變產生而降低了適合度，給群體帶來的負荷。取決于突變率和突變基因的選擇系數。 并非所有的遺傳病都是致死的，所以它們在一定程度上都會導致群體的遺傳負荷的增加。醫學遺傳學第九章 群體遺傳學分離負荷二、分離負荷(segregation load)：指由于雜合子(Aa)之間的婚配，在后代中由于分離而產生一部分適合度降低的純合子(aa)，因而導致群體適合度的降低，造成遺傳負荷的增高。醫學遺傳學第九章 群體遺傳學影響遺傳負荷的因素(一)、近親婚配對遺傳負荷的影響 近親婚配可以增加罕見的隱性有害基因的純合子頻率，因而增加了群體的遺傳負荷； (二)、環境對遺傳負荷的影響 1電離輻射 電離輻射可以直接破壞DNA的分子結構甚至引起染色體結構改變，這些突變如果是非致死性的，將增加群體的突變負荷。 2化學誘變劑 化學品中有許多是誘變劑，致癌劑和致畸劑 內容第一節 群體和基因頻率第二節 哈迪-溫伯格平衡定律（Hardy-Weinberg Law）重點第三節 影響遺傳平衡的因素重點第四節 遺傳負荷第五節 分離分析醫學遺傳學第