1、第一章第一章 緒論緒論 （IntroductionIntroduction） 第1頁/共93頁一一. .藥物的定義和藥物的分類藥物的定義和藥物的分類 1.1.藥物定義：藥物定義： 對疾病具有對疾病具有 預防、緩解、治療、診斷作用預防、緩解、治療、診斷作用 調節(jié)機體功能的化合物稱為化學藥物調節(jié)機體功能的化合物稱為化學藥物 外源性活性物質外源性活性物質 調節(jié)、平衡機體內的化學反應調節(jié)、平衡機體內的化學反應 第2頁/共93頁2.2.藥物的分類：藥物的分類：按用途分：按用途分：預防藥：預防藥：疫苗疫苗治療藥治療藥: : 大部分藥物大部分藥物診斷藥診斷藥: : 如如X X射線造影劑射線造影劑 BaSO

2、BaSO4 4 胃腸道造胃腸道造影影 NaI NaI 泌尿道造泌尿道造影影保健藥保健藥: : 如氨基酸、維生素、人參如氨基酸、維生素、人參第3頁/共93頁按來源分：按來源分：無機藥物：無機藥物：如如NaClNaCl、MgSOMgSO4 4、 HgSHgS（朱砂）（朱砂） 8% 8%合成藥物：合成藥物：阿司匹林、磺胺類等阿司匹林、磺胺類等 50% 50%天然藥物：天然藥物：植物藥：青蒿素、嗎啡植物藥：青蒿素、嗎啡 42% 42% 抗生素：青霉素、紅霉素抗生素：青霉素、紅霉素 生物制品及酶制劑：疫苗、干擾素生物制品及酶制劑：疫苗、干擾素 、 胰島素、胃蛋白酶胰島素、胃蛋白酶 第4頁/共93頁 處方

3、藥：處方藥：Prescription DrugsPrescription Drugs 非處方藥非處方藥: : O Over ver t the he C Counter Drugs ounter Drugs (OTC)(OTC) 第5頁/共93頁西藥：西藥： 成分單一的藥用純品（合成藥、天然藥中提取成分單一的藥用純品（合成藥、天然藥中提取的單一成分：鹽酸小檗堿、嗎啡）的單一成分：鹽酸小檗堿、嗎啡）中藥中藥： 中國傳統(tǒng)醫(yī)學上使用的天然藥物，成分復雜。中國傳統(tǒng)醫(yī)學上使用的天然藥物，成分復雜。 如人參：如人參：3939個人參皂苷及人參多糖等成分個人參皂苷及人參多糖等成分第6頁/共93頁二二. .藥物

4、化學的定義及特點：藥物化學的定義及特點： 1.1.定義定義: : Medicinal Chemistry Medicinal Chemistry： 是建立在化學、醫(yī)學、生物學科基礎上，設計、是建立在化學、醫(yī)學、生物學科基礎上，設計、合成合成新的活性化合物；研究構效關系；闡明藥物分子新的活性化合物；研究構效關系；闡明藥物分子與與機體細胞之間相互作用規(guī)律；創(chuàng)制新藥的一門綜機體細胞之間相互作用規(guī)律；創(chuàng)制新藥的一門綜合性學科。合性學科。 第7頁/共93頁第8頁/共93頁2.2.特點特點 綜合性綜合性; ;邊緣性邊緣性(1)(1)與化學學科有關與化學學科有關: :化學結構、藥物制備、構效關系化學結構、藥

5、物制備、構效關系（有機化學有機化學、結晶學、光譜學、物理化學等）、結晶學、光譜學、物理化學等）(2)(2)與生物學科滲透：與生物學科滲透：作用機理、作用靶點、作用機理、作用靶點、 藥效評價、藥物毒性藥效評價、藥物毒性( (生物化學、生物化學、藥理學藥理學、免疫學、生理學、病理學、毒理、免疫學、生理學、病理學、毒理學等學等) )(3)(3)應用計算機技術應用計算機技術計算機輔助藥物設計計算機輔助藥物設計第9頁/共93頁 化學生命科學藥物化學計算機第10頁/共93頁藥學的三大支柱藥學的三大支柱: : 藥理學藥理學 藥物化學藥物化學 藥劑學藥劑學 第11頁/共93頁三三. .藥物化學的研究內容和主要

6、任務：藥物化學的研究內容和主要任務：1.1.研研 究究 內內 容：容： 化學結構化學結構 理化性質理化性質; ;穩(wěn)定性穩(wěn)定性 制備原理制備原理 體內代謝體內代謝 作用機制、作用方式作用機制、作用方式 構效關系構效關系; ;構代關系構代關系; ;構毒關系構毒關系 尋找新藥的途徑和方法尋找新藥的途徑和方法第12頁/共93頁化學結構化學結構 磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（SDSD）理化性質：理化性質：酸、堿性：成鹽反應酸、堿性：成鹽反應 SD-NaSD-Na鹽鹽 水溶性增加水溶性增加芳伯氨基芳伯氨基 ：氧化：氧化-偶氮化合物偶氮化合物 變色變色 重氮化重氮化偶合反應偶合反應 定性和定量定性和定量氮雜環(huán)：與生物

7、堿試劑顯色、沉淀氮雜環(huán)：與生物堿試劑顯色、沉淀H2NSO2NHNN第13頁/共93頁H2NSO2NH2RClH2NSO2NHRH2NSO2NHClRNH2H2NSO2NHRH2NSO2NHCNH2NHH2NSO2NHNN3C制備制備第14頁/共93頁體內代謝體內代謝: : 代謝代謝 VitD VitD3 3 活性活性VitDVitD3 3: :促進促進CaCa、P P吸收吸收 第15頁/共93頁代謝反應代謝反應 相反應相反應(期期):):官能團反應官能團反應 生物轉化反應，主要包括生物轉化反應，主要包括氧化、還原、水解氧化、還原、水解反應反應等。等。相反應相反應 (期期) ) ：結合反應結合反

8、應 與內源性物質結合與內源性物質結合 結合物結合物 水溶性水溶性 易排泄易排泄毒性低。毒性低。 與與H H2 2SOSO4 4結合結合 硫酸酯硫酸酯 與葡萄糖醛酸結合與葡萄糖醛酸結合 與甘氨酸結合與甘氨酸結合 甲基化反應：不利于排泄，毒性增加甲基化反應：不利于排泄，毒性增加 乙酰化反應：易失活乙酰化反應：易失活OOHOHOHOHCOOH第16頁/共93頁HOOHHOOOCOOHOOHOHOHHO第17頁/共93頁作用機制作用機制 作用于酶作用于酶: : 以酶為靶點的藥物占以酶為靶點的藥物占28%28% 作用于受體作用于受體: : 以受體為靶點的藥物占以受體為靶點的藥物占50%50% 作用于離子

9、通道作用于離子通道: :以離子通道為靶點的藥物占以離子通道為靶點的藥物占6%6% 作用于核酸作用于核酸: : 以核酸為靶點的藥物占以核酸為靶點的藥物占3%3%17%17%的藥物的藥物作用機制不明作用機制不明第18頁/共93頁構效關系構效關系: :藥物的化學結構與生物活性間的關系藥物的化學結構與生物活性間的關系（S Structure-tructure-a activity ctivity r relationships, elationships, SARSAR）H2NCOOCH2CH2NHEt2H2NCOOCH2CH2NHEt2OH作用H2NCONHCH2CH2NEt2作用第19頁/共93頁

10、 現有有機化合物新設計合成的化合物體內外初篩先導化合物結構改造進一步藥理、藥效試驗臨床試驗藥 物研究開發(fā)新藥的途徑和方法：研究開發(fā)新藥的途徑和方法： 傳統(tǒng)的傳統(tǒng)的:設計設計;合成純化合成純化;鑒定結構鑒定結構;藥理篩選藥理篩選第20頁/共93頁第21頁/共93頁第22頁/共93頁現在現在: :基因工程技術基因工程技術; ; 生物工程生物工程 組合化學組合化學 高通量篩選技術（）高通量篩選技術（） 計算機輔助篩選、設計計算機輔助篩選、設計第23頁/共93頁組合化學組合化學Combinatorial chemistryCombinatorial chemistry 組合化學是以數學組合法或均勻與混

11、合交替組合化學是以數學組合法或均勻與混合交替輪作方式，順序同步的共價連接結構上相關的輪作方式，順序同步的共價連接結構上相關的構建單元，以合成含有千百個甚至數萬個化合構建單元，以合成含有千百個甚至數萬個化合物分子庫。物分子庫。第24頁/共93頁 按照國際上普遍的情況來看，每按照國際上普遍的情況來看，每100000100000個新化合個新化合物可能有物可能有5 5個進入臨床研究，最終只有個進入臨床研究，最終只有1 1個成為新藥個成為新藥 高通量篩選高通量篩選(High-throug-put Screening)(High-throug-put Screening) (HTS) (HTS)可以做到大

12、批量、快速篩選，目前一般已可可以做到大批量、快速篩選，目前一般已可達到每日篩選樣品數萬個。達到每日篩選樣品數萬個。自動化操作系統(tǒng)自動化操作系統(tǒng)高靈敏度檢測系統(tǒng)高靈敏度檢測系統(tǒng)分子、細胞水平的高特異性體外篩選模型分子、細胞水平的高特異性體外篩選模型樣品庫樣品庫數據處理系統(tǒng)數據處理系統(tǒng)第25頁/共93頁第26頁/共93頁2.2.藥物化學的主要任務藥物化學的主要任務開發(fā)新藥開發(fā)新藥：研究、開發(fā)有價值的先導化合物研究、開發(fā)有價值的先導化合物 設計、發(fā)現、發(fā)明新藥、設計、發(fā)現、發(fā)明新藥、 改造現有藥物改造現有藥物制造藥物制造藥物：選擇和設計適合國情的產業(yè)化工藝；選擇和設計適合國情的產業(yè)化工藝； 提高質量

13、，提高效益。提高質量，提高效益。 主要考慮：主要考慮：合成路線是否安全，環(huán)保，合成步驟要合成路線是否安全，環(huán)保，合成步驟要少。少。 沒有國家禁止使用的溶媒沒有國家禁止使用的溶媒第27頁/共93頁（3 3）合理利用現有藥物）合理利用現有藥物劑型的選擇：劑型的選擇： 水針劑、粉針劑（易水解的藥物）；水針劑、粉針劑（易水解的藥物）； 腸溶片（酸性條件下易分解的藥物）腸溶片（酸性條件下易分解的藥物）藥物質量分析：藥物質量分析：根據藥物的結構選擇定性、定量分析根據藥物的結構選擇定性、定量分析 的方法；制定質量標準的方法；制定質量標準貯存條件的選擇貯存條件的選擇: :密閉、避光、干燥密閉、避光、干燥第28

14、頁/共93頁COOHOCCH3OCOOHOH+CH3COOHH2O使酯水解使酯水解HOHCO2第29頁/共93頁四四. .藥物化學的發(fā)展簡史藥物化學的發(fā)展簡史公元前至公元后公元前至公元后1 1世紀世紀: :神農本草經神農本草經收載收載365365種藥種藥物物15961596年明代李時珍年明代李時珍: :本草綱目本草綱目收載收載18921892種藥物種藥物 1919世紀初開始世紀初開始 DiscoveryDevelopmentDesignDiscoveryDevelopmentDesign第30頁/共93頁1.1.發(fā)現階段：發(fā)現階段：19301930年前年前(1)19(1)19世紀初，世紀初，

15、植物中提取有效成分：植物中提取有效成分： 鴉片鴉片 嗎啡（嗎啡（MorphineMorphine） 古柯葉古柯葉 可卡因（可卡因（CocaineCocaine） 曼佗羅曼佗羅 阿托品阿托品 (Atropine)(Atropine) 金雞納金雞納 奎寧奎寧 (Quinine)(Quinine)第31頁/共93頁(2)19(2)19世紀中、后期：世紀中、后期：化工產品中尋找藥物化工產品中尋找藥物 如：乙醚、笑氣、氯仿如：乙醚、笑氣、氯仿合成藥物：苯胺合成藥物：苯胺撲熱息痛撲熱息痛 水楊酸水楊酸阿司匹林阿司匹林第32頁/共93頁第33頁/共93頁第34頁/共93頁（3 3）2020世紀世紀2020年

16、代年代開始研究藥物的構效關系（開始研究藥物的構效關系（SARSAR）天然產物的結構改造天然產物的結構改造NCH3COOCH3OCOC6H5可卡因可卡因普魯卡因普魯卡因COOCH2CH2NH2NC2H5C2H5第35頁/共93頁2.2.發(fā)展階段：（發(fā)展階段：（1930193019601960年）年） 染料發(fā)展染料發(fā)展 磺胺類藥物磺胺類藥物建立抗代謝學說建立抗代謝學說青霉素、半合成抗生素青霉素、半合成抗生素氯丙嗪氯丙嗪 硝酸甘油硝酸甘油 心血管疾病藥物心血管疾病藥物 性激素性激素 計劃生育藥計劃生育藥甾體抗炎藥甾體抗炎藥非甾體抗炎藥等非甾體抗炎藥等 氮芥氮芥 烷化劑烷化劑 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 抗代謝

17、抗腫瘤藥抗代謝抗腫瘤藥第36頁/共93頁設計階段：（設計階段：（196019608080年代后年代后 ） 發(fā)現：發(fā)現：受體、酶、離子通道受體、酶、離子通道研究阻斷劑和激動劑研究阻斷劑和激動劑受體阻斷劑治療心律失常受體阻斷劑治療心律失常H H受體拮抗劑抗過敏受體拮抗劑抗過敏CaCa通道阻滯劑降壓、抗心絞痛通道阻滯劑降壓、抗心絞痛血管緊張素酶抑制劑降壓血管緊張素酶抑制劑降壓第37頁/共93頁9090年代后：生物技術、計算機輔助藥物設計年代后：生物技術、計算機輔助藥物設計基因工程、細胞工程、酶工程基因工程、細胞工程、酶工程 人工胰島素，干擾素人工胰島素，干擾素 第38頁/共93頁Pharmaceut

18、ical ChemistryMedicinal Chemistry第39頁/共93頁第40頁/共93頁第41頁/共93頁五、藥物化學的基本概念、基本原理五、藥物化學的基本概念、基本原理1.1.先導化合物（先導化合物（Lead CompoundLead Compound） 通過各種方法確定的有某種通過各種方法確定的有某種生物活性的化合物，生物活性的化合物，可可能活性低、作用特異性低、毒性大，不能直接藥用，能活性低、作用特異性低、毒性大，不能直接藥用， 對其進行化學結構改造，可使之發(fā)展為理想的藥物對其進行化學結構改造，可使之發(fā)展為理想的藥物. . 第42頁/共93頁Lead discovery P

19、17241.天然生物活性物質天然生物活性物質2. 基于臨床副作用觀察產生先導物基于臨床副作用觀察產生先導物3. 基于生物轉化發(fā)現先導物基于生物轉化發(fā)現先導物4. 藥物合成的中間體作為先導物藥物合成的中間體作為先導物5. 組合化學的方法產生先導物組合化學的方法產生先導物6. 基于生物大分子結構和作用機理設計先導物基于生物大分子結構和作用機理設計先導物7.反義核苷酸技術反義核苷酸技術第43頁/共93頁第44頁/共93頁NHHOHOCH3NHH3CCOCH3H3CCOOONCH3OO第45頁/共93頁 動物毒素動物毒素 蛇毒蛇毒BatroxobinBatroxobin，溶血栓酶，溶血栓酶抗栓藥抗栓藥

20、 魚毒魚毒TetrodotoxinTetrodotoxin，鈉通道阻斷劑，鈉通道阻斷劑心血管藥物心血管藥物 蜂毒蜂毒ApaminApamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑心血管藥物心血管藥物第46頁/共93頁第47頁/共93頁 抗生素類抗生素類天然抗生素天然抗生素微生物培養(yǎng)液微生物培養(yǎng)液半合成抗生素半合成抗生素第48頁/共93頁第49頁/共93頁從內源性活性物質發(fā)現先導物從內源性活性物質發(fā)現先導物5 5羥色胺受體激動劑羥色胺受體激動劑NHCH2CH2NR1R2RNHCH2CH2N(CH3)2H3CNHSO2CH2腦內腦內5-HT水平降水平降低會引起偏頭痛低會引起偏頭痛

21、變換結構以提高對變換結構以提高對5-HT1受體選擇性受體選擇性激動活性激動活性5-HT1激動劑舒馬普激動劑舒馬普坦（坦（Sumatriptan）用于治療偏頭痛用于治療偏頭痛NHCH2CH2NH2HO第50頁/共93頁2.2.生物電子等排原理生物電子等排原理 在元素周期表中，在元素周期表中，同一族同一族的元素，最外層電子數相同，的元素，最外層電子數相同，性質也相似，被稱為性質也相似，被稱為電子等排體電子等排體。 后將這一定義擴大為：后將這一定義擴大為：凡原子、離子或基團的外層凡原子、離子或基團的外層電子數相同（同價），或分子大小、分子形狀（包括電子數相同（同價），或分子大小、分子形狀（包括鍵角、

22、雜化度）、構象、電荷分布、脂水分配系數、鍵角、雜化度）、構象、電荷分布、脂水分配系數、解離常數（解離常數（pKapKa）、氫鍵形成能力等方面存在相似性）、氫鍵形成能力等方面存在相似性，這些原子、離子或基團被稱為這些原子、離子或基團被稱為生物電子等排體生物電子等排體。 由于生物電子等排體具有相似的理化性質，在具由于生物電子等排體具有相似的理化性質，在具有生物活性的分子中，以一個電子等排體取代另一個，有生物活性的分子中，以一個電子等排體取代另一個，常導致得到的新化合物與母體化合物有常導致得到的新化合物與母體化合物有相似的或拮抗相似的或拮抗的生物活性。這一性質在藥物化學中的應用，的生物活性。這一性質

23、在藥物化學中的應用，稱為生稱為生物電子等排原理物電子等排原理第51頁/共93頁 經典的經典的生物電子等排體：生物電子等排體：-F-F、-Cl-Cl、-Br-Br、-I-I、-OH-OH、-SH-SH、- NH- NH2 2、- -CHCH3 3：-O-O-、-S-S-、-NH-NH-、-CH-CH2 2- -：-N=-N=、-P=-P=、-CH=-CH=、-As=-As=： C C、 SiSi、 N+N+、 P+P+：-CH=CH-CH=CH-、-S-S-S-S-第52頁/共93頁H2NCO-O-CH2CH2N(C2H5)2H2NCO-NH-CH2CH2N(C2H5)2H2NCO-S-CH2C

24、H2N(C2H5)2第53頁/共93頁非經典的非經典的生物電子等排體：生物電子等排體：1 1）基團的倒轉，如酯基的轉變）基團的倒轉，如酯基的轉變 2 2）極性相似基團的置換，如羰基和磺酰基）極性相似基團的置換，如羰基和磺酰基3 3）半徑相似，如）半徑相似，如-F-F和和-H-H4 4）開鏈成環(huán)）開鏈成環(huán)CHCH2CH3CH2CH3NR1C OR2OR2C OR1OCOSOO第54頁/共93頁HNNHOOHNNHOOF拮抗HNHCOCH2NCH3CH3C2H5C2H5NHCOCH2NCH3CH3相似相似第55頁/共93頁3.3.前藥原理前藥原理 某些藥物的毒性大、選擇性差、吸收差或具有不便于某些

25、藥物的毒性大、選擇性差、吸收差或具有不便于應用的理化性質，可以用化學方法對原藥進行結構修應用的理化性質，可以用化學方法對原藥進行結構修飾，得到體外無活性或活性較低的化合物，修飾后得飾，得到體外無活性或活性較低的化合物，修飾后得到的化合物進入體內后經水解或酶解作用到的化合物進入體內后經水解或酶解作用, ,釋放出有釋放出有效的效的原藥原藥而發(fā)揮作用，即前藥原理。而發(fā)揮作用，即前藥原理。結構修飾前的藥物稱為結構修飾前的藥物稱為原藥（原藥（ParentParentdrugdrug） 活活性性結構修飾后的藥物稱為結構修飾后的藥物稱為前藥（前藥（ProdrugProdrug）無活性無活性 原藥原藥 前藥前

26、藥第56頁/共93頁O2NCH CH CH2OHOHNHCOCHCl2氯霉素O2NCH CH CH2OCOC15H31OHNHCOCHCl2原藥第57頁/共93頁 4.4.前藥（前藥（prodrugprodrug） 泛指一類體外活性較小或無活性，在體內經酶或泛指一類體外活性較小或無活性，在體內經酶或非酶作用，釋出活性物質而發(fā)揮藥理作用的化合非酶作用，釋出活性物質而發(fā)揮藥理作用的化合物。物。 特指將活性藥物（原藥）與某種無毒性化合物特指將活性藥物（原藥）與某種無毒性化合物（或稱暫時轉運基團）共價連接，生成的新化學（或稱暫時轉運基團）共價連接，生成的新化學實體。實體。NClCH2CH2ClCH2C

27、H2POOHNH2O.O2NCH CH CH2OCOC15H31OHNHCOCHCl2第58頁/共93頁 生物前體（生物前體（bioprecursorbioprecursor）：）： 維生素維生素D3D3、環(huán)磷酰胺、奧美拉唑、環(huán)磷酰胺、奧美拉唑 載體連接前藥（載體連接前藥（carrier-linked prodrugcarrier-linked prodrug）：）： 撲炎痛、氟奮乃靜庚酸酯、無味氯霉素撲炎痛、氟奮乃靜庚酸酯、無味氯霉素第59頁/共93頁前藥的特征前藥的特征 原藥與載體一般以共價鍵連接原藥與載體一般以共價鍵連接 前藥可在體內斷裂形成原藥，為生物可逆性藥物前藥可在體內斷裂形成原藥

28、，為生物可逆性藥物 前藥應無活性或活性低于原藥前藥應無活性或活性低于原藥 前藥與載體分子應無毒性前藥與載體分子應無毒性 前藥在體內產生原藥的速率應是快速動力學過程，前藥在體內產生原藥的速率應是快速動力學過程，以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃度。度。第60頁/共93頁5.5.結構修飾結構修飾( (前藥設計前藥設計) ) 保持藥物的基本結構，僅在某些官能團上作一保持藥物的基本結構，僅在某些官能團上作一定的化學結構變化稱為化學結構修飾。定的化學結構變化稱為化學結構修飾。 修飾后的藥物進入體內后轉化為原藥。修飾后的藥物進入體內后轉化為原藥。 結構

29、修飾可以改善藥物的某些缺陷，提高藥物結構修飾可以改善藥物的某些缺陷，提高藥物的生物利用度。的生物利用度。結構修飾又稱為前藥設計。結構修飾又稱為前藥設計。 第61頁/共93頁結構修飾主要包括結構修飾主要包括: : 成鹽修飾成鹽修飾 成酯修飾成酯修飾 成酰胺修飾成酰胺修飾 醚化修飾醚化修飾 開環(huán)修飾開環(huán)修飾 環(huán)化修飾環(huán)化修飾NHNR2OOONaR1orNaCO3NaOHNHHNOR2OOR1NCH2CH2ClCH2CH2ClCHCH2COHOH2NNCH2CH2ClCH2CH2ClCHCH2COHOHN CHO第62頁/共93頁結構修飾結構修飾 (前藥前藥修飾修飾) 的的作用：作用：(1)(1)改

30、善吸收改善吸收 匹氨西林匹氨西林(2)(2)增加穩(wěn)定性增加穩(wěn)定性 VitE-VitE-乙酸酯乙酸酯(3)(3)增加水溶性增加水溶性 氫化可的松琥珀酸鈉鹽氫化可的松琥珀酸鈉鹽(4)(4)延長作用時間延長作用時間 氟奮乃靜庚酸酯氟奮乃靜庚酸酯(5)(5)降低毒性和副作用降低毒性和副作用 氮甲氮甲(6)(6)消除不良味覺消除不良味覺 無味氯霉素無味氯霉素(7)(7)使藥物在特定部位發(fā)揮作用使藥物在特定部位發(fā)揮作用 磷酸己烯雌酚磷酸己烯雌酚(8)(8)配伍增效配伍增效 撲炎痛撲炎痛第63頁/共93頁6.6.拼合原理拼合原理v把兩種產生同樣藥理作用的不同類型的結構拼合在一起，使得把兩種產生同樣藥理作用的

31、不同類型的結構拼合在一起，使得藥理作用增強，不良反應下降。藥理作用增強，不良反應下降。 v把兩種產生不同藥理作用的不同類型的化合物拼合在一起，可把兩種產生不同藥理作用的不同類型的化合物拼合在一起，可以產生幾種藥理作用，擴大藥理作用范圍或產生協(xié)同藥理作用以產生幾種藥理作用，擴大藥理作用范圍或產生協(xié)同藥理作用或降低毒副作用。或降低毒副作用。第64頁/共93頁撲炎痛撲炎痛（Asprin + Paracetamol）OCOCH3CO ONHCOCH3解 熱 鎮(zhèn) 痛刺 激 性CH O CH2CH2NCH3CH3NNNHNOOH3CCH3Cl123456789.8-氯 茶 堿茶苯海明(暈海寧)苯海拉明第6

32、5頁/共93頁7.7.孿藥（孿藥（Twin Drug) Twin Drug) 是指將兩個作用相同或不同的藥物經是指將兩個作用相同或不同的藥物經共價鍵共價鍵連連接組合成的新分子，在體內代謝生成以上兩種藥物接組合成的新分子，在體內代謝生成以上兩種藥物而產生協(xié)同作用，增強活性或產生新的藥理作用，而產生協(xié)同作用，增強活性或產生新的藥理作用，或提高藥物的選擇性。例如：或提高藥物的選擇性。例如：撲炎痛（撲炎痛（貝諾酯）和貝諾酯）和舒他西林。舒他西林。OCOCH3CO ONHCOCH3解熱鎮(zhèn)痛刺激性第66頁/共93頁協(xié)同孿藥協(xié)同孿藥 舒他西林舒他西林NSCOOCH2OOCOOONSONHCCHONH2第67

33、頁/共93頁雙效作用孿藥雙效作用孿藥 OCONClH2CH2CClH2CH2COPOHOHO第68頁/共93頁8.8.軟藥（軟藥（Soft drugSoft drug）：）： 軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學實體，當在體內起作用后，經預料的和可控制的實體，當在體內起作用后，經預料的和可控制的代謝作用，轉變成代謝作用，轉變成無活性和無毒性的化合物無活性和無毒性的化合物 簡單的一步代謝反應，生物半衰期短。簡單的一步代謝反應，生物半衰期短。CCH2CH2OCH2CHCH2NHCH(CH3)2OHOH3COCCH2CH2OCH2CHCH2NHCH(C

34、H3)2OHOHO第69頁/共93頁 設計軟藥的目的設計軟藥的目的: 希望藥物起效后立即經簡單的代謝轉變成無活性和無毒性的物質，從而減少藥希望藥物起效后立即經簡單的代謝轉變成無活性和無毒性的物質，從而減少藥物的毒副作用，增高治療指數和物的毒副作用，增高治療指數和安全性安全性。 軟藥與前藥的區(qū)別軟藥與前藥的區(qū)別: 前藥是無活性的化合物被前藥是無活性的化合物被代謝活化代謝活化 軟藥是活性藥物被軟藥是活性藥物被代謝失活代謝失活 兩者在設計原理上是完全相反的過程兩者在設計原理上是完全相反的過程第70頁/共93頁9.9.硬藥（硬藥（Hard drugHard drug）：）： 是指不能被機體代謝的化合物

35、，或者不易被機體代謝，或要經過多步氧化或其他反應而失活。是指不能被機體代謝的化合物，或者不易被機體代謝，或要經過多步氧化或其他反應而失活。 不易被代謝，蓄積于體內，以致消除半衰期較長。不易被代謝，蓄積于體內，以致消除半衰期較長。第71頁/共93頁10.10.定量構效關系定量構效關系QSARQSAR （Quantitative StructureActivety Relationships）通過一定的數學模型，通過一定的數學模型，對活性化合物的對活性化合物的結構特征結構特征（以理化參數、電性參數、疏水性參數、立體參數（以理化參數、電性參數、疏水性參數、立體參數 等表示）等表示）與與生物大分子生物

36、大分子（酶、受體、蛋白質、核酸等）（酶、受體、蛋白質、核酸等） 之間的相互作用進行定量剖析，之間的相互作用進行定量剖析，從而從而揭示揭示化學化學結構與結構與 生物生物活性活性之間的量變規(guī)律。之間的量變規(guī)律。 第72頁/共93頁 利用利用QSARQSAR可以預測新設計的化合物的生物活性，尋找同源物中最佳活性化合物，推可以預測新設計的化合物的生物活性，尋找同源物中最佳活性化合物，推測藥物與生物大分子的作用機理，力求使藥物研究建立在比較合理的基礎上，提高測藥物與生物大分子的作用機理，力求使藥物研究建立在比較合理的基礎上，提高新藥的發(fā)現率，在合成某一結構（化合物）之前預測該化合物的活性，這樣可以減新藥

37、的發(fā)現率，在合成某一結構（化合物）之前預測該化合物的活性，這樣可以減少合成的盲目性。少合成的盲目性。第73頁/共93頁六六. .藥物的名稱：藥物的名稱：通用名通用名商品名商品名化學名化學名 1414第74頁/共93頁（一）藥物的通用名（一）藥物的通用名 國家藥典委員會編寫的國家藥典委員會編寫的中國藥品通用名稱中國藥品通用名稱是中國是中國藥品命名的依據，是以世界衛(wèi)生組織推薦使用的藥品命名的依據，是以世界衛(wèi)生組織推薦使用的 國國際非專利藥名際非專利藥名(International Non-proprietary (International Non-proprietary Names for Ph

38、armaceutical Substance, Names for Pharmaceutical Substance, INNINN) )為基為基礎，結合我國情況制定的。中國藥典收載的中文藥品礎，結合我國情況制定的。中國藥典收載的中文藥品名稱即按照名稱即按照中國藥品通用名稱中國藥品通用名稱及其命名原則命名，及其命名原則命名，英文名采用國際非專利藥名英文名采用國際非專利藥名(INN)(INN)。第75頁/共93頁國際非專利藥名國際非專利藥名 INNINN (International Non-proprietary Name) (International Non-proprietary Nam

39、e) INNINN由新藥開發(fā)者在新藥申請過程中向由新藥開發(fā)者在新藥申請過程中向WHOWHO提出，由提出，由WHOWHO審定后向全世界公布，不受專利和行政保護。審定后向全世界公布，不受專利和行政保護。中國藥品通用名稱中國藥品通用名稱 CADNCADN (Chinese Approved Drug Name) (Chinese Approved Drug Name) 國家藥典委員會依據國家藥典委員會依據INN,INN,結合我國情況制定的中文藥結合我國情況制定的中文藥品命名。品命名。 INNINN中對同一類藥物常采用同一詞干，中對同一類藥物常采用同一詞干， CADNCADN對這種對這種詞干規(guī)定了相應

40、的中文譯文。詞干規(guī)定了相應的中文譯文。 如：如：ProProcaine caine 普魯卡因普魯卡因 Lido Lidocainecaine利多卡因利多卡因 Paracetamol Paracetamol 撲熱息痛撲熱息痛第76頁/共93頁 ( (二二).).商品名：商品名： 是藥物作為商品在市場上銷售所使用的名稱，是藥物作為商品在市場上銷售所使用的名稱，是生產是生產廠家為保護其產品的生產權和市場占有權使用的名稱，廠家為保護其產品的生產權和市場占有權使用的名稱，由制藥企業(yè)自行選擇，可進行注冊和申請專利保護。由制藥企業(yè)自行選擇，可進行注冊和申請專利保護。 藥品商品名在選用時不得暗示藥物的療效和用

41、途，且藥品商品名在選用時不得暗示藥物的療效和用途，且應簡易順口。應簡易順口。 頭孢曲松頭孢曲松( (通用名通用名):): 商品名：羅氏芬商品名：羅氏芬 麗珠芬麗珠芬 頭孢三嗪頭孢三嗪第77頁/共93頁（三）藥物的化學名（三）藥物的化學名 藥物的化學名準確的反映出藥物的化學結構，藥物的化學名準確的反映出藥物的化學結構， 中文的藥品化學名是根據中國化學會公布的中文的藥品化學名是根據中國化學會公布的有機有機化學命名原則化學命名原則命名命名 母體的選定與美國母體的選定與美國化學文摘化學文摘(Chemical (Chemical AbstractAbstract , , CA)CA)系統(tǒng)一致，然后將其它

42、的取代基的系統(tǒng)一致，然后將其它的取代基的位置和名稱標出。位置和名稱標出。第78頁/共93頁化學名：化學名：原則原則以美國化學文摘以美國化學文摘(CA)(CA)為依據為依據取代基取代基+ +母核母核 取代基取代基+ +母環(huán)母環(huán)+ +表示結構特征的官能團表示結構特征的官能團取代基取代基次序排列次序排列: :英文第一個字母順序英文第一個字母順序 第79頁/共93頁鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因 選定乙酰胺選定乙酰胺(acetamide)(acetamide)為母體，在乙酰胺的氮原為母體，在乙酰胺的氮原子上有子上有2,6-2,6-二甲基苯基二甲基苯基(2,6-dimethylphenyl)(2,6-dime

43、thylphenyl)取取代，在乙酰胺的代，在乙酰胺的2 2位有二乙氨基位有二乙氨基(Diethylamino)(Diethylamino)取取代。代。 中文化學名中文化學名：2-(2-(二乙氨基二乙氨基)-N-( 2,6-)-N-( 2,6-二甲基苯基二甲基苯基) )乙酰胺鹽酸鹽一水合物乙酰胺鹽酸鹽一水合物 英文化學名英文化學名：2-(Diethylamino)-N-(2,6-2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohyd

44、rate monohydrate CH3CH3NHCCH2NOC2H5C2H5HCl H2O第80頁/共93頁 鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明CH OCH2CH2NCH3CH3HCl母核：乙胺母核：乙胺取代基：二苯甲氧基取代基：二苯甲氧基; ;二甲基二甲基化學名化學名:2-:2-二苯甲氧基二苯甲氧基-N,N-N,N-二甲基二甲基乙胺乙胺 鹽酸鹽鹽酸鹽第81頁/共93頁 化學名：化學名： N- N-（4-4-羥基苯基）羥基苯基）乙酰胺乙酰胺 N-N-（4-Hydroxyphenyl4-Hydroxyphenyl）acetamideacetamide 通用名：通用名：Paracetamol Paracetamol 、 撲熱息痛、對乙酰氨基撲熱息痛、對乙酰氨基酚酚 商品名：泰諾林、百服寧、必理通商品名：泰諾林、百服寧、必理通NHCOCH3OH第82頁/共93頁 苯巴比妥苯巴比妥 5-5-乙基乙基-5-5-苯基苯基-2,4,6-2,4,6-( (1H,3H,5H)1H,3H,5H)嘧啶三酮