1、目 錄了解您的腎功能了解您的腎功能腎功能下降的常見緣由腎功能下降的常見緣由免疫抑制劑免疫抑制劑(CNI)與腎功能與腎功能維護您的腎功能維護您的腎功能關于腎臟功能關于腎臟功能12345擁有良好的腎功能，是您移植術后獲得腎臟安康的擁有良好的腎功能，是您移植術后獲得腎臟安康的重要途徑重要途徑 腎臟有許多功能。腎臟這兩個蠶豆形器官具有濾過功能，可以將廢物從血流中去除。腎臟每天可以濾過180升液體*，并可以協助您去除約1.5升廢物(以尿液方式排出)*。 腎臟經過堅持體內有一定量的水分、礦物質和酸性物質使機體堅持平衡，同時還可以防止體內蛋白質喪失，從而堅持身體安康。 當腎臟功能不全時，廢物就會在體內堆積而

2、致病。 腎臟除了去除廢物之外，還可以分泌一些重要的激素協助刺激紅細胞生成，調理血壓，維持骨骼安康等。 *第五版監測移植后的腎臟功能監測移植后的腎臟功能 移植術后您的醫生會對您進展定期的血液和尿液檢測，以監測您的新腎臟任務能否良好并察看能否有排異跡象的出現。 排異反響是腎移植后所需關懷的最大問題。當機體識別到不熟習的物質如病毒或細菌時，就會對其進展攻擊。當他經過移植手術接受了一個新的器官時，您的機體將會視其為外來物質，試圖將其排斥在外。假設您的機體對新器官產生排異反響，實驗室檢查結果會出現某些異常。了解您的腎功能了解您的腎功能 - 血液檢測血液檢測 肌酐是體內的一種廢物，通常用于評價腎功能。肌酐

3、是肌肉代謝的小分子產物。釋放入血后經過腎臟排出。血清中肌酐的程度血液中去除的比例稱為血清肌酐程度。經過測定血清肌酐，您的醫生可以判別出您的新腎臟能否任務良好。 同時還需求做血尿素氮BUN檢測。BUN檢測可以測定血液中構成的蛋白質代謝廢物。尿素氮程度較高意味著新腎臟任務存在問題。了解您的腎功能了解您的腎功能 - 血液檢測參考目的血液檢測參考目的 血肌酐參考范圍： 全血肌酐：88.4-176.8mol/L; 血清或血漿肌酐：男性53-106mol/L，女性44-97mol/L 血清尿素氮BUN參考值： 成人：3.2-7.1mmol/L 嬰兒、兒童：1.8-6.5 mmol/L 第五版了解您的腎功能

4、了解您的腎功能 - 尿液檢測尿液檢測 腎功能還可以經過運用尿液檢測肌酐去除率進展測定。肌酐去除率顯示了一分鐘內腎臟可以濾過液體和廢物的量。 肌酐去除率Ccr參考范圍：成人80-120ml/min 第五版了解您的腎功能了解您的腎功能 -了解您的肌酐程度了解您的肌酐程度 假設您的肌酐程度開場上升，您的醫生會讓您進展其它檢測以明確能否由于排異反響而導致您肌酐程度上升。這些檢測包括隨訪血液，超聲檢查甚至是腎臟活檢。 假設這些檢測都顯示您的機體正在排斥新的器官，您的醫生會給您服用一些特殊的藥物，或者調整您正在服用的抗排異藥物種類或劑量從而逆轉排異反響的發生。腎功能下降的常見緣由腎功能下降的常見緣由對于腎

5、移植受者，腎功能下降能夠是由以下緣由呵斥的：對于腎移植受者，腎功能下降能夠是由以下緣由呵斥的：器官捐贈者年齡器官捐贈者年齡移植腎臟的質量移植腎臟的質量未得到控制的糖尿病未得到控制的糖尿病心臟病心臟病抗排異藥物抗排異藥物長期運用某些藥物如緩解疼痛、控制血壓或者減輕炎癥的藥長期運用某些藥物如緩解疼痛、控制血壓或者減輕炎癥的藥物非甾體類抗炎藥如布洛芬物非甾體類抗炎藥如布洛芬脫水飲水量缺乏或其他脫水飲水量缺乏或其他器官排異器官排異解析鈣調磷酸酶抑制劑解析鈣調磷酸酶抑制劑CNI的腎毒性的腎毒性Maarten Naesens 單位：Department of Nephrology and Renal Tr

6、ansplantation, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgium; Department of Pediatrics, Stanford University School of Medicine, Stanford, California 出處：Clin J Am Soc Nephrol 4: 481508, 2021援用文獻：共383篇 CNI腎毒性的發病機制和臨床特點 不同CNI腎毒性的比較 發生CNI腎毒性的危險要素 CNI腎毒性的預防和治療 小結急性急性CNI腎毒性的發病機制和臨床特點腎毒性的發病機制和臨床特點可逆性的、血流動力學

7、介導的功能性腎功能不全可逆性的、血流動力學介導的功能性腎功能不全血管收縮因子與血管舒張因子失衡腎內血管收縮入球小動脈腎血流減少腎血管阻力添加腎小球濾過率下降腎小球前血管繼續收縮直接損傷腎小管間質細胞動脈病變，間質纖維化l 血管活性物質如血管緊張素(Ang)失調l 轉化生長因子(TGF-)上調l P糖蛋白活性被抑制l 缺血、缺氧導致自在基或活性氧構成l 巨噬細胞等炎性細胞浸潤l 其它：凋亡基因的早期活化等慢性慢性CNI腎毒性的發病機制和臨床特點腎毒性的發病機制和臨床特點不可逆性、進展性的腎小管不可逆性、進展性的腎小管-間質損傷和腎小球硬化間質損傷和腎小球硬化引起的不可逆性腎功能惡化引起的不可逆性

8、腎功能惡化 對腎臟血流灌注的影響不同 對移植物纖維化的影響不同 對TGF-1的影響不同 纖維化相關基因表達不同 對P糖蛋白的影響不同 對移植受者的結局腎功能、存活率影響不同不同不同CNI他克莫司他克莫司vs環孢素腎毒性的比較環孢素腎毒性的比較Nankivell BJ, Chapman JR, Bonovas G, et al. Oral cyclosporine but not tacrolimus reduces renal transplant blood flow. Transplantation. 2004; 77(9): 1457-9. 最大片段面積色像素百分比給藥后時間分鐘TAC：

9、他克莫司；CsA：環孢素；CCB：鈣通道拮抗劑對腎臟血流灌注的影響不同對腎臟血流灌注的影響不同他克莫司不影響移植腎的血流灌注他克莫司不影響移植腎的血流灌注A：Mohamed MA, Robertson H, Booth TA, et al. Active TGF-beta1 expression in kidney transplantation: a comparative study of cyclosporin-A (CyA) and tacrolimus (FK506). Transpl Int. 2000;13 Suppl 1:S295-8. B：Bicknell GR, Willi

10、ams ST, Shaw JA, et al. Differential effects of cyclosporin and tacrolimus on the expression of fibrosis-associated genes in isolated glomeruli from renal transplants. Br J Surg. 2000; 87(11): 1569-75. 活性TGF-1的平均熒光強度環孢素他克莫司膠原mRNA表達環孢素 他克莫司AB對移植物纖維化的影響不同對移植物纖維化的影響不同他克莫司對移植物纖維化的影響更小他克莫司對移植物纖維化的影響更小對對P

11、糖蛋白的影響不同糖蛋白的影響不同他克莫司組他克莫司組P糖蛋白表達高于環孢素組糖蛋白表達高于環孢素組Yu X, Zhang B, Xing C, et al. Different effect of cyclosporine and tacrolimus on renal expression of P-glycoprotein in human kidney transplantation. Transplant Proc. 2021 Dec;40(10):3455-9. 78例腎移植受者隨機分成兩組：CsAMMF組n44和TacMMF組n34，隨訪3年以上，對移植腎進展活檢，免疫組織染色檢測

12、移植腎P-糖蛋白的表達并借助圖像分析軟件比較其在近端腎小管染色強度半定量為04分，0為陰性，4為最強的差別。 P=0.005A：Israni A, Brozena S, Pankewycz O, et al. Conversion to tacrolimus for the treatment of cyclosporine-associated nephrotoxicity in heart transplant recipients. Am J Kidney Dis. 2002 Mar;39(3):E16. B：Lucey MR, Abdelmalek MF, Gagliardi R, e

13、t al. A comparison of tacrolimus and cyclosporine in liver transplantation: effects on renal function and cardiovascular risk status. Am J Transplant. 2005; 5(5):1111-9.A肝臟移植B心臟移植SCrmg/dl)轉換前轉換后10天P0.003對移植受者的結局影響不同對移植受者的結局影響不同非腎實體器官移植：他克莫司組腎功能優于環孢素非腎實體器官移植：他克莫司組腎功能優于環孢素組組Jurewicz WA. Tacrolimus ver

14、sus cyclosporin immunosuppression: long-term outcome in renal transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2003 May;18 Suppl 1:i7-11. a,移植后3個月, p=0.003b,移植后5年， p=0.017對移植受者的結局影響不同對移植受者的結局影響不同腎移植：他克莫司可獲得比環孢素更好的腎功能腎移植：他克莫司可獲得比環孢素更好的腎功能Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. Reduced exposure to calc

15、ineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med 2007;357:2562-75.P0.001P=0.001P0.001P0.001他克莫司組規范劑量環孢素組腎功能移植物存活率對移植受者的結局影響不同對移植受者的結局影響不同Symphony結果顯示結果顯示1年時他克莫司組腎功能及移年時他克莫司組腎功能及移植物存活率優于環孢素組植物存活率優于環孢素組Webster AC, Woodroffe RC, Taylor RS, et al. Tacrolimus versus ciclosporin as primary immuno

16、suppression for kidney transplant recipients: Meta-analysis and meta- regression of randomised trial data. BMJ, 2005, 331: 810.對移植受者的結局影響不同對移植受者的結局影響不同 3年腎移植薈萃分析顯示移植腎存活率他克莫司優年腎移植薈萃分析顯示移植腎存活率他克莫司優于環孢素于環孢素 循環中環孢素和他克莫司程度 腎臟中環孢素和他克莫司程度 環孢素和他克莫司的代謝產物 CNI腎毒性的腎臟易感要素發生發生CNI腎毒性的危險要素腎毒性的危險要素環孢素C0程度和AUC0-12之間相

17、關性差監測環孢素C2程度似乎是與總暴露量相關性最正確，但C2的監測復雜，且尚無研討直接證明C2的監測效果顯著優于C0，因此大多數醫療中心依然采用C0監測環孢素他克莫司C0與AUC0-12的相關性更好，通常以為監測C0程度曾經足夠 循環中環孢素和他克莫司程度循環中環孢素和他克莫司程度血藥濃度監測血藥濃度監測 他克莫司他克莫司C0C0和和AUC0-12AUC0-12的相關性更好能夠的相關性更好能夠是其腎毒性小于環孢素的緣由之一！是其腎毒性小于環孢素的緣由之一！研討證明慢性CNI腎毒性與更高的環孢素暴露程度相關Biol Pharm Bull. 2007; 30(12): 2371-5也有研討發現：在

18、目的濃度范圍內，相對較高的環孢素程度可獲得更好的移植腎功能Transplant. 2004; 19(8): 2107-12在他克莫司的研討中，也有低程度他克莫司引起慢性腎小管-間質損傷的報道Am J Transplant. 2007; 7(9): 2114-23. 低劑量環孢素組和撤除CNI組之間移植腎功能類似Am J Transplant. 2007 Mar;7(3):560-70循環中環孢素和他克莫司程度循環中環孢素和他克莫司程度腎臟移植中腎臟移植中CNI對腎功能的影響對腎功能的影響循環中環孢素和他克莫司程度循環中環孢素和他克莫司程度非腎臟移植中非腎臟移植中CNI對腎功能的影響對腎功能的影

19、響文獻作者發表的期刊移植器官主要結論Myers BD, et al.1988Transplantation心臟低濃度與高濃度環孢素治療患者的活檢病理改變相似Zietse R, et al. 1994Am J Nephrol心臟環孢素濃度和腎功能下降不相關Lindelow B, et al.2000J Am Soc Nephrol心臟環孢素濃度和腎功能下降不相關van Gelder T,et al. 1998Nephrol Dial Transplant 心臟發生終末期腎病者與保持腎功能穩定者的環孢素劑量和谷值水平無明顯差異Soin AS, et al. 1995Transplantation肝

20、臟高劑量環孢素和低劑量環孢素組腎功能和腎毒性發生率無差異 因此，可以得出結論，目前沒有足夠證據能證明環孢素和他因此，可以得出結論，目前沒有足夠證據能證明環孢素和他克莫司全身性暴露是發生慢性克莫司全身性暴露是發生慢性CNI腎毒性風險的主要決議要腎毒性風險的主要決議要素！素！ 腎臟中環孢素和他克莫司程度腎臟中環孢素和他克莫司程度環孢素和他克莫司腎臟部分過量暴露環孢素和他克莫司腎臟部分過量暴露P-糖蛋白在腎小管上皮細胞頂膜側表達，是擔任CNI排泄的主要蛋白環孢素腎毒性的移植腎活檢標本中P-糖蛋白表達降低腎臟部分P-糖蛋白表達的個體間差別與CNI腎毒性的部分易感性有關 mTOR抑制劑等藥物可經過競爭性

21、結合P-糖蛋白干擾腎小管上皮細胞環孢素的排泄多藥耐藥基因MDR1ABCB1基因多態性與與P-糖蛋白構造和功能改動有關，有研討闡明，某些特定的ABCB1基因型與慢性CNI腎毒性關系親密P糖蛋白在這一環節起著中心作用！環孢素和他克莫司的代謝產物環孢素和他克莫司的代謝產物大多數環孢素代謝產物的免疫抑制效果不如原型，但是一些代謝產物可以降低大鼠離體灌流腎臟的GFR，引起與原型藥物類似的腎小管空泡構成與環孢素不同，他克莫司代謝產物僅MII具有免疫抑制功能，其他代謝產物那么無。目前尚無關于他克莫司代謝產物腎毒性的研討目前的人體實驗不能為環孢素和他克莫司代謝產物在CNI腎毒性發生中的作用提供有力支持，由于實

22、驗未檢測血液中或腎組織中CNI代謝產物的濃度。這些研討需求在體外和動物實驗中再次進展，并應得到大型前瞻性人體研討的證明CNI腎毒性的腎臟易感要素腎毒性的腎臟易感要素 腎臟衰老 運用非甾體類抗炎藥NSAIDs 鹽缺失和運用利尿劑 其他基因的基因多態性如TGF-、血管緊張素轉換酶抑制劑ACECNI腎毒性的腎臟易感要素腎毒性的腎臟易感要素衰老的腎臟添加了衰老的腎臟添加了CNI腎毒性的易感性腎毒性的易感性動物實驗研討顯示：與低齡動物比較，高齡動物由于預先存在衰老相關性腎功能不全，從而顯著加重了CNI腎毒性人體實驗研討顯示：與低齡供者相比較，高齡供者的腎臟在停用環孢素以后GFR改善程度不明顯 CNI腎毒

23、性的腎臟易感要素腎毒性的腎臟易感要素NSAIDs可添加腎臟對急性可添加腎臟對急性CNI腎毒性的易感性腎毒性的易感性文獻作者發表的期刊主要結論Sturrock ND, et al. 1994J Hypertens在健康志愿者中，吲哚美辛可加速環孢素誘導的GFR降低 Altman RD, et al. 1992Am J MedNSAIDs和環孢素或他克莫司對急性CNI腎毒性有協同作用，可降低腎血流量和GFRKovarik JM, et al. 1996J RheumatolSoubhia RM,et al. 2005Am J NephrolCNI腎毒性的預防和治療：腎毒性的預防和治療：減少對減少對

24、CNI及其代謝產物的暴露及其代謝產物的暴露選擇方案選擇方案機理機理動物研究中動物研究中的作用的作用人體試驗人體試驗中的作用中的作用備注備注避免使用CNI完全避免對CNI的暴露NA+/-增加排斥風險逐漸撤除CNI僅在有限時間內暴露于CNI，銜接移植后早期高排斥風險階段NA+/-增加排斥風險低劑量CNI低劑量持續暴露于CNINA+短期是安全的，長期結果未知CYP3A抑制劑（如酮康唑） 降低對于可能有毒性的環孢素和他克莫司代謝產物的暴露 ？+由于有過量/節約成本的風險，需要更嚴密的監測，僅在極少數研究中報道 選擇方案機理動物研究中的作用人體試驗中的作用備注二氫吡啶類鈣拮抗劑（硝苯地平、拉西地平、氨氯地平）拮抗CNI的縮血管機制+對GFR和長期預后均有積極影響ACE抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑拮抗RAS在CNI腎毒性發生中的重要作用+/-RAS抑制本身可引起腎血管改變，不改變GFR ，但也許能預防長期損傷螺內酯拮抗醛固酮在CNI腎毒性發生中的重要作用+？缺少人體試驗擴血管性前列腺素拮抗CNI的縮血管機制+無效只有極少數人體試驗NO供體藥物拮抗CNI的縮血管機制+無效只有極少數人體試驗抗氧化劑拮抗氧化應激在CNI腎毒性發生中的重要作用+？缺少人體試驗抗TGF-抗體拮抗TGF-在CNI腎毒性發生中的重要作用+？缺少人體試驗他