1、1臨床藥代動力學研究及相關問題北京協和醫院臨床藥理中心胡蓓2概念藥代動力學（PK） 藥效動力學（PD） PK/PD治療劑量途徑 血漿濃度效應作用部位3 4PK基礎 吸 收分 布消 除Resorption=Absorption + first pass effect5 6 吸收吸收78 ) -6-5-4-3-2a-酸性糖蛋白白蛋白堿性藥物酸性藥物相比于白蛋白， a-酸性糖蛋白更容易被飽和910 11 12 l 肝代謝，還有腸、肺、血液肝代謝，還有腸、肺、血液 l 代謝代謝 = 酶類酶類 抑制、誘導、互動抑制、誘導、互動 基因、年齡、環境的影響基因、年齡、環境的影響 區域內和區域間的個別差異性區域

2、內和區域間的個別差異性 冬夏食物不同誘導可能不同13 14 15 16 Resorption17 18 19I期臨床藥代動力學研究的方案設計 SFDA指導原則 根據藥物的特點設計研究20制定I期臨床研究方案經常遇到的問題？如何確定起始劑量？如何進行劑量分組？如何確定最大耐受劑量？為什么要進行單劑給藥的藥代動力學研究？為什么要進行多劑給藥的藥代動力學研究？是否需要進行特殊人群的藥代動力學研究？是否需要進行代謝產物的藥代動力學研究21u 起始劑量：來自動物實驗未觀察到不良反應的 劑量no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)換算成人體劑量后的一個分量（e.g.

3、,half log or less）。制定I期臨床研究方案經常遇到的問題22確定起始劑量的原則：安全、科學確定起始劑量參考的文獻：I期研究起始劑量的確定FDA 對于I期臨床研究提出了人體等效劑量HED (human equivalent dose)的概念，從動物實驗數據推算可能產生等價藥效的人體劑量。 23 U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) July 2005 Pharmacology a

4、nd ToxicologyI期研究起始劑量的確定24動物品種小鼠b大鼠b比格犬b成人b標準體重/kg0.020.1510.060.0表面積/m20.00660.0250.51.62體重系數0.08980.08860.10770.1057系數S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例：已知150g（標準體重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（標準體重）的用藥劑量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的劑量為：Db= Da.Rab=5*0.16

5、2=0.81mg.kg-1。 Db=Da.Rab（Da和Db是標準體重劑量，mg.kg-1 , Rab是換算系數）舉例：I期研究的起始劑量確定25舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定多數抗腫瘤藥物的治療指數很窄，較高的起始劑量可能導致出現嚴重毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有很好潛力的有效藥物不能得以繼續研發。另一方面，如果選擇過低的起始劑量，那么就有可能使得試驗周期延長，造成資源浪費，而且從倫理學角度考慮，不應使過多患者暴露在無效劑量下。因此，起始劑量的選擇應當綜合非臨床藥效、毒理和藥代動力學/毒代動力學的研究結果綜合考慮。抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布26舉例：

6、抗腫瘤藥物的起始劑量確定 對于細胞毒類藥物，I期臨床試驗的起始劑量計算原則上相當于非臨床試驗中嚙齒類動物MTD劑量的1/10，或非嚙齒類動物MTD劑量的1/6，單位用mg/m2表示，同時還需考察MTD劑量在其他種屬動物的毒性反應及可逆性。具體可參考細胞毒類抗腫瘤藥非臨床研究指導原則。抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布27舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定 對于一些非細胞毒類抗腫瘤藥，由于其毒性相對較小，I期臨床試驗的起始劑量計算可采用非臨床試驗中非嚙齒類動物NOAEL（未觀察到不良反應的劑量）的1/5，或者更高。 若為國外已進行臨床試驗的新化合物，已有可靠的可借鑒臨床試

7、驗資料，參照國外臨床研究數據設計國內臨床試驗的起始劑量也是可以接受的。此時應當考慮不同人種間的差異可能帶來的影響。 抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布28舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增 耐受性試驗：劑量間隔可先大后小 舉例：改良Fibonacci 固定百分數遞增法，即確定初試劑量后，第二劑量應比第一劑量多一倍；第三劑量比第二劑量多67%；第四劑量比第三劑量多50%；第五劑量比第四劑量多40%；以后的各級均應比上一級多33%。 對于細胞毒藥物，劑量逐漸遞增到MTD就可停止爬坡。 抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布29舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增有些非

8、細胞毒類藥物的毒性很小，可能不能觀察到明顯的MTD。但即使藥物活性的靶點已經飽和或在沒有顯著毒性的時候就觀察到了明顯療效，也仍然建議研究更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性。如果劑量遞增到觀察到療效后，繼續增加劑量并沒有看到療效的增加，而毒性增加明顯，則應選擇較低的劑量進行下一步的研究。抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布30I期研究方案的設計問題 如何確定最大耐受劑量？l 遇到不良事件是否立刻停止試驗？l 已達到方案預先設計的最大耐受劑量是否停止試驗？l 毒性分級表（輕、中、重、危及生命）常見的問題是：劑量間隔過大導致安全性問題或I期試驗未達到最大耐受劑量，限制

9、了II期臨床試驗的劑量范圍，未能達到有效劑量。推薦使用毒性分級表31U.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Biologics Evaluation and ResearchApril 200532Mild (Grade 1)Moderate(Grade 2)Severe (Grade 3)Potentially LifeThreatening(Grade 4)ALP1.1-2.0 x ULN2.1-3.0 x ULN 3.0-10 x ULN 10 x ULNALT,

10、 AST1.1-2.5 x ULN2.6-5.0 x ULN5.1-10 x ULN 10 x ULNBilirubin*1.1-1.25 x ULN1.26-1.5 x ULN1.51-1.75 x ULN 1.75 x ULN*when accompanied by any increase in Liver Function Test舉例：FDA毒性分級表33舉例：抗腫瘤藥的毒性反應觀察和評價不良反應性質和嚴重程度的評價標準遵照國際上通用的藥物毒性反應標準（美國國立癌癥研究所NCI的常見毒性反應標準（Common Toxicity Criteria ，CTC）進行。抗腫瘤藥物臨床試驗技術

11、指導原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布34舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增為避免更多受試者使用無效藥物，在每一劑量水平應選用盡量少的可達到評價要求的患者，一般至少有3名或3名以上可評價的受試者，但若某一劑量并無毒性或很小毒性反應，少于3名受試者也是可接受的。若出現明顯毒性，應考慮增加受試者例數。如某一劑量組有1例產生3度以上不良反應，則該劑量水平應繼續增加3例受試者，如不再出現，可進入下一劑量組，如仍出現，則停止劑量爬坡。只有當特定劑量水平獲得足夠評價資料后方可進入下一個劑量水平。抗腫瘤藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布35舉例：抗高血壓藥的耐受性研究應該進行單次和多次給藥的人

12、體耐受性研究，研究中可以同時觀察試驗藥物的降壓效應、主要不良反應的類型和程度等，試驗中需要制定明確的終止標準。抗高血壓藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布36I期臨床試驗中耐受性試驗與藥代動力學的關系l 單獨的耐受性試驗l 與耐受性試驗結合的藥代試驗l Intensive 藥代試驗37SFDA指導原則：臨床藥代動力學試驗健康受試者的藥代動力學1. 單次給藥（線性藥代動力學研究）2. 多次給藥（穩態藥代動力學研究）3. 食物的影響4. 藥物 藥物相互作用5. 代謝產物的PK38SFDA指導原則：臨床藥代動力學試驗特殊人群的藥代動力學1. 肝功不全2. 腎功不全3. 老年人4.

13、 兒童5. 其他：患者及不同種族39舉例：抗高血壓藥的藥代動力學研究舉例：抗高血壓藥的藥代動力學研究“應該進行詳細的人體藥代研究，抗高血壓藥物常用于老年人，因此要對老年人進行特殊研究，對于不同程度的肝腎功能不全患者也應進行特殊研究。高血壓藥物常與其他藥物合并使用，應該進行相關藥物的藥代相互作用研究。同時進行藥代/藥效研究，可以提供額外的信息。”抗高血壓藥物臨床試驗技術指導原則（第二稿） 二七年三月 尚未頒布40開放、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設計開放、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設計雙盲雙盲、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設計、隨機、交叉、單劑、多周期試驗設計開放開放、隨機、平行、單劑、單周期

14、試驗設計、隨機、平行、單劑、單周期試驗設計雙盲雙盲、隨機、平行、單劑、單周期試驗設計、隨機、平行、單劑、單周期試驗設計41開放、隨機、平行、多劑給藥試驗設計開放、隨機、平行、多劑給藥試驗設計雙盲、隨機、平行、多劑給藥試驗設計雙盲、隨機、平行、多劑給藥試驗設計42開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設計開放、隨機、交叉、單劑、兩周期試驗設計開放、隨機、平行、單劑、兩階段試驗設計開放、隨機、平行、單劑、兩階段試驗設計43肝功能不全患者的藥代動力學肝功能不全患者的藥代動力學腎功能不全患者的藥代動力學腎功能不全患者的藥代動力學老年受試者的藥代動力學老年受試者的藥代動力學兒童受試者的藥代動力學兒童受試者的

15、藥代動力學44SFDASFDA指導原則：至少指導原則：至少8 8例例一般不需要一般不需要根據統計學的把握度進行計算根據統計學的把握度進行計算45SFDASFDA指導原則：男女各半（在使用盲法時可指導原則：男女各半（在使用盲法時可能出現數目不等的情況）能出現數目不等的情況）46根據根據SFDASFDA指導原則指導原則因試驗方案而異因試驗方案而異47SFDASFDA指導原則：至少指導原則：至少9 9個點個點避免第避免第1 1個取血點是個取血點是CmaxCmax在消除相應至少有在消除相應至少有3 3個取血點個取血點取血至取血至3-53-5個消除相半衰期或血藥濃度降至個消除相半衰期或血藥濃度降至Cma

16、xCmax的的1/10-1/201/10-1/20。48Conc.Conc.CmaxCmaxt tmaxmax標準曲線下限濃度太高標準曲線下限濃度太高TimeTime開始采樣時間太晚開始采樣時間太晚標準曲線上限標準曲線上限CminCmin1/101/20 1, 關系是先凹(C C50)，總體上是S形曲線關系 (在線性坐標時)。0.00.20.40.60.81.0012345CONCENTRATION(MULTIPLES OF C50)EFFECT (FRACTIONS OF Emax) g = 0.5g = 5g = 2g = 1藥代/藥效動力學鏈式研究81間接鏈式模型定義藥時曲線不伴隨藥效時

17、間曲線在Cmax之后觀察到Emax (最大效應)藥物濃度下降快于效應強度下降藥代/藥效動力學鏈式研究82定義藥時曲線不伴隨藥效時間曲線在Cmax之后觀察到Emax (最大效應)藥物濃度下降快于效應強度下降滯后環典型的間接模型藥代/藥效動力學鏈式研究間接鏈式模型83Made popular by SHEINER (1979).1. 在血漿濃度Cp和效應部位之間引入一級吸收動力學， k1e和ke0是微小的常數 2. 估計參數使Ce與效應同步3. 給出Ce的直接濃度效應關系PK model for Cpk1eEffect siteCeke084- 假設在血漿濃度和效應之間間接鏈接- 間接鏈接意味著C

18、A給出效應EA : 存在一個時間的延遲 因此血漿濃度 Plasma Cp不能反映作用部位的濃度)1 (*)1 (*50*maxtkeotkeoeCpECeCpEE定義- Emax :為最大效應- EC50 :給出50%Emax 時的受體部位藥物濃度- Ke0 : 在血漿和受體之間的平衡常數85定義效應部位的濃度(Ce)的確伴隨效應時間曲線變化 在Cmax出現時觀察到Emax (最大效應)在Ce 與效應之間存在直接關系Ke0 : 在 Cp 與效應之間校正時間延遲TimeEffectTimeConcentrationCpCe在Ce 與效應之間存在直接關系86研究藥物研究藥物 S1:S1: 在口服和

19、靜脈給藥后建立S1的PK/PD 模型舉例舉例1: S11: S187研究靜脈和口服給藥后S1的 PK/PD 特征。研究目的研究目的49/102舉例舉例1: S11: S188PD PD 參數或生物標志物的選擇參數或生物標志物的選擇Biomarker XBiomarker X 隨給藥濃度的升高而降低舉例舉例1: S11: S189研究方法研究方法藥代動力學 PK 采樣時間 = PD 測量時間:PK/PD 建模 藥效動力學 : 已知作用機制為直接關系（臨床終點）IV 和 PO 數據共同建模比較兩種給藥途徑的PD參數舉例舉例1: S11: S190PK/PD PK/PD 建模建模)*I1 (*:15

20、0m0gggCpICCpEIEqaxPK/PD 模型 : 與受體的直接關系 抑制性 sigmoidal Emax 模型: 隨血漿濃度(Cp)變化與基線值相比的降低舉例舉例1: S11: S1E0 : Biomarker X 基線值，Imax : 給藥后與基線相比最大抑制百分比，IC50 : 達到最大抑制效應時的濃度，g : Sigmoidicity 因子，Cp : 血漿藥物濃度91在靜脈和口服給藥后，在 Biomarker X 和 S1 血漿濃度之間PK/PD關系舉例舉例1: S11: S1研究方法研究方法92結果結果: : IV / PO的比較舉例舉例1: S11: S10501001502

21、00250110100100010000100000S1 (ng/ml)VEB (Beats/min)Observed data after PO admPKPD model after PO admObserved data after IV admPKPD model after IV admLowerUpperImax(%)9065115IC50 po(ng/ml)743510976IC50 iv(ng/ml)201012552765IC20 po(ng/ml)318IC20 iv(ng/ml)861E0 (beats/min)169151187g1.60.912.395% CIPara

22、meterEstimate93結論結論- S1 的濃度與直接相關確認了 S1的藥效作用- 最大效應約為 90%幾乎恢復正常: 療效好- - 在靜脈給藥和口服給藥之間，EC50 不同存在一個或幾個活性代謝產物的征兆，且濃度在口服給藥之后 靜脈給藥之后 典型地由口服給藥后的首過效應代謝所致Biomarker X舉例舉例1: S11: S194u Cmaxu Tmaxu 半衰期u 線性藥代劑量范圍u 蓄積比u PK/PD & Pop PK與II期給藥方案關系密切的藥代參數95結果的分析是許多研究報告中缺乏的，研究者應該對研究結果逐一進行分析。例如：u 可耐受劑量范圍與有效濃度的關系u Cma

23、x、Cav與有效濃度的關系u Tmax與起效時間的關系u T1/2、AUC與給藥頻率的關系u 性別、特殊人群、藥物-藥物相互作用等因素與劑量 調整的關系 I期研究數據如何支持后續研究ICH E396I期研究質量對后續研究的影響l 安全性數據的收集與評價：是否繼續開發l PK數據的準確性：給藥方案是否正確l 產品說明書的內容97I期臨床研究的目的：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。是在人體上進行新藥研究的起始期，為制定給藥方案給藥方案提供依據。I期臨床研究可為后續研究提供以下數據（可覆蓋將來藥品說明書的大部分內容）：u人體最大耐受劑量（MTD）-耐受性試驗u線性藥代動力學范圍（Cmax、AU

24、C、Tmax、t1/2）-單劑PK研 究u穩態參數（蓄積比與波動系數）-多劑PK研究u有效劑量范圍-PK/PD Linku服法-進食對口服吸收的影響、半衰期對給藥次數的影響u劑量調整-特殊人群用藥指導、藥物-藥物相互作用、代謝產物PKu不良事件I期研究的目的與作用說明書98I期臨床藥代動力學研究方案實施 I期臨床研究室 組織結構 硬件設施 質量控制 人員培訓99I期臨床試驗研究室的組織結構與管理以北京協和醫院I期臨床研究室為例100SOP和質量保障 第一章: I期臨床研究室的SOP 第二章: 質量保障體系的SOP 第三章: 生物分析實驗室的SOP 第四章: 臨床試驗過程的SOP 第五章: 實驗

25、室安全性檢查的SOP SOP總數：總數：157157個個各種工作表單：各種工作表單：196196個個Updated: Oct 24, 2008101I期試驗三大關注重點藥品管理/樣品管理/急救技術支撐 臨床試驗藥品及各類標準品均有專人專柜管理，嚴格執行SOP 臨床試驗生物標本嚴格按照方案和SOP采集、轉運、保管 凡涉及試驗藥品/生物標本擺放、儲存的地方均有24小時全天候環境參數（溫度/濕度）測定，人工記錄和計算機自動記錄對此提供雙重保障 與急診科長期合作，急診科醫師定期為I期病房醫護人員培訓急救技術，所有I期試驗急診大夫均在試驗現場隨時提供急救技術支撐102I期臨床研究室使用的軟件 樣本量估計

26、軟件 (NQUERY ADVISOR 7.0) 藥代分析軟件(WinNonlin Enterprise version) 統計軟件(SAS) I期病房信息管理：Promasys 實驗室信息管理：Watson LIMS103國內、國際認證 在臨床藥理專業中我室的生物分析實驗室于2005年在國內率先獲得國際質量體系ISO/IEC 17025ISO/IEC 17025認證認證 獲得國家認證認可委員會的計量認證104人員培訓情況自2005年以來每人每年均有年度培訓計劃科室負責提供各種內部和外部的GCP/SOP等質量培訓及試驗技術培訓，由質量保障組監督執行僅2007年一年我室就先后組織了1818次質量培訓，3838次技術培訓，總計5656次培訓。每次培訓均有包括培訓時間、地點、內容、培訓者、參加者等信息的書面記錄105l 包括48臺床邊監護儀在內的各類臨床設 備168168臺套l EDC系統1套l 擴音系統1套l 環境溫度濕度監控系統1套I期臨床試驗病房的儀器設備106l 包括4臺LC-MS/MS在內的各類分析設備3939臺套l 實驗室信息管理系統1套（Watson LIMS）l 實驗室溫度濕度監控系統1套生物分析實驗室的儀器設備107總結報告撰寫 SFDA 指導原則 ICH 指導原則108SFDA 指導原則：1.5.4 討論和結論 對臨床