1、萬古霉素應用方法與療效和安全性萬古霉素應用方法與療效及安全性萬古霉素應用方法與療效及安全性黃仲義黃仲義E-mail：2009.2萬古霉素應用方法與療效和安全性黃仲義簡歷黃仲義簡歷19361936年生，年生，19571957年畢業于復旦大學藥學院（原上海醫科大學藥學年畢業于復旦大學藥學院（原上海醫科大學藥學院）。五十余年從事于醫院藥學與臨床工作，現任上海市靜安區中院）。五十余年從事于醫院藥學與臨床工作，現任上海市靜安區中心醫院臨床藥學與臨床藥理科終身名譽主任，上海市靜安區中心醫心醫院臨床藥學與臨床藥理科終身名譽主任，上海市靜安區中心醫院國家藥品臨床研究機構辦公室主任。上海復旦大學藥學院客座教院國

2、家藥品臨床研究機構辦公室主任。上海復旦大學藥學院客座教授，天津醫科大學藥學院客座教授，世界華人藥師臨床藥學專題研授，天津醫科大學藥學院客座教授，世界華人藥師臨床藥學專題研討會主席，上海藥學會醫院藥學專業委員會顧問，上海藥學會藥物討會主席，上海藥學會醫院藥學專業委員會顧問，上海藥學會藥物治療專業委員會副主任委員，治療專業委員會副主任委員，中國新藥與臨床雜志中國新藥與臨床雜志副主編，副主編，中國藥房中國藥房雜志主編，雜志主編，中國藥師中國藥師副主編，副主編，長江流域醫院用長江流域醫院用藥分析系統藥分析系統主編，以及其它多家雜志編委。五十余年來，在醫院主編，以及其它多家雜志編委。五十余年來，在醫院藥

3、學及臨床藥學積累了豐富經驗。在國內首創了靜脈配置中心及單藥學及臨床藥學積累了豐富經驗。在國內首創了靜脈配置中心及單劑量作業等新型調劑形式并創建無菌調劑新概念。在抗生素的合理劑量作業等新型調劑形式并創建無菌調劑新概念。在抗生素的合理應用及臨床藥代動力學有很深的造詣。應用及臨床藥代動力學有很深的造詣。9090年代初就享受國務院特殊年代初就享受國務院特殊津貼，曾獲上海市科技進步獎及上海市勞動模范等光榮稱號。參與津貼，曾獲上海市科技進步獎及上海市勞動模范等光榮稱號。參與臨床藥理學臨床藥理學教材的編著，并主編教材的編著，并主編中國非處方藥選用指南中國非處方藥選用指南一一書。從書。從8080年初至今發表論

4、文一百余篇，年初至今發表論文一百余篇，20012001至今發表論文二十余篇。至今發表論文二十余篇。家庭用藥家庭用藥雜志的雜志的“黃藥師錦囊黃藥師錦囊”專欄作家。專欄作家。萬古霉素應用方法與療效和安全性 萬古霉素臨床地位評估萬古霉素臨床地位評估 萬古霉素臨床應用至今已50年，50年后今天萬古霉素仍具有肯定臨床地位與價值，原因如下：n萬古霉素質量提高。50年前問世時純度僅為75%，通俗地稱為密西西比河污泥，而今純度達97%以上，大大地改善質量，保證了本品安全性。n50年來臨床藥理研究進展促進臨床合理應用。n50年來臨床應用經驗積累，使其應用更合理。n50年來至今其抗菌特點仍顯著。萬古霉素應用方法與

5、療效和安全性n糖肽類抗生素n臨床應用n嚴重陽性球菌感染n對其它抗生素耐藥,諸如MRSn對氨芐西林耐藥腸球菌n對青霉素過敏患者敏感陽性球菌感染n藥效學特征n殺菌劑作用于細菌細胞壁合成n時間依賴性n對部分腸球菌MIC值較高,表現為抑菌作用萬古霉素應用方法與療效和安全性n毒性及不良反應n與輸注速率相關不良反應n輸注速度4000HZ）喪失及會話聽力下降、頭痛、眼球震顫、平衡與共濟失調等癥狀與體癥n50年臨床應用中血濃監測在常用方案中未見血濃80ug/ml，故無耳毒性發生可能性n腎毒性n谷濃15ug/ml腎損害發生率增高，但在評價患者腎損害原因時需除外低血壓及其它藥物腎損害n與耳毒性不同，萬古霉素腎毒性

6、為可逆性，通常為一過性增高血清肌酐值0.5-2.0mg/dln與氨基糖苷腎毒性相比，萬古霉素腎毒性潛在可能性較低萬古霉素應用方法與療效和安全性n治療血濃度n由于本品為時間依賴性殺菌劑，故臨床治愈率與峰濃關連性較低，結合峰濃與耳毒關系一般將峰濃定在20-40ug/mln最佳殺菌效應為MIC3-5倍，本品對金葡與表皮葡平均MIC約為1-2ug/mln由于本品為時間依賴性殺菌劑，故臨床效應通常與谷濃相關（指再次用藥前30分時濃度）n將效應、腎毒聯合判斷一般選定穩態谷濃控制在10-15ug/ml萬古霉素應用方法與療效和安全性n萬古霉素血藥濃度要求n峰濃20-40ug/mln谷濃10-15ug/mln萬

7、古霉素血樣采集時間n萬古霉素靜脈滴注1小時，仍具有一個分布相，見下圖n 故采樣應在分布完成后 峰濃采集應在滴注結束后1/2-1hr 谷濃應在再次給藥前30分Concentrationj（ug/ml）1001010510152025Time（h）萬古霉素應用方法與療效和安全性萬古霉素靜脈注射血藥濃度n500mg 輸注30分結束時峰濃33ug/ml 6hr后降至2.8ug/mln1000mg輸注60分結束時峰濃60ug/ml 2hr后降至25ug/ml 11hr后10ug/mlGreaci et al Mayo clinic 1956 31:564-582Micromedex 萬古霉素 馬丁代爾部

8、分萬古霉素應用方法與療效和安全性萬古霉素與臨床應用相關PK參數值n原型經腎排泄體內幾不代謝(代謝率MIC或T3MIC以上時間應40%萬古霉素應用方法與療效和安全性萬古霉素PK與PD以t1/2 6hr 1g 滴注 1hr 滴注結束即刻峰濃60ug/ml 2hr后峰濃 25ug/ml計1.0g q12h MIC值TMICT3MIC0.5100%100%1.0100%100%1.5100%100%2.0100%100%4.0100%66%6.091.5%8.083.3%萬古霉素應用方法與療效和安全性萬古霉素PK與PD（三）以t1/2 6hr 0.5g 滴注 30分滴注結束即刻峰濃33ug/ml 6h

9、r后峰濃 2.8ug/ml計0.5g q8h MIC值TMICT3MIC0.5100%100%1.0100% 62.5%1.5100%50%2.0100%萬古霉素應用方法與療效和安全性萬古霉素PK與PD（四）從萬古霉素PK與PD關系知萬古霉素可采用0.5g q8h 或1.0g q12h 給藥完全可以達到治療學要求萬古霉素應用方法與療效和安全性疾病狀態疾病狀態T 1/2（hr）Vd值（值（L/kg）臨床意義臨床意義正常腎功成年人8（7-9）0.7（0.5-1.0）常規方案腎衰成年人130(120-140)0.7（0.5-1.0）燒傷40.7縮短給藥間隔至6-8hr以維持有效血濃肥胖（超過30%I

10、BW）伴正常腎功3-40.7xIBWn縮短給藥間隔n以IBW計算劑量，但需以IBW估測V萬古霉素應用方法與療效和安全性n肌酐清除率與萬古霉素清除率存有比例關系n萬古清除率(ml/分/kg)=0.695x肌酐清除率(ml/分/kg)+0.05n本方程式可用于萬古起首劑量計算萬古霉素應用方法與療效和安全性n腹膜透析n不能清除n透析液中萬古可經腹膜吸收,以1g/2L透析液透析5小時,吸收達50%n腹膜發生炎癥引起炎性變化后可使萬古霉素從體內清除萬古霉素應用方法與療效和安全性n血液透析對萬古清除取決于人工腎類型n低流量血液濾過在3-4hr,透析期萬古霉素清除量2mg/L時其上升25-30%，應調整給藥

11、方案（應排除其它原因造成升高）n聽力測定難于進行，故應觀察與耳毒性相關癥狀與體征萬古霉素應用方法與療效和安全性 腎功能不全時萬古霉素應用腎功能不全時萬古霉素應用萬古霉素應用方法與療效和安全性萬古霉素的腎損害萬古霉素的腎損害n表現為下列三方面表現為下列三方面n間質性腎炎（變態性急性間質性腎炎）間質性腎炎（變態性急性間質性腎炎）（AINAIN，Allergic AINAllergic AIN）n腎毒性腎毒性n腎功能損害腎功能損害萬古霉素應用方法與療效和安全性萬古霉素的變態性急性間質性腎炎萬古霉素的變態性急性間質性腎炎n往往發生于較長時間應用病員中往往發生于較長時間應用病員中n其發病可在停藥一月后發

12、生其發病可在停藥一月后發生n其是可逆性，停藥后可自然恢復，也可使用甲其是可逆性，停藥后可自然恢復，也可使用甲基強龍促進恢復基強龍促進恢復萬古霉素應用方法與療效和安全性萬古霉素的腎毒性萬古霉素的腎毒性n單用很少發生，一般發生于與具腎毒性藥物合用時，或患者原有腎臟疾單用很少發生，一般發生于與具腎毒性藥物合用時，或患者原有腎臟疾病或是劑量過大，血藥谷濃度增高病或是劑量過大，血藥谷濃度增高n癥狀：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高癥狀：蛋白尿、血尿以及血尿素氮增高n中斷治療后、可恢復，故損害是可逆的中斷治療后、可恢復，故損害是可逆的n發生率與年齡有關，隨年齡增大，發生率增高發生率與年齡有關，隨年齡增大，發生

13、率增高n19981998年年EltingElting報導報導726726例癌癥患者應用本品后例癌癥患者應用本品后17%17%（127127例）產生腎毒性，例）產生腎毒性，其發生與是否應用其它腎毒性藥物及年齡有關其發生與是否應用其它腎毒性藥物及年齡有關萬古霉素應用方法與療效和安全性萬古霉素的腎功能傷害n表現 血清肌酐值增高n可逆性n發生率:約8%(50例)萬古霉素應用方法與療效和安全性萬古霉素腎損害與血濃度關系萬古霉素腎損害與血濃度關系n有效血濃有效血濃n峰濃峰濃20-35（40）g/mln谷濃谷濃15g/mln萬古霉素腎損害與藥物血濃度關系萬古霉素腎損害與藥物血濃度關系n峰濃度與腎損害關系不明

14、確峰濃度與腎損害關系不明確n谷濃度與腎損害具有一定相關性谷濃度與腎損害具有一定相關性萬古霉素應用方法與療效和安全性n肌酐清除率與萬古霉素清除率存有比例關系肌酐清除率與萬古霉素清除率存有比例關系n萬古清除率萬古清除率(ml/分分/kg)=0.695x肌酐清除率肌酐清除率(ml/分分/kg)+0.05n本方程式可用于萬古起首劑量計算本方程式可用于萬古起首劑量計算萬古霉素應用方法與療效和安全性腎病患者給藥方案調整腎病患者給藥方案調整病員腎功能估測（一）病員腎功能估測（一）n近似估測法：臨床病史、體征。近似估測法：臨床病史、體征。n實驗室估測法：實驗室估測法：n尿液標本：尿常規監測、尿酶監測。尿液標本

15、：尿常規監測、尿酶監測。n血液標本：尿素氮測定、血肌酐值測定、內生肌酐清除血液標本：尿素氮測定、血肌酐值測定、內生肌酐清除率測定。率測定。n影響肌酐值因素及校正：年齡、性別、體重、晝夜規影響肌酐值因素及校正：年齡、性別、體重、晝夜規律、腎功能與血肌酐值雙指數關系等。律、腎功能與血肌酐值雙指數關系等。n校正辦法：校正辦法：n諾模圖校正。諾模圖校正。nCockoroftCockoroft與與GaultGault公式校正。公式校正。萬古霉素應用方法與療效和安全性腎病患者給藥方案調整腎病患者給藥方案調整病員腎功能估測（二）病員腎功能估測（二）血清肌酐值與腎功能雙指數關系血清肌酐值與腎功能雙指數關系萬古

16、霉素應用方法與療效和安全性腎病患者給藥方案調整腎病患者給藥方案調整病員腎功能估測（三）病員腎功能估測（三）從血清肌酐值以諾模圖求相對腎功能從血清肌酐值以諾模圖求相對腎功能萬古霉素應用方法與療效和安全性腎病患者給藥方案調整腎病患者給藥方案調整病員腎功能估測（四）病員腎功能估測（四） CockoroftCockoroft與與GaultGault公式公式Q Qc c：內生肌酐清除率：內生肌酐清除率C Ccrcr：病員血清肌酐值：病員血清肌酐值上式適用于男性，女性需將求得上式適用于男性，女性需將求得Q Qc c值乘以值乘以0.850.85。crcCKgQ72)140(）體重（年齡萬古霉素應用方法與療效

17、和安全性腎病患者給藥方案調整腎病患者給藥方案調整估測所選用藥物半衰期（估測所選用藥物半衰期（t t1/21/2）或清除速率常數（或清除速率常數（K Kelel）（一）（一）n從病員內生肌酐清除率求選用藥物從病員內生肌酐清除率求選用藥物K Kelel： K Kelel=aQ=aQc c+K+K K K：代表藥物腎外消除速率常數。：代表藥物腎外消除速率常數。 a a：為藥物常數，從手冊求得。：為藥物常數，從手冊求得。n從從K Kelel值求得值求得t t1/21/2： t t1/21/2=0.693/K=0.693/Kelel萬古霉素應用方法與療效和安全性腎病患者給藥方案調整腎病患者給藥方案調整估

18、測所選用藥物半衰期（估測所選用藥物半衰期（t t1/21/2）或清除）或清除速率常數（速率常數（K Kelel）（二）（二）n應用血清肌酐值直接求得應用血清肌酐值直接求得K Kelel或或t t1 1/2/21腎功能不全者正常腎功能者腎功能不全者crelelCKK萬古霉素應用方法與療效和安全性萬古霉素血藥濃度監測（一）n治療濃度要求n峰濃：20-35（40）ug/mln谷濃：10-15ug/mln監測意義n對大多數病員監測谷濃較峰濃更有價值n正常腎功能患者峰濃與毒性無顯著相關性n對具有下列高危因素患者應用萬古霉素峰、谷濃均需監測n同時接受已知具腎毒藥物患者n感染部位藥物難于穿透（例如：心內膜炎

19、、CNS感染）n腎功能正在急劇變化者n治療效應不佳 者萬古霉素應用方法與療效和安全性萬古霉素血藥濃度監測（二）n臨床應用原則：具有下列情況之一者需定期多次測定n腎功能進行性下降者n透析患者n同時接受其它已知具腎毒藥物者n接受療效大于3周或劑量大于30mg/kg/日（以50kg日劑量計達1.5g者）n聽力進行性下降者n同時應用細胞毒化療藥物者應每日測定萬古霉素應用方法與療效和安全性萬古霉素不良反應與應用方法萬古霉素不良反應與應用方法萬古霉素應用方法與療效和安全性萬古霉素常見的不良反應萬古霉素常見的不良反應n中性白細胞減少癥、血小板減少癥、粒細胞缺中性白細胞減少癥、血小板減少癥、粒細胞缺乏癥、血栓性靜脈炎乏癥、血栓性靜脈炎n潮紅、紅斑、蕁麻疹、瘙癢潮紅、紅斑、蕁麻疹、瘙癢n紅人綜合癥紅人綜合癥n腎毒性腎毒性n低血壓、心跳驟停低血壓、心跳驟停萬古霉素應用方法與療效和安全性萬古霉素紅人綜合癥萬古霉素紅人綜合癥n癥狀：癥狀：n突發重度血壓下降突發重度血壓下降n喘息、呼吸困難喘息、呼吸困難n蕁麻疹、瘙癢蕁麻疹、瘙癢n潮紅，主要發生軀體上半部潮紅，主要發生軀體上半部n發生時間：可發生于輸注開始后數分鐘內，也可發生于輸注發生時間：可發生于輸注開始后數分鐘內，也可發生于輸注結束時結束時n其發生主要于藥物快速輸注有關，但也有報導發生于口服或其發生主要于藥物快速輸注有關，但也有報導發生于口服或腹