1、四、四環類抗生素四、四環類抗生素一、共一、共性性二、分二、分類類三、四三、四環素制備環素制備一、共性一、共性1、理化性質2、抗菌作用及機制3、耐藥機制4、副作用化學性質酸堿性溶解性穩定性1、理化性質2CH3NRR3HOHCONH2OOHOHOOHR2R1（1 1）化學結構）化學結構 帶有帶有黃顏色的一類廣譜抗生素黃顏色的一類廣譜抗生素。DCBA6 兩性化合物：兩性化合物：三羧基甲烷三羧基甲烷系統系統 A（ pKa =3.3），酚二酮系統），酚二酮系統B（pKa=6.5），二甲胺基），二甲胺基C（pKb=7.5）。）。A和和C可形成可形成內鹽內鹽； 酮酮基和烯醇基基和烯醇基共軛雙鍵共軛雙鍵系統，

2、決定顏色和紫外吸收特系統，決定顏色和紫外吸收特點點：365nm-350nmABC 溶解度：溶解度：4 4PHPH8 8時時，可得高濃度水溶液可得高濃度水溶液。pH=4.5-7.2pH=4.5-7.2難溶于水。難溶于水。 穩定性：穩定性：固體很固體很穩定，可存放穩定，可存放5 5年以上，效價無明顯下跌；年以上，效價無明顯下跌； 溶液除溶液除DCTCDCTC（去甲基金霉素）（去甲基金霉素）外均不穩定外均不穩定；對氧化劑包括空氣中的；對氧化劑包括空氣中的O O2 2都不穩定，都不穩定，堿性時特別堿性時特別易氧化，顏色變深。易氧化，顏色變深。 酸性條件下酸性條件下 脫水反應脫水反應 差向差向異構體異構

3、體堿性條件下堿性條件下 C C環斷裂環斷裂酸性條件下酸性條件下 脫水反應：四環類抗生素脫水反應：四環類抗生素C-6C-6上的羥基上的羥基和和C-5aC-5a上氫發生消除上氫發生消除反應，生成反應，生成無活性無活性橙黃色橙黃色脫水脫水四環素四環素。差向化合物：差向化合物： 在在PH 2-6PH 2-6條件下，條件下，C-4C-4二甲胺基很易發生可逆二甲胺基很易發生可逆差向異構化差向異構化反應，生成四環素差向異構體（反應，生成四環素差向異構體（P454)P454)；磷酸根、磷酸根、醋酸根醋酸根離子的存在，可加速異構化反應的進行離子的存在，可加速異構化反應的進行OHOHN(CH3)2OHCONH2O

4、OH3COHHHOHOHON(CH3)2OHCONH2OOHCH3OHOHOHN(CH3)2OHCONH2OOH3COHHHOHOHON(CH3)2OHCONH2OOHCH3OHTetracycline(active)Anhydrotetracycline4-epianhydrotetracycline4-epitetracycline(inactive)(inactive)(inactive)H+H+堿性條件下（堿性條件下（C C環上反應）環上反應）在堿性條件下，在堿性條件下，OHOH- -和和C-6C-6上的羥基形成氧負離子，向上的羥基形成氧負離子，向C-11C-11發起內親核進攻，經電子

5、轉移，發起內親核進攻，經電子轉移，C C環破裂，生成環破裂，生成無活性無活性的的具有四環素具有四環素異構體異構體。OOH3CHHOHOOH3CHOisotetracycline2、抗菌作用及機制 抗菌作用抗菌作用 對對G G+ +菌作用不及青霉素和頭孢菌素；對菌作用不及青霉素和頭孢菌素；對G G- -菌作用不及菌作用不及氨基糖苷類抗生素；氨基糖苷類抗生素； 對結核桿菌、綠膿桿菌、病毒、真菌無效對結核桿菌、綠膿桿菌、病毒、真菌無效 對支原體、衣原體、立克次體、某些螺旋體作用強對支原體、衣原體、立克次體、某些螺旋體作用強?？咕鷻C制抗菌機制結合于結合于30S亞基上抑制細菌蛋白質合成亞基上抑制細菌蛋白

6、質合成1.起始階段：起始階段：抑制抑制70S起始復合物形成起始復合物形成2.延伸階段：造成延伸階段：造成mRNA密碼錯譯，合成異常、或無功密碼錯譯，合成異常、或無功能的蛋白質能的蛋白質3.終止階段：終止階段：阻止阻止肽鏈的脫落和核糖體循環肽鏈的脫落和核糖體循環按其抗菌活性大小順序依次為：按其抗菌活性大小順序依次為：米諾環素米諾環素 多西環素多西環素 美他環素美他環素 金霉素金霉素 四環素四環素 土霉素土霉素。3、耐藥機制、耐藥機制常見的有常見的有 外排泵外排泵主動外排主動外排 3232個個四環素耐藥基因中，四環素耐藥基因中，1919個個基因編碼外排蛋白，多數從基因編碼外排蛋白，多數從G G-

7、-中中分離出分離出來；大多數細菌（包括來；大多數細菌（包括G G+ +）外排泵系統對四環素耐藥。外排泵系統對四環素耐藥。 核糖體保護蛋白（核糖體保護蛋白（Ribosomal protection Ribosomal protection protein,RPPprotein,RPP)()(土霉素）土霉素） 在在G G+ +菌中研究的最清楚。菌中研究的最清楚。較少見的有較少見的有外膜孔蛋白透性改變外膜孔蛋白透性改變/ /外膜脂多糖的改變、外膜脂多糖的改變、16S 16S rRNArRNA的改變。的改變。緩解耐藥性（1）外排蛋白）外排蛋白抑制劑抑制劑（2）對四環類抗生素的位點進行化學修飾）對四環類

8、抗生素的位點進行化學修飾4、副副作用作用 四環素類抗生素的毒性很低，但副作用較多。四環素類抗生素的毒性很低，但副作用較多。胃腸道障礙、過敏、誘發感染和維生素缺乏等胃腸道障礙、過敏、誘發感染和維生素缺乏等。對胎兒有致畸作用，對幼兒可對胎兒有致畸作用，對幼兒可致骨發育障礙致骨發育障礙和牙齒和牙齒色素色素沉積沉積。 含含CaCa、MgMg、FeFe的食物可與四環素類抗生素形成鰲合物，的食物可與四環素類抗生素形成鰲合物，會降低其口服吸收率會降低其口服吸收率天然四環素天然四環素：由于細菌對由于細菌對四環類抗生素耐藥現象四環類抗生素耐藥現象嚴重，嚴重，對大對大多數常見致病菌所致感染療效很差多數常見致病菌所

9、致感染療效很差。 金霉素現僅限于外用金霉素現僅限于外用四環素用于某些感染性疾病四環素用于某些感染性疾病土霉素已基本不用土霉素已基本不用半合成四環素：半合成四環素：多西環素、米諾環素、美他環素多西環素、米諾環素、美他環素 抗菌譜廣；抗菌譜廣； 抗菌活性較強；抗菌活性較強；服藥次數少；耐藥菌株較少；服藥次數少；耐藥菌株較少；不良反應較輕。不良反應較輕。2 2、四環類抗生素、四環類抗生素分類分類3 3、四環素的、四環素的提取和精制提取和精制P456 多多肽類抗生素肽類抗生素 ： 多有細菌，特別是產生孢子的桿菌產生。多有細菌，特別是產生孢子的桿菌產生。 多粘菌素、放線菌素、桿菌肽多粘菌素、放線菌素、桿

10、菌肽 （5）多肽類抗生素）多肽類抗生素結構特征：大環內酯大環內酯和和共軛雙鍵共軛雙鍵 代表抗生素： 兩性霉素、曲古霉素、制霉菌（6）多烯類抗生素）多烯類抗生素大環內酯、大環內酯、鍵（7）蒽環類抗生素）蒽環類抗生素:柔紅霉素、阿霉素、正定霉素柔紅霉素、阿霉素、正定霉素（8）苯羥基胺類抗生素）苯羥基胺類抗生素: 氯霉素、甲砜氯霉素氯霉素、甲砜氯霉素（9）環橋類抗生素）環橋類抗生素: 利福霉素利福霉素（10）其他抗生素）其他抗生素: 磷霉素、創新霉素磷霉素、創新霉素四、抗生素的用途醫醫療：針對細菌、病毒、衣原體、支原體、腫瘤。療：針對細菌、病毒、衣原體、支原體、腫瘤。 農業：植物保護，防止糧、棉、蔬

11、菜的病害，處理種子、農業：植物保護，防止糧、棉、蔬菜的病害，處理種子、促進生產（鏈霉素促進生產（鏈霉素柑橘潰瘍柑橘潰瘍; 黃瓜霜霉?。S瓜霜霉?。?畜牧業：林可霉素畜牧業：林可霉素-豬哮喘豬哮喘 泰樂菌素、桿菌肽泰樂菌素、桿菌肽-專用專用 “瘦肉精瘦肉精” 食品保鮮：制霉素食品保鮮：制霉素柑橘、草莓的保鮮柑橘、草莓的保鮮使用誤區：使用誤區： 誤區1：抗生素=消炎藥 誤區2：抗生素可預防感染 誤區3：廣譜抗生素優于窄譜抗生素 誤區4：新的抗生素比老的好，貴的抗生素比便宜的好 誤區5：感冒感冒就用抗生素 誤區6：發燒發燒就用抗生素 誤區7：使用抗生素的種類越多抗生素的種類越多，越能有效地控制感染 誤區8：頻繁頻繁更換抗生素 誤區9：一旦有效就停藥 2 .維生素維生素B2維生素C-胡蘿卜素三、微生物藥物研發1.尋找新的微生物資源 稀有放線菌 極端微生物 海洋微生物:海洋微生物的次級代謝產物分子中常帶有鹵素等一些藥效團，可能正是由于這些藥效團的存在，使其多具有新的或比較特別的作用靶點，可對耐藥性致病菌和腫瘤細胞某個特定生物學環節表現出強有力的抑制作